Immunologia dei Trapianti

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1 Immunologia dei Trapianti Il trapianto e un trasferimento di cellule, tessuti, organi, da un individuo ad un altro solitamente differente. Donatore (Graft) vs Ricevente (Host) Trapianto orto-topico: l organo viene trapiantato nella sede anatomica normale. Trapianto etero-totico: l organo viene trapiantato in sede ectopica (diversa da quella normale).

2 Trapianti Autologo: trapianto di un tessuto di un individuo allo stesso individuo. Singenico: trapianto tra due individui geneticamente identici Allogenico: trapianto tra due individui della stessa specie, ma geneticamente differenti Xenogenico: trapianto tra due individui di specie differenti.

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7 Host Versus Graft Disease HVGD = Rigetto del trapianto Dipende dal riconoscimento mediato dal ricevente (Host) di antigeni estranei presenti nell organo che viene trapiantato (Graft). Reazione di Ipersensibilita di IV Tipo mediata dai Linfociti TH e CTLs e da anticorpi.

8 Alloriconoscimento Il riconoscimento di cellule trapiantate come self o non self e determinato da geni polimorfi (HLA, ABO) che sono ereditati dai parenti in modo codominante. Le molecole MHC sono responsabili delle reazioni di rigetto piu importanti. Le molecole HLA allogeniche sono presentate ai Linfociti T del ricevente con due modalità: diretta:le molecole HLA sono presentate da APC ai linfociti T del ricevente nel Trapianto Indiretta: processing delle molecole HLA da APC del ricevente e presentazione di peptidi allogenici derivati da HLA allogeniche in associazione con molecole HLA self

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12 Rigetto iperacuto E caratterizzato da occlusione trombotica nel circolo ematico del trapianto che inizia dopo minuti/ore dalla anastomosi dei vasi sanguigni ed e mediata dalla preesistenza di Abs nella circolazione che si legano ad antigeni espressi sulle cellule endoteliali del ricevente. Anticorpi naturali: IgM anti-abo Alloanticorpi: IgG anti-hla Altri Trapianti Trasfusioni di sangue Gravidanze multiple Infezioni

13 Meccanismi Reazione di Ipersensibilita di II Tipo Reazioni di Ipersensibilita di III Tipo

14 Rigetto Acuto Rappresenta una risposta dannosa diretta verso la circolazione ed il parenchima mediata dalle cellule T e dagli anticorpi che inizia solitamente dopo una settimana dal trapianto E mediata sia da linfociti T CD4 e CD8 che riconoscono molecole HLA allogeniche sulle cellule endoteliali e parenchimali I linfociti T causano lisi diretta del trapianto o secernono citochine che reclutano ed attivano le cellule infiammatorie (reazione DTH) a produrre danno tessutale.

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16 Rigetto Cronico E caratterizzato da fibrosi ed alterazioni vascolari croniche che si traducono nella perdita delle funzioni proprie dell organo trapiantato. La fibrosi può derivare dalla produzione di CKs che stimolano i fibroblasti o può derivare dall attivazione di un processo di reintegrazione connettivale che segue la necrosi parenchimale in corso di rigetto acuto. La causa principale di RC e rappresentata dall occlusione vascolare dipendente dalla proliferazione di cellule muscolari lisce nella tonaca intima (Arteriosclerosi da Trapianto). La proliferazione delle cellule muscolari lisce nella tonaca intima rappresenta una speciale forma di DTH cronica

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20 Disfunzione cronica di un Allotrapianto Rigetto short term (1 anno): ridotto Rigetto long term (5-15 anni): non modificato Le cause responsabili sono riconducibili a situazioni legate al trapianto od a successivi episodi di rigetto.

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25 Trapianto di Midollo Osseo Autotrapianto Allotrapianto

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27 Regime di condizionamento Finalita : Distruggere il midollo osseo Indurre immunosoppressione Eliminare la malattia minima residua Irradiazione totale corporea Chemioterapia

28 Risposte Immunitarie HVGD GVHD GVL

29 GVHD Si verifica in ogni situazione in cui cellule immunocompetenti o loro precursori sono trapiantate in un ricevente non immocompromesso Rappresenta la piu grande limitazione al successo della terapia trapiantologica

30 Classificazione istologica GVHD acuta: risposta conseguente alla morte delle cellule epiteliali, cutanee, epatiche ed intestinali. GVHD cronica: caratterizzata da fibrosi ed atrofia di uno o piu degli organi interessati, senza evidenza di morte cellulare

31 Acuta vs Cronica Acuta: si verifica nel 30-60% di trapianti HLAincompatibili, entro i primi 100 giorni dal trapianto; morte nel 50% Cronica: si verifica nel 30-50% dei pazienti post-trapianto e si verifica dopo 100 giorni o più dal trapianto Progressiva: estensione GVH acuta Quiescente: risoluzione GVH acuta De novo: non segue precedenti GVH

32 GVHD: meccanismi Linfociti T maturi del trapianto vs alloantigeni CTL Deplezione delle cellule T NK principali responsabili del danno epiteliale CKs

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36 GVL (Graft versus Leukemia) Pazienti leucemici Non e una risposta di rigetto, ma bensi e una risposta immunitaria protettiva In corso di rigetto si verifica una riduzione della GVL come conseguenza della deplezione di cellule T allogeniche (deplezione) ed autologhe (condizionamento). Clinicamente si traduce in incremento della percentuale di recidive leucemiche