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Silvano Cocco
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1 Comunicazione cellulare 1) Se le cellule sono in contatto diretto tra loro, esse possono comunicare attraverso l interazione tra una molecola di superficie di una cellula e recettori presenti sulla superficie delle cellule adiacenti (comunicazione cellula-cellula). 2) Se le cellule sono distanti, una cellula può rilasciare segnali chimici che vengono poi riconosciuti da recettori presenti sulla superficie di altre cellule

2 Esistono due meccanismi fondamentali di comunicazione cellulare, in cui la trasmissione del segnale avviene per interazione tra molecole e recettori. 1) Le cellule nervose comunicano tra loro e con altri tipi di cellule attraverso modificazioni elettrochimiche delle loro membrane. L arrivo di un potenziale di azione a una sinapsi provoca il rilascio di neurotrasmettitori che, a loro volta, si legano a recettori sulla membrana della cellula postsinaptica alla quale è trasmesso il segnale. 2) In un secondo meccanismo di comunicazione intercellulare la trasmissione del segnale è regolata da messaggeri chimici i cui recettori si trovano sulle membrane di cellule che possono essere anche molto distanti dalla cellula che secerne la molecola di regolazione

3 Esistono diverse molecole che funzionano come MESSAGGERI CHIMICI, trasmettendo segnali da cellula a cellula: 1) ORMONI 2) FATTORI DI CRESCITA

6 La capacità delle cellule di trasformare una interazione recettore/ligando in una modifica funzionale o di espressione genica è detta TRASDUZIONE DEL SEGNALE

7 I messaggeri sono: Amminoacidi Peptidi Proteine Acidi grassi Lipidi Nucleosidi o nucleotidi

8 I messaggeri di natura idrofila si legano a uno o più recettori specifici sulla cellula bersaglio. I messaggeri di natura idrofobica agiscono su recettori nucleari o citosolici la cui funzione è quella di regolare l espressione di geni specifici (Es: ormoni steroidei, retinoidi)

9 La capacità del recettore di distinguere il suo ligando specifico tra migliaia di altre molecole dipende dalla combinazione di due caratteristiche del sito di legame: 1) La FORMA 2) La POSIZIONE strategica delle catene laterali di aa al suo interno

10 AFFINITA DEL RECETTORE Il rapporto tra la concentrazione del ligando in soluzione e il numero di molecole di recettore occupate costituisce una descrizione qualitativa dell affinità del recettore. Se a basse concentrazioni di ligando, tutto il recettore è occupato possiamo affermare che il recettore ha un alta affinità per il ligando e viceversa.

11 L affinità del recettore può essere descritta quantitativamente in termini di: Kd= costante di dissociazione è la concentrazione di ligando libera necessaria a saturare la metà dei siti di legame del recettore ( mm). Dunque Kd esprime la concentrazione di ligando in grado di indurre una data risposta cellulare. (i recettori con affinità alta per i loro ligandi Kd molto bassa)

12 Down-regolazione del recettore Sebbene ogni recettore abbia una caratteristica affinità per il proprio ligando, i recettori rispondono non tanto a una determinata concentrazione del ligando ma piuttosto a variazioni della sua concentrazione. Quando la presenza del ligando e l occupazione dei recettori persistono per un certo periodo di tempo, la cellula va incontro a un processo di adattamento e cioè si desensibilizza e non risponde più al ligando. A questo punto, per ristimolare la cellula, è necessario che la concentrazione del ligando aumenti.

13 La down-regolazione (desensibilizzazione) del recettore è dovuta: 1) Modifiche del recettore che ne riducono l affinità per il ligando 2) Modifiche del recettore che ne abbassano la capacità di indurre modificazioni di alcune funzioni cellulari La desensibilizzazione del recettore è anche la base del fenomeno della tolleranza.

14 I recettori possono essere classificati in diverse categorie a seconda della loro modalità di azione: CANALI IONICI LIGANDO-DIPENDENTI RECETTORI INTRACELLULARI RECETTORI SULLA MEMBRANA PLASMATICA Recettori associati a Proteine G Recettori associati a PK

16 Proteine G proteina che lega un nucletide guanina 1) Proteine G grandi eterotrimeriche, costituite da 3 subunità (Gα,Gβ,Gγ) 2) Proteine G piccole monomeriche, es. la proteina RAS Gs= stimolatori della trasduzione del segnale Gi= inibitori della trasduzione del segnale

17 Il recettore per un dato ligando può esistere in diverse isoforme, che hanno differenti affinità per il ligando come pure per una particolare proteina G. Diverse isoforme di un recettore possono coesistere nella stessa membrana o possono trovarsi sulla membrana di diversi tipi di cellule bersaglio.

20 Le più diffuse proteine G inducono il rilascio e la produzione dei II messaggeri ( campioni calcio)

21 camp

22 Proteine G e camp

23 La fosfodiesterasi assicura che la trasduzione del segnale venga prontamente interrotta quando si abbassa la concentrazione extracellulare del ligando.

24 PKA, proteina chinasi A Catalizza la fosforilazione di diversi substrati

25 La PKA fosforila una serie di proteine cellulari, trasferendo un gruppo fosfato da una molecola di ATP a una serina o una treonina presente nel sito di fosforilazione della proteina.

26 L aumento dei livelli di camp può avere diversi effetti: Ad alte concentrazioni di camp nel muscolo scheletrico o nel fegato viene attivato il catabolismo del glicogeno; nel muscolo cardiaco un innalzamento dei livelli di camp fa aumentare le contrazioni cardiache; nel muscolo liscio, al contrario, la contrazione muscolare viene inibita, favorendone il rilassamento; nelle piastrine ne impedisce la mobilizzazione durante la coagulazione del sangue; nelle cellule epiteliali dell intestino causa la secrezione di sali e acqua nel lume intestinale. Inibitori della fosfodiesterasi: metilxantine Caffeina e Teofillina

27 Il malfunzionamento della trasduzione del segnale mediata da proteine G causa gravi patologie nell uomo. La tossina colerica ha un dominio enzimatico in grado di modificare chimicamente la proteina Gs, rendendola incapace di idrolizzare il GTP in GDP. Gs non si spegne, i livelli di camp rimangono alti e le cellule intestinali continuano a secernere grosse quantità di acqua e sali.

28 Molte proteine G utilizzano come secondi messageri inositolo trifosfato e diacilglicerolo.

29 80 Berridge

30 Proteine G e IP3-DAG

31 FURA-2 (indicatore del calcio) Cellula di surrene non stimolata Cellula di surrene stimolata da angiotensina

32 Gli ioni calcio hanno un ruolo essenziale nella regolazione di un gran numero di funzioni cellulari. La regolazione è basata su variazioni della concentrazione del calcio nel citosol in risposta a segnali esterni. Nello stato di riposo, la concentrazione citosolica del calcio è intorno a 1x10-4 mm; nei fluidi extracellulari e nel sangue è circa 1,2 mm.

33 DIVERSI MECCANISMI DI REGOLAZIONE DEL Ca++ (3) (4) (6) (7) m.cardiaco,m.scheletrico, neuroni. (2) (1) (5)

34 In alcuni casi il calcio modifica l attività delle proteine legandosi direttamente ad alcune di queste; più frequentemente, però, svolge la sua funzione attraverso la calmodulina.

36 Quando un determinato stimolo fa aumentare la concentrazione citosolica del calcio (da 10-4 a10-3 mm), questo si lega alla calmodulina. La maggior parte delle proteine che legano la calmodulina sono enzimi della classe delle proteine chinasi e proteine fosfatasi. La risposta indotta in una cellula bersaglio da un aumento della concentrazione di calcio dipende dalle proteine in grado di legare la calmodulina presenti in quella cellula.

37 L ossido nitrico (NO) è una importante molecola segnale del sistema cardiovascolare. L NO accoppia la stimolazione di recettori associati a proteine G sulle cellule endoteliali al rilassamento della muscolatura liscia dei vasi sanguigni. L ossido nitrico è una molecola di gas tossica con emivita breve, prodotta dalla conversione dell aa arginina a NO e citrullina ad opera dell enzima NO sintetasi.

38 REGOLAZIONE PARACRINA Furchgott, Ignarro, Murad Nobel 1998

39 Il meccanismo per cui la stimolazione delle cellule endoteliali da parte dell acetilcolina induce il rilassamento della muscolatura liscia spiega anche il meccanismo di azione di una sostanza chimica, la nitroglicerina. Questa sostanza viene somministrata a pazienti con angina allo scopo di ridurre la costrizione delle arterie coronariche.

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