Farmacologia. Lo studio di un farmaco si articola in varie discipline come

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1 Farmacologia Lo studio di un farmaco si articola in varie discipline come Farmacocinetica Farmacodinamica Farmacogenetica e Farmacogenomica Farmacoeconomia Tossicologia

2 Farmacologia Lo studio di un farmaco si articola in varie discipline come Farmacocinetica Farmacodinamica Farmacogenetica e Farmacogenomica Farmacoeconomia Tossicologia

3 Routes of Administration

4 Vie di somministrazione principali Vie enterali Orale Buccale (o sublinguale) Rettale Vie parenterali Intravascolare Cutanea Intramuscolare Per ognuna delle vie suddette i farmaci possono espletare un azione topica e/o sistemica

5 Vie di somministrazione principali Vie enterali Orale Buccale (o sublinguale) Rettale Vie parenterali Intravascolare Cutanea Intramuscolare Somministrazione sicura, semplice, non dolorosa Nel tratto GI un farmaco e sottoposto a condizioni chimico-fisiche variabili (non adatto quindi a tutte le sostanze)

6 Via orale Assorbimento avviene soprattutto a livello intestinale (superficie estesa e riccamente vascolarizzata) Assorbimento influenzato da tempo di permanenza ph cibo microflora intestinale Infiammazioni lesioni effetto di primo passaggio Induzione di vomito o lavanda gastrica se eccesso

7 Via buccale (sublinguale) e rettale Utilizzate soprattutto per farmaci che vengono scarsamente assorbiti dopo somministrazione per os (es. inattivazione) Per via buccale i farmaci raggiungono rapidamente la circolazione (pochi minuti) Via rettale utile nei neonati, in pazienti non coscienti o in caso di vomito (+ lento) Non adatte per sostanze sgradevoli o irritanti

8 Vie di somministrazione principali Vie enterali Orale Buccale (o sublinguale) Rettale Vie parenterali Intravascolare Cutanea Intramuscolare Iniezione attraverso tegumenti o direttamente in circolo Richiede personale addestrato Ideali per farmaci inattivati per os (anche se paziente non cosciente) o per effetti rapidi (i.v.)

9 Vie parenterali principali i.m. i.v. s.c. i.d.

10 Via intravascolare Da preferirsi quando e richiesto un rapido intervento (farmaco immesso totalmente e direttamente nel circolo ematico; non piu recuperabile!!!) Iniezione fatta generalmente a livello venoso, arterioso in casi specifici (es. chemioterapici) Attenzione a: -Embolismo Somministrazione sia in bolo che infusione continua Via endovenosa (e.v.) utilizzata anche per sostanze con assorbimento insufficiente se somministrate per altre vie, oppure irritanti -Tonicita soluzioni -Infezioni

11 Via cutanea Iniezione intradermica (i.d.; ml; diagnostica) o sottocutanea (s.c.; 2 ml) Per iniezione s.c. la cute va sollevata per evitare iniezione i.m. Velocita di assorbimento variabile (+ lento vs i.m.; con adrenalina si rallenta assorb. sistemico uso topico; ialuronidasi migliora assorb.) Via s.c. utilizzata anche per impianti di forme a lungo deposito di farmaci Dolore dovuto a irritazione o imperizia

12 Via intramuscolare La sede piu utilizzata e il muscolo gluteo (anche volumi di 5 ml); anche altre sedi (es. deltoide) Farmaci sciolti in soluzioni acquose assorbiti in < 30 min (piu lunghe x oleose) L assorbimento dipende da grado di irrorazione del muscolo e dal farmaco Via i.m. utilizzata anche per preparazioni ritardo Non adatta per trattamenti cronici Dolore x irritazione o imperizia

13 Altre vie: via inalatoria Assorbimento a livello alveolare in genere rapido Farmaci somministrati come gas o aerosol (effetti topici o sistemici) Per aerosol e polveri importanti dimensioni delle particelle Per un corretto utilizzo i pazienti devono essere educati

14 Altre vie di somministrazione Via intraarticolare per l iniezione di farmaci come antiinfiammatori, anestetici locali e antibiotici direttamente nelle capsule articolari Via intratecale per avere effetti rapidi a livello delle meningi e delle radici dei nervi spinali; superamento BEE (es. trattamento di infezioni o tumori cerebrali o spinali, anestesia spinale) Via dermica per avere effetti a livello locale senza conseguenze sistemiche (oli, creme, unguenti, lozioni, spray, etc.) Nella donna gravida e presente una caratteristica vasodilatazione periferica aumento probabilita di assorbimento transcutaneo

15 Altre vie di somministrazione Instillazioni oculari per trattamenti topici a livello oculare (20 µl volume maxdeposto su un occhio) Via nasale oltre che per uso topico, utilizzata anche per uso sistemico

16 Vie di somministrazione Ad esclusione delle somministrazioni direttamente nel circolo sanguigno, tutte le altre vie richiedono che il farmaco debba superare delle barriere prima di arrivare nel sangue La scelta della via di somministrazione deve tenere conto delle proprieta chimico-fisiche del farmaco e della strategia terapeutica (es. effetti sistemici o topici) La via di somministrazione puo influenzare i livelli plasmatici ottenibili, la rapidita d insorgenza e la durata dell effetto (es. via endovenosa vs orale)

17 Vie di somministrazione Eta, stato di salute, veicolo, formulazione farmaceutica sono variabili che influenzano assorbimento del principio attivo La scelta della via di somministrazione puo essere influenzata da considerazioni di ordine pratico e psicologico (es. terapia cronica, iniezioni vs pillole)

18 Farmacocinetica Assorbimento Distribuzione Biotrasformazione Eliminazione

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20 Assorbimento Insieme di processi attivi e passivi che consentono il passaggio di una sostanza dal sito di somministrazione nella circolazione sistemica (o nell interstizio regionale)

21 Passaggio di sostanze attraverso membrane plasmatiche Diffusione passiva Trasporto mediato da canali o trasportatori Endo-esocitosi

22 Passaggio di sostanze attraverso membrane plasmatiche Diffusione passiva Trasporto mediato da canali o trasportatori Endo-esocitosi Gradiente di concentrazione Coefficiente di diffusione Area superficie Spessore barriera Che cosa regola la diffusione passiva di una sostanza?

23 Diffusione passiva idrofilica lipofilica

24 Diffusione passiva La diffusione passiva di una sostanza tra due compartimenti separati da una membrana e governata dalla legge di Fick: Flusso molare = (c 1 c 2 ) D A (c 1 c 2 ) = gradiente di concentrazione D = coefficiente di diffusione A = area d = spessore d

25 Cosa succede per sostanze acide o basiche?

26 EFFETTO DEL PH Possiamo prevedere dove un acido debole si distribuisce se vi sono differenze di ph tra i due compartimenti?

27 Diffusione passiva HA A - + H + Acido debole K a = [H + ] [A - ] [HA] Equazione di Henderson-Hasselbach ph = pk a +log [A - ]/[HA] [A - ]/[HA] = 10 (ph-pka)

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29 EFFETTO DEL PH

30 EFFETTO DEL PH

31 EFFETTO DEL PH

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33 Passaggio di sostanze attraverso membrane plasmatiche Diffusione passiva Trasporto mediato da canali o trasportatori Endo-esocitosi Due tipi Attivo Facilitato

34 Trasporto mediato da canali o trasportatori (facilitato) Rispetto a diffusione il flusso per trasporto facilitato e saturabile Uniporto Antiporto Simporto

35 Simple diffusion Species of molecule limited by membrane physics Rate is slow and linearly related to concentration gradient Membrane transport Overall not limited by size, charge, or hydrophilia Is highly selective for specific needed molecules Rate is fast and not linear

36 Passaggio di sostanze attraverso membrane plasmatiche Diffusione passiva Trasporto mediato da canali o trasportatori Endo-esocitosi

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38 Endocitosi Esocitosi

39 Passaggio di sostanze attraverso membrane plasmatiche

40 Fattori che condizionano l assorbimento di una sostanza Caratteristiche del farmaco Massa molecolare, stato fisico, carica, stabilità, solubilià, polarità

41 Fattori che condizionano l assorbimento di una sostanza Propietà dell organismo Morfologia e dimensione della superficie assorbente, perfusione ematica dell area assorbente, specie, razza, età, stato nutrizionale, stato di salute

42 Fattori che condizionano l assorbimento di una sostanza Caratteristiche dell esposizione Dose, via di somministrazione, durata del contatto con la superficie assorbente Fattori esogeni Interazioni con altre sostanze, condizioni fisiche (es. temperatura)

43 Biodisponibilita Quota di farmaco immodificato che raggiunge il circolo sistemico dopo somministrazione

44 Biodisponibilita

45 Distribuzione Descrive quella serie di processi che sono alla base del trasferimento di sostanze esogene ai vari compartimenti che costituiscono l organismo Informazioni sulla distribuzione di un farmaco nell organismo aiutano a prevedere l effetto del farmaco stesso su un particolare organo Con ragionevole approssimazione possiamo considerare la distribuzione come una ripartizione del farmaco fra tre compartimenti acquosi principali

46 Distribuzione In un uomo adulto di 70 Kg circa il 60 % del peso corporeo (42 L) e acqua Fluidi extracellulari (14 L) Plasma (3.5 L) Fluidi interstiziali (10.5 L) Fluidi intracellulari (28 L) Come possiamo prevedere dove si e distribuito un farmaco?

47 Distribuzione

48 Volume of Distribution (Vd( Vd) A measure of the tendency of a drug to move out of the blood plasma to some other site. Or A measure of extend of distribution

49 Volume apparente di distribuzione (Vd) Farmaco 12 8 = 1.5 Idrofilo Legato alle proteine plasmatiche Massa molecolare elevata Non trasportato attraverso le barriere Plasma F. interstiziali F. intracellulari

50 Volume apparente di distribuzione (Vd) Farmaco 12 2 = 6 Lipofilo Scarso legame alle proteine plasmatiche Massa molecolare piccola Trasportato attraverso le barriere Affinita per siti extravascolari Plasma F. interstiziali F. intracellulari

51 Volume apparente di distribuzione (Vd) V d = Q (mg) Cp (mg/l) Q = quantità di farmaco nell organismo (=dose se biodisponibilita 100%) Cp = concentrazione nel plasma Il volume di liquido che sarebbe richiesto per contenere la quantitàtotale di farmaco presente nell organismo ad una concentrazione uguale a quella plasmatica

52 Volume apparente di distribuzione (Vd) Farmaci preferenzialmente confinati entro il compartimento vascolare hanno un Vd comparabile al volume della componente del sangue nella quale si distribuiscono Al contrario, farmaci con elevati valori di Vd presentano concentrazioni più alte nei tessuti extravascolari, cioè sono distribuiti in modo non uniforme Conoscere il Vd di una sostanza e utile in casi di determinazione della dose di carico o di intossicazioni acute

53 Volume apparente di distribuzione (Vd) V d 3.5 L Plasma F. interstiziali F. intracellulari

54 Volume apparente di distribuzione (Vd) V d >3.5 L Plasma F. interstiziali F. intracellulari

55 Volume apparente di distribuzione (Vd) V d >3.5 L Plasma F. interstiziali F. intracellulari

56 Distribuzione Andamento temporale di Cp di un farmaco a seguito di som. in bolo endovenoso Fase I C p Fase II Tempo Ampiezza della caduta durante fase I e indice della capacita del farmaco di uscire dai vasi Velocita della discesa durante fase II e indice dell efficienza dei processi di eliminazione da organismo La somministrazione in bolo facilita la distinzione dei due processi

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58 Aspetti chiave della distribuzione Volume apparente di distribuzione (Vd) Legame alle proteine plasmatiche Perfusione ematica Barriere strutturali Accumulo tissutale

59 Protein Binding Reversible and rapid Depends on [free drug], affinity for binding sites, [protein]

60 Il legame di un farmaco alle proteine plasmatiche è variabile. Protein Binding Esso viene espresso come rapporto fra la concentrazione di un farmaco legato e la concentrazione totale del farmaco nel plasma (tale rapporto può variare da 1 a 0) Si dice che un farmaco è fortemente legato alle proteine plasmatiche quando il rapporto è superiore a 0.9, mentre per rapporti inferiori a 0.2 si dice che il farmaco è scarsamente o per nulla legato alle proteine plasmatiche Esempi di farmaci che hanno un elevato legame alle proteine plasmatiche e che possono dare luogo a interazioni clinicamente importanti Digitossina Fenitoina Furosemide Ibuprofene LEGAME CON ALBUMINA Indometacina Salicilati Sulfamidici Tiazidici Reversible and rapid LEGAME CON GLICOPROTEINA ACIDA α 1 Antidepressivi triciclici Chinidina Clorpromazina Lidocaina Propranololo Depends Warfarin on [free drug], affinity for binding sites, [protein]

61 Legame alle proteine Soprattutto alle albumine (>50 % delle proteine plasmatiche) Il farmaco nella forma libera ha piu possibilita di distribuirsi al di fuori della circolazione e di raggiungere bersagli extravascolari

62 Caso I: Legame non significativo Caso II: Legame significativo

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64 Legame alle proteine Soprattutto alle albumine (>50 % delle proteine plasmatiche) Il farmaco nella forma libera ha piu possibilita di distribuirsi al di fuori della circolazione e di raggiungere bersagli extravascolari Equilibrio continuo tra parte libera e legata Il farmacolegato puo dare luogoa formedideposito Fenomeni di spiazzamento potenzialmente rilevanti

65 Interazioni farmacocinetiche Legame proteine plasmatiche Farmaco A Proteine plasmatiche Legame Farmaco A- proteine plasmatiche 4:1

66 Interazioni farmacocinetiche Legame proteine plasmatiche Farmaco A 12 Legame Farmaco A- proteine plasmatiche 4:1 libero Livello tossico Livello terapeutico

67 Interazioni farmacocinetiche Legame proteine plasmatiche Farmaco A 12 Legame Farmaco A- proteine plasmatiche 4: Aumento livelli proteine plasmatiche libero 6 4 Livello tossico 2 Livello terapeutico 0

68 Interazioni farmacocinetiche Legame proteine plasmatiche Farmaco A 12 Legame Farmaco A- proteine plasmatiche 4: Diminuzione livelli proteine plasmatiche libero 6 4 Livello tossico 2 Livello terapeutico 0

69 Interazioni farmacocinetiche Legame proteine plasmatiche Farmaco A Farmaco B Legame Farmaco A- proteine plasmatiche 4: Legame Farmaco B- proteine plasmatiche 2:1 libero 6 4 Livello tossico Il farmaco B spiazza il 50 % del farmaco A legato alle proteine plasmatiche 2 0 Livello terapeutico

70 Fattori che modificano il legame farmaco-proteico Ogni modificazione del tasso di proteine plasmatiche: Insufficienza epatica Insufficienza renale Infezioni Tumori Ustioni Se aumentala quota libera: Aumento dell effetto Aumento della velocità di eliminazione

71 Perfusione ematica Organi che ricevono un largo volume ematico possono potenzialmente accumulare maggiore quantita di una determinata sostanza

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73 Perfusione ematica Organi che ricevono un largo volume ematico possono potenzialmente accumulare maggiore quantita di una determinata sostanza Cuore, reni e cervello ricevono una perfusione ematica significativa Le caratteristichedipermeabilita capillarenon sono identiche nei vari organi

74 La permeabilita e diversa nei vari distretti capillari fenestrae lamina basale giunzione intercellulare glia Fegato Milza Midollo rosso Muscoli Glomeruli renali Mucose Ghiandole Cervello Midollo spinale Permeabilita capillare

75 Nei tipici capillari sistemici gli scambi delle piccole molecole idrofiliche hanno luogo attraverso i pori per diffusione semplice; alcune proteine vengono trasportate per transcitosi. I capillari cerebrali presentano giunzioni strette e le molecole idrofiliche devono essere specificamente trasportate; la transcitosi e praticamente assente

76 Barriera ematoencefalica(bee)

77 Concentrazioni plasmatiche e nel liquor della tienamicina dopo singola iniezione e.v.(25mg/kg)

78 Concentrazioni plasmatiche e nel liquor della tienamicina dopo singola iniezione e.v.(25mg/kg)

79 Barriera placentare Puo proteggere il feto da sostanze nocive presenti nel sangue materno, ma esercita un azione di filtraggio selettivo meno stringente della BEE Filtrazione Diffusione T. facilitato T. attivo Endocitosi

80 Barriera placentare Puo proteggere il feto da sostanze nocive presenti nel sangue materno, ma esercita un azione di filtraggio selettivo meno stringente della BEE Il potenziale trasferimento di farmaci dalla madre al feto puo avere implicazioni serie per lo sviluppo del nascituro (es. alcol, THC) Alcuni farmaci possono essere dannosi sul feto nonostante abbiano minimi effetti collaterali su madre (es. isotretinoina) Il sangue materno fluisce lentamente a livello della placenta (aumenta tempo disponibile per passaggio di molecole nella circolazione fetale) Filtrazione Diffusione T. facilitato T. attivo Endocitosi

81 Accumulo tissutale L avidita di un tessuto per uno xenobiotico puo comportare l accumulo dello xenobiotico in quel tessuto Avviene quando la velocita di assorbimento/distribuzione di una sostanza e superiore a quella di biotrasformazione/escrezione Il sito di accumulo non e necessariamente il bersaglio dell azione farmacologica/tossica dello xenobiotico(effetto protettivo)

82 Accumulo tissutale Tessuto adiposo Tessuto osseo Fegato Reni Sostanze lipofile. Possono rientrare in circolo per retrodiffusione con il rilascio dai lipidi Sostanze come elementi possono sostituirsi al calcio e ioni idrossido nella formazione della matrice ossea Riceve un elevato flusso ematico. Epatociti contengono proteine leganti molti xenobiotici Preferenzialmente esposti ad alte concentrazioni di xenobioticigrazie all elevato flusso ematico che ricevono