DISTRIBUZIONE DEFINIZIONE:

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1 DISTRIBUZIONE DEFINIZIONE: E il processo che implica il passaggio del farmaco dal compartimento plasmatico a quelli extraplasmatici (interstiziale e intracellulare)

2 I Farmaci sono in genere molecole di piccole dimensione che lasciano velocemente il circolo ematico penetrando negli organi per filtrazione capillare che è limitata dal grado di legame del tossico con le proteine seriche (l albumina principalmente) Indipendentemente dal luogo di assorbimento alla fine il tossico raggiunge l equilibrio di distribuzione in tutti i tessuti raggiungibili, la velocità di raggiungimento dell equilibrio è proporzionale all entità del flusso ematico del tessuto

3 Plasma Liquido extracellulare Liquido intracellulare Farmaco legato Farmaco legato a siti non attivi Farmaco legato a siti non attivi Farmaco Farmaico libero Farmaco libero Farmaco Libero Barriera epiteliale Endotelio Capillare Membrana Cellulare Farmaco legato a recettori = risposta biologica Cellula del tessuto ORGANO

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5 Nel sangue sono presenti numerose proteine trasportatrici che legano più o meno specificamente varie sostanze e possono regolarne i livelli nei tessuti. : Albumine globuline per molti farmaci Ceruplasmina, Tranferrina e metallotioneine per i metalli Lipoproteine per i lipidi Anche i globuli rossi e i globuli bianchi possono legare e trasportare farmaci:

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7 Interazione con proteine plasmatiche Anticoagulanti Penicillina Streptomicina Digitalici Suramin Chinino Triptofano

8 CONSEGUENZE DEL LEGAME FARMACO PROTEINE Ritarda l accesso del farmaco al sito di azione La quota di farmaco legata non può essere dal fegato né venire filtrata a livello del glomerulo renale Si possono creare fenomeni di competizione per il legame ad uno stesso sito

9 Il grado di legame di un farmaco alle proteine plasmatiche viene espresso come rapporto fra la concentrazione di un farmaco legato e la concentrazione totale del farmaco nel plasma Tale rapporto può variare da 1 a 0 Si dice che un farmaco è fortemente legato alle proteine plasmatiche quando il rapporto è superiore a 0.9, mentre per rapporti inferiori a 0.2 si dice che il farmaco è scarsamente o per nulla legato alle proteine plasmatiche

10 Quantità legata per Mole di Proteina K F F n P B + = ] [ ] *[ ] [ ] [ n=n siti di legame su ogni proteina [F]=concentrazione farmacol ibero [B]=concentrazione farmaco legato K=costante di dissociazione del legame [P]=concentrazione proteine n P K F B F B F B ]* [ ] [ ] [ ] [ 1 ] [ ] [ ] [ + + = + = + Quota Legato=

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12 Alterazioni e competizione dei Tossici nei legami proteici plasmatici I farmaci legati alle proteine plasmatiche non sono immediatamente disponibili per il passaggio dai capillari agli organi I legami alle proteine plasmatiche sono deboli non specifici e, quindi, facilmente spiazzabili. La competizione di farmaci ed alimenti per i legami alle proteine plasmatiche può essere rilevante per i farmaci che sono legate in frazione maggiore dello 80% : infatti piccoli spiazzamenti della frazione legata portano ad importanti cambiamenti nella quota libera disponibile al passaggio negli organi)

13 Modalità di distribuzione dei farmaci nei vari organi è: Direttamente proporzionale all ampiezza della superficie permeabile dell organo Inversamente proporzionale allo spessore delle membrane che separano l organo dal sangue Direttamente proporzionale alla densità di pori o a quella di molecole trasportatrici o alla attività endocitosica se sono implicati questi tipi di trasporto di membrana Direttamente proporzionale alla differenza di concentrazione sui due lati della membrana (quando sono predominanti i processi di diffusione )

14 La competizione può determinare spiazzamento ed importanti variazioni dei livelli di farmaco libero e quindi dei suoi effetti. Il problema assume un significato clinico solo quando il farmaco spiazzato ha: Un basso indice terapeutico E fortemente legato alle proteine plasmatiche (indice superiore a 0.9) Ha un volume apparente piuttosto limitato In queste condizioni il trasferimento del farmaco liberato dal sangue ai tessuti può comportare un significativo aumento della concentrazione del farmaco sul suo sito di azione e l insorgenza di effetti tossici. (es. Warfarin con sulfamidici, fenilbutazone e salicilati)

15 In linea teorica, un farmaco presente nell acqua plasmatica potrebbe essere presente nella stessa concentrazione anche negli altri compartimenti idrici In realtà la composizione biochimica del plasma, degli spazi interstiziali e del citoplasma è in buona parte diversa quindi spesso la concentrazione finale del farmaco differisce nei vari compartimenti Dal punto di vista funzionale i diversi organi e tessuti hanno caratteristiche di perfusione composizione e volumi diversi e ph diversi

16 La velocità con cui si raggiunge equilibrio tra comparti è proporzionale: al rapporto tra quantità di farmaco che cambia compartimento nel tempo e il volume dei compartimenti interessati alla perfusione specifica dell organo (Flusso ematico/volume di tessuto), se non è limitata da processi di diffusione/trasporto

17 FLUSSO EMATICO IN DIFFERENTI TESSUTI E ORGANI TESSUTO Sangue a perfusione rapida Cervello Fegato Rene Cuore (muscolatura) FLUSSO EMATICO (l/min) PESO DEL TESSUTO (% DEL PESO CORPOREO TOTALE) a perfusione media Muscoli Pelle a perfusione ridotta Grasso Scheletro

18 Flusso ematico negli organi ORGANO % Cervello 18 Fegato (via portale) 27 Muscoli (a riposo) 13 Rene 28 Cute, Ossa, Tessuto adiposo 9 Il flusso ematico regola anche la ridistribuzione

19 La penetrazione delle sostanze nei tessuti può essere limitata da due fattori: 1. DIFFUSIONE» nel caso che il coefficiente di diffusione del tossico attraverso le membrane sia molto piccolo 2. PREFUSIONE» nel caso che il coefficiente di diffusione del tossico attraverso le membrane sia grande la penetrazione dipende dal flusso ematico

20 La velocità con cui si distribuisce un farmaco lipofilo dipende principalmente dal flusso ematico

21 1-All equilibrio la concentrazione libera dello farmaco in forma non ionizzata è eguale su entrambi i lati della membrana biologica. 2-Poiché il sangue ha ph 7,4 lievemente quindi più acido degli ambienti intracellulari: I farmaci acidi deboli tendono a concentrarsi nel circolo ematico La concentrazione dei farmaci basici deboli nella circolazione è molto inferiore a quella di ambienti biologici alternativi

22 Caratteristiche delle barriere tra sangue ed organi L endotelio capillare dato lo spessore limitato è una barriera molto labile per composti a basso peso molecolare Le caratteristiche di permeabilità capillare però non sono identiche nei vari organi in funzione della struttura morfo-funzionale diversa dei capillari sia per differenze di spessore delle cellule endoteliali che per diversa dotazione di pori

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24 La barriera emato-liquorale

25 Principali caratteristiche della barriera ematoliquorale e fattori che la alterano 1. È completa solo nell adulto 2. È costituita da: Un endotelio dei capillari con giunzioni strette Assenza di proteine nel liquor Presenza di astrociti che circondano i capillari 3. Rappresenta una barriera principalmente per le sostanze idrofile

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28 La barriera placentare è costituita da tessuti di origine fetale: un trofoblasto, un connettivo, un endotelio I farmaci si distribuiscono attraverso la placenta tra madre e feto e a meno di prova contraria si deve sempre assumere che la sostanza possa attraversare la placenta. La barriera è più permeabile della emetoencefalica. Lo è anche per sostanze relativamente idrofile. Le sostanze lipofile penetrano facilmente nel feto attraverso la placenta, ma passano anche molte idrofile sfruttando trasporti specifici placentari

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31 Differenze individuali Le differenze individuali di ripartizione del peso tra tessuti grassi e muscoli rende conto di differenze di distribuzione tra soggetti.