Schema delle citochine

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1 Schema delle citochine 13 gennaio Risposta innata TNF - Tumor Necrosis Factor Fonti principali: fagociti attivati, NK e mastociti. Struttura e recettore: inizialmente proteina di membrana, poi tagliata per via proteolitica in un peptide che forma omotrimeri riconosciuti dai recettori TNF-RI e TNF-RII. Meccanismo d azione: reclutamento di fattori TRAF che attivano i fattori di trascrizione NF-κB e AP-1; occasionalmente attivazione delle caspasi e apoptosi. Stimolazione delle cellule endoteliali a esprimere molecole di adesione Stimolazione delle cellule endoteliali e dei macrofagi a secernere chemochine per la migrazione leucocitaria Stimolazione delle attività microbicide di macrofagi e neutrofili Attività collaterali: Induzione della febbre per via ipotalamica grazie ad aumento della sintesi delle prostaglandine Aumento della produzione epatica di proteine della fase acuta Distruzione di cellule muscolari e adipose Inibizione della contrattilità miocardica e del tono vascolare Trombosi intravascolare per perdità delle proprietà anticoagulanti dell endotelio Profondi disturbi metabolici con crollo della glicemia a livelli letali Shock settico Interleuchina 1 Fonti principali: fagociti attivati, NK e mastociti. 1

2 Struttura e recettore: due forme, IL-1α e IL-1β, con funzioni identiche ed entrambe secrete come precursori. Il precursore della forma alfa è attivo, quello della forma beta lo diventa dopo proteolisi. Meccanismo d azione: reclutamento di MyD88 ai domini TIR del recettore che porta al reclutamento di IRAK1,4 e di TRAF-6 che in vari passaggi attivano NF-κB. Stimolazione delle cellule endoteliali a esprimere molecole di adesione Attività collaterali: Chemochine Induzione della febbre Aumento della produzione epatica di proteine della fase acuta Produzione di neutrofili e piastrine nel midollo direttamente o attraverso lo stimolo alla produzione di IL-6 Fonti principali: leucociti, cellule endoteliali, epiteliali e fibroblasti. Stimolo da TNF e IL-1. Struttura e recettore: le due famiglie più importanti sono le chemochine CC (residui di cisteina consecutivi) e le chemochine CXC (residui di cisteina con un residuo interposto). I recettori sono di tipo accoppiato a preoteina G: esistono dieci diversi recettori per le CC (CCR1-10) e sei per le CXC (CXCR1-6). Meccanismo d azione: attivazione di vari enzimi cellulari che mediano le configurazioni del citoscheletro e l affinità delle integrine. Reclutamento delle cellule immunitarie ai siti di infezione Regolazione del traffico linfocitario e leucocitario attraverso gli organi linfoidi periferici Promozione di angiogenesi e della guarigione delle ferite (soprattutto CXC) Sviluppo di vari organi non linfatici Interleuchina 12 Fonti principali: cellule dendritiche attivate e macrofagi Struttura e recettore: Eterodimero delle subunità p35 e p40, recettore della famiglia dei recettori di tipo I. Meccanismo d azione: Il recettore segnala attraverso la via Jak-STAT, cioè le chinasi Jak si portano ad attivare i fattori di trascrizione STAT. Stimolazione della produzione di IFN-γ da parte delle cellule NK e dei linfociti T Promozione della differenziazione dei CD4 + helper al sottogruppo T H 1 che produce l IFN-γ Miglioramento delle funzioni citotossiche delle NK attive e dei linfociti CD8 + Nota: IL-12 è prodotta da cellule dell immunità innata ma attiva anche cellule dell immunità adattativa, quindi svolge ruolo di ponte tra i due sistemi. Interferoni di tipo I Fonti principali: cellule dendritiche e fagociti. Stimolo da acidi nucleici virali. Struttura e recettore: gli IFN-I includono IFN-α, IFN-β, IFN-ε, IFN-κ e IFN-ω, tutti codificati da geni sul cromosoma 9. Tutti gli IFN-I si legano ad un recettore della famiglia dei recettori di tipo II composto da due subunità: IFNAR1 e IFNAR2. Meccanismo d azione: gli IFN-I stimolano la via Jak-STAT per indurre la trascrizione di vari geni. Lo stesso recettore stimola anche la via delle MAP kinasi e delle PI-3 kinasi. 2

3 Inibizione della replicazione virale (effetto paracrino, con induzione dello stato antivirale nelle cellule vicine) Aumento dell espressione di molecole MHC I Stimolo allo sviluppo di cellule T H 1 Sequestro dei linfociti nei linfonodi Inibizione generica della proliferazione di molti tipi di cellula Interleuchina 10 Fonti principali: macrofagi attivati e linfociti T regolatori Struttura e recettore: citochina dimerica che lega recettori di tipo II associati alle kinasi Jak1 e Jak2. Meccanismo d azione: Attivazione della via Jak-STAT. Inibizione della produzione di IL-12 da parte di macrofagi attivati e cellule dendritiche Inibizione dell espressione di costimolatori e di molecole MHC II su macrofagi e cellule dendritiche Nota: citochina inibitoria, in coppia con il TGF. Altre citochine dell immunità innata IL-6, prodotta da fagociti, cellule endoteliali e fibroblasti, stimola la sintesi delle proteine di fase acuta e la produzione di neutrofili. Ha ruolo anche nell immunità adattativa poichè stimola la crescita dei linfociti B. IL-15, prodotta soprattutto dai fagociti, è un importante fattore di crescita e sopravvivenza per linfociti T e cellule NK. IL-18, strutturalmente legata a IL-1, stimola la produzione di IFN-γ da parte dei linfociti promuovendone il differenziamento a T H 1. IL-23 e IL-27 fanno da ponte tra le due immunità. 2 Risposta adattativa Interleuchina 2 Fonti principali: linfociti CD4 + Struttura e recettore: recettore indotto da attivazione in naive ed effettori, sempre presente in linfociti T regolatori. 3

4 Sopravvivenza e funzionalità delle cellule T regolatrici Stimolo alla sopravvivenza, proliferazione e differenziazione dei linfociti T attivati dall antigene Promozione alla proliferazione e differenziazione delle cellule NK Interleuchina 4 Fonti principali: linfociti T CD4 + attivati e mastociti Stimolo allo switching verso l isotipo IgE Stimolo allo sviluppo di cellule T H 2 a partire da CD4 + naive Fattore di crescita per cellule T H 2 differenziate Inibizione dello sviluppo di cellule T H 1 e T H 17 Interleuchina 5 Fonti principali: cellule T H 2 e mastociti Attivazione degli eosinofili Stimolo alla crescita e alla differenziazione degli eosinofili Interleuchina 13 Fonti principali: soprattutto CD4 + T H 2 ma anche CD8 + e NK-T durante le allergie Promozione della fibrosi nella riparazione tissutale degli stati infiammatori cronici Stimolo alla produzione di muco nel polmone Stimolo allo switching a IgE Promozione dell infiammazione per espressione di molecole di adesione endoteliale e citochine Interferone γ TGF-β Fonti principali: cellule NK, linfociti T H 1 e CD8 +. Stimolo di IL-12 o diretto dai microbi. Attivazione dei macrofagi per l uccisione dei microbi fagocitati (insieme a CD40L) Promozione della differenziazione a T H 1 Inibizione della differenziazione a T H 2 Promozione dello switch a certi isotipi IgG Inibizione dello switch a IgE Stimolo dell espressione di molecole MHC I e MHC II Fonti principali: linfociti T antigene-stimolati, fagociti LPS-attivati. 4

5 Inibizione della proliferazione e delle funzioni effettrici dei linfociti T e dell attivazione dei macrofagi. Regolazione della differenziazione verso alcuni sottogruppi di linfociti T e blocco dello sviluppo sia di T H 1 che di T H 2. Stimolazione della produzione di anticorpi IgA tramite switching. Regolazione della riparazione tissutale Altre citochine Linfotossina: praticamente fa le funzioni del TNF. IL-17: promuove il danno tissutale nelle patologie da ipersensibilità. I ruoli fisiologici sono stimolo ai macrofagi a produrre IL-1 e TNF e altre chemochine. IL-21 gli effetti sono di solito sinergistici con altre citochine e non hanno grande ruolo da soli. 3 Citochine ematopoietiche Stem Cell Factor Prodotto dalle cellule stromali del midollo, probabilmente serve a rendere le cellule staminali attive nel ricevere altri stimoli: non promuove la formazione di colonie da solo. Interleuchina 7 Secreta dalle cellule stromali di molti tessuti, stimola la sopravvivenza e l espansione dei precursori immaturi delle linee B e T. La mutazione dei geni correlati porta alla patologia dell immunodeficienza grave combinata X-Linked (SCID X-linked) Interleuchina 3 Secreta dai linfociti CD4 + agisce sui progenitori midollari promuovendone l espansione e la differenziazione in tutti i tipi di cellula. 5