Molecola segnale procedente della cellula segnalatrice Come il telefono, la cellula pure ha meccanismi per la trasduzione del segnale.

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Ilaria Vigano
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In organismi pluricellulari la complessità di questa comunicazione è ancora più elevata.

2 LA SEGNALAZIONE CELLULARE TuAe le cellule hanno bisogno di comunicare col loro ambiente (ricevere informazione dei dintorni) e con altre cellule. In organismi pluricellulari la complessità di questa comunicazione è ancora più elevata. Rece$ore nella cellula bersaglio Molecola segnale procedente della cellula segnalatrice Come il telefono, la cellula pure ha meccanismi per la trasduzione del segnale.

3 SEGNALI A LARGO RAGGIO ENDOCRINA SEGNALI A BREVE RAGGIO PARACRINA (E AUTOCRINA) SEGNALI PIU GENERALI ORMONE MEDIATORE LOCALE SEGNALI PIU RISTRETTE SEGN. NERVOSA NEUROTRASMETTITORE SEGN. PER CONTATTO MOLECOLA SEGNALE LEGATA A MEMBRANA

risponde solo a un gruppo di segnali, a seconda dei receaori che

- La risposta a un segnale determinato, mediata dal receaore

la cellula ha faao per arrivare al momento aauale, e dalla

Dipende dello stato delle molecole segnalatrici intracellulari e

6 SEGNALE RECETTORE PROTEICO MOL. SEGNALATRICI INTRACELLULARI PROTEINE EFFETTRICI - Una cellula risponde solo a un gruppo di segnali, a seconda dei receaori che possiede. - La risposta a un segnale determinato, mediata dal receaore specifico, può essere diversa in Tpi cellulari diversi, e in diverse cellule dello stesso Tpo. - La risposta dipende dello stato della cellula: del percorso che la cellula ha faao per arrivare al momento aauale, e dalla situazione aauale. Dipende dello stato delle molecole segnalatrici intracellulari e delle proteine effearici. Se lo stato cellulare cambia, cambia pure la risposta. - L effeao di un segnale può essere modificato d altri segnali che arrivano contemporaneamente. - Una cellula che non riceve nessun segnale generalmente si suicida (apoptosi).

7 Un esempio: diversi effey della acetlcolina

8 La risposta della cellula può essere lenta o veloce, o tuae e due in contemporanea.

MECCANISMI DE SEGNALAZIONE - Rece$ori nucleari Alcune segnali possono traversare la membrana plasmatca e legare receaori nel citosole (che poi passano al nucleo) o direaamente

9 MECCANISMI DE SEGNALAZIONE - Rece$ori nucleari Alcune segnali possono traversare la membrana plasmatca e legare receaori nel citosole (che poi passano al nucleo) o direaamente nel nucleo, dove esercitano il loro effeao, modificando la espressione genica. Agiscono così: - Ormoni steroidei: cortsolo, stradiolo, testosterone. - Ormoni Troidei: Trosina.

- Segnalazione gassosa: il ossido nitrico (NO) Mediatore

favorisce la formazione di GMP ciclico a partre del nucleotde

10 - Segnalazione gassosa: il ossido nitrico (NO) Mediatore locale a breve raggio (si combina col ossigeno e l acqua e forma nitrit e nitrat). Traversa la membrana plasmatca, lega la guanilato ciclasi e favorisce la formazione di GMP ciclico a partre del nucleotde GTP. Il GMP ciclico è una molecola di segnalazione intracellulare che media l effeao del NO nelle cellule bersaglio.

11 Guanilato ciclasi Ossido nitrico

- Segnalazione da molecole extracellulari su rece$ori di membrana Per la maggior parte, le molecole di segnalazione sono molto idrofile e non possono passare

12 - Segnalazione da molecole extracellulari su rece$ori di membrana Per la maggior parte, le molecole di segnalazione sono molto idrofile e non possono passare la membrana plasmatca: proteine, peptdi, nucleotdi, amminoacidi Portano il segnale fino a un rece$ore di membrana, che fa scaaare la segnalazione intracellulare.

13 TRASDUZIONE PRIMARIA TRASMISSIONE TRASDUZIONE E AMPLIFICAZIONE Piccole molecole messaggeri intracellulari INTEGRAZIONE DIFFUSIONE

14 Interru$ori molecolari TrasmeAono il segnale mediante cicli di ayvazione e disayvazione, tuy e due important per la segnalazione. - InterruAori a fosforilazione: modificat da proteine chinasi (usano energia: ATP per fosforilare) e proteine fosfatasi. Alcune molecole di segnalazione hanno ayvità di autofosforilazione. In molt casi fanno parte di cascate di fosforilazione. Si fosforilano in residui di serina o treonina (da serina/treonina proteina chinasi) o in residui di Trosina (da Erosina proteina chinasi).

15 - InterruAori che legano GTP: cambiano stato a seconda se legat a GTP (ayvi) o GDP (inayvi). Si autodisayvano idrolizando il GTP: hanno ayvità GTPasi intrinseca. In questa classe si trovano le proteine trimeriche che legano GTP: proteine G.

Tipi di rece$ori di membrana Ci sono tre Tpi di receaori di membrana. La stessa molecola di segnalazione può legare receaori di Tpo diverso in cellule different, e produrre effey variat.

16 Tipi di rece$ori di membrana Ci sono tre Tpi di receaori di membrana. La stessa molecola di segnalazione può legare receaori di Tpo diverso in cellule different, e produrre effey variat. QuesT receaori sono pure il bersaglio di farmaci e sostanze stmolant o velenose, che possono ayvare, rinforzare o bloccare il receaore, a seconda del legame al receaore. - Rece$ori accoppiae a canali ionici (o canali ionici controllae dal trasmeftore) Il segnale provoca l apertura del canale, flusso d ioni e così un segnale elearico: trasducono un segnale chimico in uno elearico. Agiscono così i neurotrasmeftori nelle sinapsi.

- Rece$ori accoppiae a proteine G (GPCR) La più grande famiglia di receaori di membrana (>700 nel uomo), legano segnali di diversi Tpi (ormoni, mediatori locali, neurotrasmeytori ), sono il bersaglio

17 - Rece$ori accoppiae a proteine G (GPCR) La più grande famiglia di receaori di membrana (>700 nel uomo), legano segnali di diversi Tpi (ormoni, mediatori locali, neurotrasmeytori ), sono il bersaglio di più della metà dei farmaci conosciut. StruAura conservata: una proteina che traversa seae volte la membrana, con un dominio extracellulare e uno intracellulare, che interagisce con la proteina G. Sia l ayvazione che l inayvazione della proteina G sono important per la segnalazione, e le alterazioni de l una o l altra possono avere delle grave conseguenze.

19 Ci sono diversi Tpi di proteine G, che possono interagire con: - Canali ionici, producendo un effeao immediato nel flusso d ioni e così un segnale elearico.

- Enzimi: - Adenilato ciclasi: produce AMP ciclico partendo da ATP. - Fosfolipasi C: taglia il fosfoinosiede di membrana e produce inositolo trifosfato e diacilglicerolo.

20 - Enzimi: - Adenilato ciclasi: produce AMP ciclico partendo da ATP. - Fosfolipasi C: taglia il fosfoinosiede di membrana e produce inositolo trifosfato e diacilglicerolo. AMP ciclico, inositolo trifosfato e diacilglicerolo sono piccole molecole segnalatrici intracellulari deae pure secondi messaggeri, in grado di diffondere il segnale del receaore.

22 Via dell adenilato ciclasi nel muscolo scheletrico Adenilato ciclasi Proteina chinasi dipendente del AMP ciclico, o PKA (Ser/Thr kinasi) AMP ciclico fosfodiesterasi cafeina

23 Via della fosfolipasi C (o del fosfoinositde) fosfolipasi C fosfoinositde diacilglicerolo (DAG) inositolo 1,4,5- - trifosfato (IP 3 ) proteina chinasi C (PKC, Ser/Thr)

Un piccolo messaggero intracellulare molto importante: il Ca 2+ La concentrazione di calcio nel citosole è bassissima (10-7 M, tenuta così da pompe di membrana), in contrasto con quella

24 Un piccolo messaggero intracellulare molto importante: il Ca 2+ La concentrazione di calcio nel citosole è bassissima (10-7 M, tenuta così da pompe di membrana), in contrasto con quella extracellulare e al interno del retcolo endoplasmatco (magazzino di calcio intracellulare): forte gradiente elearochimico. Così un aumento del calcio intracellulare è un forte segnale che innesca tante risposte, in diversi Tpi cellulari: - L inizio dello sviluppo dopo la fecondazione: - La contrazione muscolare dopo lo stmolo nervoso. - Il rilascio di vescicole dalle cellule secretorie in generale e nervose in partcolare.

25 TanT segnali sensoriali vengono trasdoae da receaori accoppiat a proteina G: vista, gusto, olfaao, sembra che abbiano un origine comune: il bisogno di sentre l ambiente. Nei fotoreceaori bastoncini (luce senza colore), la molecola stmolata dai fotoni è la rodopsina, che agisce da receaore e si accoppia a proteina G. Quando ayvata, questa chiude canali di sodio, scaaando la liberazione di un neurotrasmeytore: segnale al cervello. In questo esempio si possono illustrare tre proprietà important della trasduzione del segnale: - La cascata di trasduzione è velocissima: risposta veloce allo stmolo (reazione a un lampo di luce). - L amplificazione del segnale fa che la percezione del segnale sia molto sensibile (visione nel buio). - La trasduzione del segnale si può ada$are alla intensità del segnale, grazie a meccanismi molecolari che modificano l amplificazione del segnale durante la trasduzione (i bastoncini possono percepire dal singolo raggio di Luna alla piena luce del Sole).

- Rece$ori accoppiae a enzimi Sono molecole transmembrana, con un dominio extracellulare in grado di legare un segnale, e un dominio citoplasmatco che ha una funzione enzimatca o interagisce con un

26 - Rece$ori accoppiae a enzimi Sono molecole transmembrana, con un dominio extracellulare in grado di legare un segnale, e un dominio citoplasmatco che ha una funzione enzimatca o interagisce con un enzima. A questo Tpo appartengono i receaori dei fa$ori di sopravvivenza, crescita, proliferazione e differenziamento, fra altri. In genere il segnale innesca una lunga cascata intracellulare con effey lent a livello genico. Sono receaori important per il cancro.

Rece$ori Erosina chinasi (RTK, Tyr) Sono la classe più frequente di receaori accoppiat a enzimi. Il suo dominio citoplasmatco è una chinasi che agisce su residui di Trosina.

27 Rece$ori Erosina chinasi (RTK, Tyr) Sono la classe più frequente di receaori accoppiat a enzimi. Il suo dominio citoplasmatco è una chinasi che agisce su residui di Trosina. Di solito hanno un solo dominio transmembrana: la ayvazione non avviene per cambiamento conformazionale (come nei receaori accoppiat a proteina G), ma per dimerizzazione: il legame del segnale fa unire due receaori in membrana, che si fosforilano l uno all altro e così si ayvano. Ora sui receaori fosforilat si forma un complesso di segnalazione, con proteine ada$atori e proteine di segnalazione che vengono pure fosforilate per l ayvazione. Il segnale si spegne tramite proteine Erosina fosfatasi o per endocitosi.

28 Quasi tuy i RTK ayvano, fra altre, una proteina di segnalazione intracellulare legata a membrana chiamata Ras. Ras appartene a le GTPasi monomeriche, piccole proteine con ayvità GTPasi. L interazione col RTK ayvo fa legare GTP a Ras, ayvandola. Poi si disayva idrolizzando il GTP a GDP (interruaore molecolare).

29 Ras a sua volta ayva il modulo di segnalazione della MAP chinasi (mitogen ac+vated protein kinase), che trasmeae la segnalazione alle proteine effearici. Ras è un oncogène.

30 Piante e animali si sono evolut indipendentemente da un ascendente comune eucariote unicellulare: i geni eucariot di partenza sono comuni, ma il percorso si è separato più di un miliardo di anni fa. Riguardo alle strategie di comunicazione fra le cellule nei organismi pluricellulari, piante e animali hanno qualcosa in comune, ma pure differenze: le piante hanno receaori transmembrana, pero sopratuao quelli accoppiat a enzimi, del Tpo Ser/Thr chinasi, e pochi receaori accoppiat a proteina G. La segnalazione intracellulare è molto complessa, le vie di segnalazione sono tante e interagiscono fra di loro, modulandosi a vicenda. Un meccanismo importante di cross- talk è l ayvità di proteine chinasi su proteine d altre vie di segnalazione, non solo su quelle della propria via. La complessità della segnalazione intracellulare è immensa e siamo ancora lontani dal conoscere tuy i giocatori e ancora di più tuae le interazione fra di loro, che determinano il funzionamento della cellula in un ambiente complesso.

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