Psoriasi, le cellule..

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Vittore Basile
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1 Psoriasi, le cellule..

2 La psoriasi è una malattia multifattoriale in cui si sovrappongono fattori genetici predisponenti, modificazioni epigenetiche ed un ricco e variegato microambiente costituito, principalmente, da cellule e molecole segnale (citochine, chemochine, fattori di trascrizione, etc.)

3 Cheratinociti Neutrofili Mastcellule Cellule dendritiche Linfociti T effettori Linfociti T memoria Th17 Treg Cellule NK Linfociti T γδ Monociti Macrofagi MDSC

4 Cheratinociti I cheratinociti sono le principali cellule dell epidermide, dove esercitano funzione barriera e partecipano all iniziazione ed al mantenimento della risposta immune della cute. I cheratinociti interagiscono con le cellule del sistema immunitario nello sviluppo della psoriasi e vanno incontro ad un processo di iperproliferazione e disregolazione.

5 Neutrofli L infiltrato cellulare della psoriasi comprende i neutrofili che vanno dalle papille dermiche fino all epidermide, formando dei microascessi nello strato corneo.

6 Mastcellule Nelle lesioni psoriasiche si ha un aumento del numero di mastcellule e della concentrazione di istamina. Il 70% delle mastcellule produce IFNγ. Neutrofili e mastcellule contribuiscono alla formazione delle trappole extracellulari dei neutrofili. In questa funzione sono indotti da IL- 23 e IL-1β e rilasciano IL-17. Inoltre le mastcellule sono i principali produttori di IL-22 nella psoriasi e nella dermatite atopica.

7 Cellule dendritiche Nella cute ci sono tre tipi di cellule dendritiche: le cellule dendritiche convenzionali (LC); le cellule dendritiche mieloidi (MDC); le cellule plasmocitoidi (PDC). Nel lesioni psoriasiche si le cellule dendritiche sono globalmente aumentate. Le LC sono ridotte nella psoriasi e vengono ripristinate se le terapie sono efficaci. Le pdc sono altamente espresse nelle lesioni psoriasiche Producono IFNα in risposta alla metilazione dei dinucleotidi CpG (fenomeno frequente nella cute psoriasica). In modelli animali le pdc si sono dimostrate necessarie per l avvio dell infiammazione ma non al suo mantenimento. L IFNα rilasciato dalle pdc, in combinazione con IL-1β, IL-6, TNF-α attivano le cellule dendritiche convenzionali che migrano verso i linfonodi cutanei dove promuovono la differenziazione Tho verso Th17 o Th22. Le mdc svolgono un importante ruolo nel mantenimento e nella amplificazione delle lesioni psoriasiche. Sono state identificate due popolazioni di mdc: le classiche, residenti e quelle infiammatorie; queste ultime sono presenti in alto numero nelle lesioni psoriasiche.

8 T eff. memoria Una delle caratteristiche della psoriasi è la recidiva delle lesioni nella stessa sede dopo l interruzione della terapia. Le cause di questo fenomeno non sono note ma il sospetto è caduto sulla persistenza di linfociti T effettori memoria (CD8+IL-17+ residenti). Anche il persistente spegnimento del gene LYVE1, responsabile di un attivo drenaggio linfatico, è stato chiamato in causa. La compromissione del drenaggio linfatico consentirebbe ai linfociti T effettori memoria di permanere in situ.

9 Fino all identificazione dei linfociti Th17 la psoriasi è stata considerata una patologia di tipo Th1. Th17 Studi successivi hanno dimostrato il ruolo essenziale svolto dall asse IL-23/Th17 in molte patologie autoimmuni quali malattie infiammatorie intestinali, artrite reumatoide e psoriasi TGF-β + IL-6 (o IL-21) inducono la differenziazione dei Tho in Th17; l IL-23 (e l IL-1β) sono necessari per l accrescimento e la stabilizzazione dei Th17. I fattori di trascrizione per i Th17 sono STAT3 e RORγt. Il TGF-β presenta un duplice o paradosso ruolo in senso anti e pro infiammatorio, a seconda della relativa presenza, nel pool citochinico, dell IL-6. Se non agisce in combinazione con l IL-6 ed in assenza di IL-23, il TGF-β induce la differenziazione dei Treg, con azione immunosoppressiva. Treg: CD4+CD25+Foxp3+. I Th17 producono IL-17A, IL-17F, IL-22, IL-6, TNF-α, insieme ad altre molecole segnale, rappresentate da chemochine, fattori di crescita e fattori di trascrizione inducono iperplasia dei cheratinociti, richiamo di neutrofili, angiogenesi che determinano la formazione delle lesioni psoriasiche.

10 Treg I Treg isolati da campioni di sangue e da lesioni psoriasiche sono meno efficaci, dal punto di vista soppressivo, sui T effettori, rispetto ai T reg isolati da soggetti in buona salute.

11 Cellule NK I cheratinociti producono chemochine (CCL5, CCL20, CXCL10) che attraggono le cellule NK che infiltrano le lesioni psoriasiche contribuendo alla formazione del pool pro infiammatorio, anche producendo IFN-γ. Il ruolo delle cellule NK nella psoriasi non è stato ancora chiarito.

12 Monociti I monociti sono i precursori delle cellule dendritiche e dei macrofagi e, perciò, sono molto importanti nella psoriasi. Recentemente, in alcuni pazienti con psoriasi, è stata isolata una classe intermedia di linfociti nota come Mon2 per la quale è stato individuato un ruolo nel rischio cardio-vascolare.

13 Macrofagi L infiltrazione di macrofagi a livello della giunzione dermo-epidermica è caratteristica della psoriasi, rappresentando una delle maggiori sorgenti di citochine pro infiammatorie.

14 In situazioni fisiologiche i progenitori mieloidi sono generati nel midollo osseo e le cellule che ne derivano (neutrofili, monociti, etc.), tramite la circolazione, raggiungono i siti di destinazione. Cellule immunosoppressive di derivazione mieloide A livello periferico i monociti si differenziano in macrofagi, cellule dendritiche ed altre cellule con effetti immunosoppressivi. In condizioni patologiche sia neutrofili che monociti possono rimanere indifferenziati per un più lungo periodo di tempo e prendono il nome Myeloid-derived suppressor cells (MDSCs). Sia i granulociti MDSC che i MoMDSC sono in grado di inibire i CD8+. Ma soltanto i MoMDSC hanno dimostato la capacità di indurre i Treg. MDSC sono stati identificati prima nel sangue di pazienti neoplastici. Il loro ruolo nelle patologie autoimmuni sta emergendo recentemente.

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