Proprietà Esotossine Endotossine

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Stefano Galli
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1 Principali differenze tra Esotossine ed Endotossine Proprietà Esotossine Endotossine Proprietà chimiche Modalità d azione Immunogenicità Potenzialità del tossoide Proteine secrete nell ambiente extracellulare dai batteri patogeni (sia gram-positivi che gram-negativi) Specifica; generalmente si legano a specifiche strutture o recettori cellulari Altamente immunogeniche; stimolano la produzione di anticorpi neutralizzanti (antitossine) Il trattamento delle tossine con formaldeide elimina la tossicità, conservando il potere immmunogenico Complessi lipopolisaccaridici/lipoproteici della membrana esterna dei batteri gram negativi e componenti della parete dei gram positivi, rilasciati in seguito a lisi della cellula Generale Relativamente meno immunogeniche; spesso non in grado di indurre una risposta immunitaria neutralizzante Nessuna Attività piretica Non inducono febbre nell ospite Spesso inducono febbre nell ospite

2 Lipopolisaccaride: Struttura Con il termine di Endotossina si fa riferimento ad una struttura nota come Lipopolisaccaride, una componente strutturale della membrana esterna dei batteri gram-negativi, da ciò il termine endo in quanto componente strutturale della cellula stessa. L LPS ha un effetto tossico in vivo e tale effetto è determinato sia dalla componente lipidica che da quella polisaccaridica. Nonostante la sua complessità, oggi la struttura dell LPS è ben nota ed è stata ben caratterizzata soprattutto nelle Enterobacteriaceae. La porzione polisaccaridica del LPS consiste di due frazioni, il polisaccaride interno o core polisaccaridico (costituito da inner core e outer core) e il polisaccaride esterno, chiamato anche polisaccaride O (antigene O) La porzione lipidica del LPS, detta lipide A, è costituita da acidi grassi legati tramite un legame estere-aminico a un disaccaride costituito da N- acetilglucosamina fosfato, con legame α (1-6)

3 Struttura del Lipopolisaccaride Chetodeosiottano, zuccheri a 7 atomi di C Legame estere-aminico il core polisaccaridico è costituito da chetodeossiottonato (KDO), zuccheri a sette atomi di carbonio, glucosio, galattosio e NAG(N-acetilglucosamina). Strettamente connesso al core è l antigene O, che contiene galattosio, glucosio, ramnosio e mannosio (tutti zuccheri a sei atomi di carbonio), oltre a uno o più dideossizuccheri.

4 Il lipide A è parte integrale della membrana esterna, dove sostituisce i fosfolipidi, ed è attaccato al core polisaccaridicotramite il KDO. Il lipide A sembra essere associato a tutte le proprietà biologiche dell LPS ed alla sintomatologia delle malattie da batteri Gram negativi, come febbre, coagulazione intravascolare disseminata, e shock. Il lipide A attiva il complemento e stimola il rilascio di citochine, (IL-1, IL-6, IL-8 eτνf-α) da parte di monociti, macrofagi e altre tipi di cellule.

5 Interazione dell LPS con il complesso CD14/TRL4 È stato dimostrato, in diversi studi sulle basi molecolari dello shock settico, che il LPS rilasciato in seguito alla lisi dei batteri gram-negativi è in grado di legare una glicoproteina plasmatica, chiamata LPS-binding protein (LBP) Il complesso LPS-LBP interagisce con il recettore CD14 presente sulla superficie di molti tipi cellulari tra cui monociti, macrofagi e cellule endoteliali; CD14 è coinvolta in differenti processi biologici tra cui i pathways intracellulari di trasmissione del segnale, ciò per azione di un co-recettore come il toll-like receptor 4; I recettori CD14 espressi in membrana (mcd 14) sono organizzati in microdomini chiamati lipid raft, e coinvolti in numerosi processi cellulari tra cui la transcitosi, la podocitosi e la trasduzione del segnale. CD14 esiste anche sotto forma di molecola solubile (scd14), che sembra avere un ruolo importante nell'attivazione, mediata dal LPS, di cellule CD14 negative.

6 Interazione dell LPS con il complesso CD14/TRL4 Il complesso LPS-LBP interagisce con il complesso CD14/TRL4 mediante un dominio definito LRR ricco in leucine; Il legame attiva un sistema di trasduzione del segnale tra i più conservati quello delle MAP chinasi che a sua volta stimola fattori trascrizionali che hanno un ruolo critico nella risposta immunitaria innata e nella risposta infiammatoria; Secondo i dati più recenti relativi al riconoscimento del LPS, si ritiene che la LBP si lega agli aggregati di LPS; Successivamente il LPS in forma monomerica viene trasferito al CD14, che è richiesto a sua volta per trasferire in modo efficiente l LPS alla proteina MD-2, che si trova sia in forma solubile che associata al TLR4. La formazione di un complesso trimerico LPS:MD-2:TLR4 è l'evento finale del riconoscimento extracellulare del LPS. Infine, riarrangiamenti del complesso MD-2/TLR4 permettono il reclutamento di proteine TIR associate al TLR4, innescando la cascata di segnali che porta all'attivazione di geni attraverso la traslocazione di fattori trascrizionali nel nucleo. In particolare questo segnale portano all'attivazione di NFkB (fattore nucleare kb) e altri pathway di citochine.

7 Interazione dell LPS con il complesso CD14/TRL4 LPS stimola l attivazione di diversi pathway MAPK e del fattore trascrizionale nucleare kb.

8 Alterazioni nella lunghezza degli acidi grassi del lipide A o del suo stato di fosforilazione diminuiscono l efficienza di legame del complesso LPS-LBP/CD14-TRL4 consentendo al batterio di eludere il sistema immunitario

9 Attività delle endotossine batteriche L LPS attiva i meccanismi immuni e la via di coagulazione; è considerato quindi uno dei più potenti stimoli conosciuti che determina rilascio di citochine proinfiammatorie: TNF-α e IL-1. Ha una forte attività piretica. Febbre forte attività piretica Leucopenia seguita da Leucocitosi Attivazione del complemento Coagulazione intravascolare disseminata CID Decremento della circolazione periferica e perfusione verso gli organi maggiori Shock Morte

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