Gli ormoni sono : peptidi o glicoproteine steroidi

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2 L apparato endocrino insieme al sistema nervoso coordina e controlla le attività cellulari e il metabolismo, ma con meccanismi e tempi diversi: veloci per il nervoso, più lenti e di lunga durata per l endocrino. Gli organi e le cellule con funzione endocrina, producono ormoni che vengono generalmente riversati nel circolo sanguigno, raggiungono strutture bersaglio che rispondono allo stimolo ormonale attraverso recettori cellulari specifici. Gli ormoni sono : peptidi o glicoproteine steroidi

3 L ipofisi o ghiandola pituitaria è una piccola ghiandola endocrina in continuità con il diencefalo, contenuta in una depressione dell osso sfenoide chiamata sella turcica. L ipofisi è formata da due parti diverse sia per origine embrionale, sia per il tipo di produzione ormonale: Neuroipofisi Adenoipofisi

4 Ormoni prodotti dalla neuroipofisi e rilasciati nel circolo sistemico sono: ossitocina che provoca contrazioni delle fibrocellule muscolari lisce dell utero e della gh. mammaria; ormone antidiuretico (ADH) o vasopressina che agisce sulle cellule dei tubuli renali aumentando il riassorbimento di acqua e sui vasi aumentando la pressione sanguigna

5 Alcuni ormoni prodotti dalla neuroipofisi releasing factors vengono inviati attraverso il sistema portale ipofisario all adenoipofisi, e ne modulano l attività secretoria. L adenoipofisi a sua volta regola l attività di altri organi bersaglio attraverso la produzione di diversi ormoni, che stimolano altri organi bersaglio a produrre altri ormoni i quali con un meccanismo a feed back, controllano l attività della neuroipofisi Neuroipofisi Adenoipofisi Organi bersaglio

6 L adenoipofisi sintetizza diversi ormoni detti tropine che regolano l attività di altre ghiandole endocrine La parte intermedia produce l ormone intermedina o melanotropo che regola la sintesi e la distribuzione dei granuli di melanina nei melanofori.

7 Ormoni prodotti dall adenoipofisi sono: Ormone tireotropo - TSH - stimola la tiroide Ormone corticotropo- ACTH stimola la corticale del surrene Ormone somatotropo- STH- ha azione generalizzata sulla crescita Ormoni gonadotropi, follicolostimolante FSH- e luteinizzante LHagiscono sulle gonadi Ormone prolattina ha azione sulla gh. Mammaria Ciascuno di questi organi produrrà ormoni specifici il cui tasso ematico influirà sul controllo della neuroipofisi.

8 La tiroide è una ghiandola impari posta nel collo sotto la laringe, ai lati della trachea; è formata da due lobi congiunti da un tratto chiamato istmo. E rivestita da una capsula connettivale che penetra e la divide in lobuli. Il parenchima è organizzato in follicoli, ripieni di sostanza colloidale in cui si accumulano gli ormoni.

9 La tiroide produce due ormoni la Triiodotironina, T3 (forma attiva) e la Tetraiodotironina o tiroxina T4. Questi vengono accumulati nella colloide coniugati ad una proteina la tireoglobulina,prodotta dalle cellule follicolari, ma al momento del rilascio se ne distaccano e gli ormoni vengono riversati in circolo dopo aver attraversato le cellule follicolari. Gli ormoni tireoidei influenzano tutti i processi metabolici di tipo ossidativo ed energetici, sono molto importanti nelle fasi di accrescimento. Fra i follicoli tiroidei sono presenti cellule parafollicolari, cellule C, Con funzione endocrina. Producono l ormone calcitonina, che regola il livello ematico di calcio, con funzione antagonista al paratormone, prodotto dalle ghiandole paratiroidi.

10 Le paratiroidi sono quattro piccole masse situate posteriormente alla tiroide, due incorrispondenza di ciascun lobo. Sono organizzate in forma di cordoni cellulari e capillari sanguigni in cui viene riversato il paratormone, la cui funzione è quella di regolare, il tasso di calcio ematico.

11 Le ghiandole surrenali sono due piccoli organi situati sul polo Superiore di ciascun rene. Sono ricoperte da una capsula connettivale E sono riccamente vascolarizzate Sono costituite da due parti corticale e midollare, differenti per origine embrionale, organizzazione istologica e produzione di ormoni

12 I cordoni cellulari che costituiscono la corteccia appaiono diversamente organizzati e formano tre strati a diversa produzione ormonale La zona reticolare produce androgeni La zona fascicolata produce corticosteroidi e glicocorticoidi con effetti sul metabolismo e in particolare su quello glucidico. La zona glomerulare produce mineralcorticoidi, fra cui aldosterone che agisce sul riassorbimento renale di sodio.

13 Midollare La midollare del surrene è di origine neuroectodermica e le sue cellule producono due ormoni adrenalina e noradrenalina (catecolamine) che esercitano gli stessi effetti del sistema nervoso ortosimpatico.

14 Le catecolamine hanno effetto sul metabolismo glucidico e lipidico e sul metabolismo energetico in generale, mobilizzando i depositi di grasso e glicogeno Regolano la pressione sanguigna agendo sui vasi Agiscono sulla muscolatura liscia delle vie respiratorie Lo stress determina un rapido rilascio di catecolamine.

15 Controllo dell assunzione di cibo Il controllo dell assunzione del cibo consiste in una complessa rete di segnali che raccolgono informazioni dalla periferia (tessuto adiposo, intestino, stomaco), vengono elaborati a livello ipotalamico e quindi integrati a livello corticale per tradursi in comportamenti di ricerca di cibo oppure di non assunzione di cibo.

16 Aumento dell obesità nel secolo scorso Da: A. Prentice and S. Jebb Nutrition Reviews vol 2 n 7 S98-S104

17 Oscillazioni di peso annuali in una comunità rurale Cicli annuali di perdita e recupero di peso in donne di una comunità rurale del Gambia. Le oscillazioni di peso dipendono dall entità dei raccolti annuali Da: A. Prentice and S. Jebb Nutrition Reviews vol 2 n 7 S98-S104

18 Leptina Già più di 40 anni fa un biochimico di fama, Kennedy, aveva formulato l ipotesi del lipostato, cioè di un sistema di regolazione dell accumulo di grasso nel tessuto adiposo Da qui è iniziata la ricerca di un gene e della relativa proteina che svolgesse questa funzione Jeffrey Friedman dell Università Rockeffeller di New York nel 1991 ha identificato per primo tale proteina e l ha denominata leptina (dalla radice greca leptos che significa magro). Il gene è stato denominato ob e ratti privi di ob diventano obesi. Nell uomo però le relazioni fra obesità e gene ob sono più complesse e il fenomeno più probabile che si instaura è uno stato di RESISTENZA alla leptina, così come avviene per l insulina nel diabete di tipo II.

19 Leptina E considerata una citochina Espressa a livello del tessuto adiposo e di altri tessuti I livelli circolanti di leptina sono associati all entità della massa adiposa, aumentano dopo il pasto e si riducono nel digiuno prolungato

20 Segnale di adiposità la leptina è una piccola proteina di 16KDa, è un ormone che trasmette segnale di adiposità il tasso nel sangue è proporzionale alla massa adiposa. la somministrazione di questa proteina riduce l assunzione di cibo. recettori per la leptina sono espressi sui neuroni del SNC e in periferia.

21 Leptina metabolismo del glucosio riproduzione sistema endocrino pressione del sangue angiogenesi cervello sviluppo delle ossa differenziazione e proliferazione cellulare metabolismo lipidico Ormone antilipogenico

22 Recettore per la leptina (OBR) codificato dal gene db è un membro della famiglia della classe I dei recettori delle citochine non ha capacità intrinseca tirosin-chinasica lega le chinasi citoplasmatiche, principalmente la tirosin-chinasi Janus 2 (Jak2), un membro della famiglia Jak.

23 OBR Recettore per la leptina completo

24 301 aa 34 aa 32 aa 40 aa

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27 Riassumendo La leptina si comporta come una citochina ed è coinvolta in molte funzioni cellulari in tutto il corpo Per compiere tutti questi effetti interagisce con molte molecole di segnalazione intracellulare Interagisce con altre vie di segnalazione, vedi quella dell insulina. Molti effetti fisiologici della leptina sono stati chiariti ma molti dei passaggi della sua via di segnalazione sono ancora poco chiari. Avere una mappa completa della rete di segnalazione della leptina potrebbe aiutarci ad essere capaci di modificare i suoi effetti nel giusto modo nelle terapie. E per questo che occorrono ulteriori studi per colmare questi vuoti.

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29 Gli ormoni steroidei e i mediatori chimici liposolubili attraversano la membrana plasmatica e si legano a recettori citoplasmatici

30 Molti mediatori interagiscono con recettori posti sulla membrana cellulare e innescano una serie di reazioni chimiche (trasduzione del segnale) che portano alla formazione di un mediatore citoplasmatico (secondo messaggero) in grado di attivare la risposta cellulare specifica.

31 Le cellule comunicano e interagiscono tra loro tramite il fenomeno della segnalazione cellulare L intero processo che traduce l informazione portata dal messaggero extracellulare in cambiamenti intracellulari è chiamato: Trasduzione del segnale

32 I messaggeri extracellulari inducono risposte intracellulari influenzando l attività di molte proteine cellulari

33 Interruttori di accensione (On) e spegnimento (Off) La maggior parte dei segnali è transitoria e pure la risposta dovrebbe essere transitoria. Se si accende un segnale, c è anche bisogno di una via per spegnerlo. Per esempio, il mancato spegnimento di un segnale mitotico è una delle cause che induce un tumore. Pertanto, ci sono dei sistemi biochimici in grado di far passare rapidamente la cellula tra due stati. Molti sistemi di signalling accensione e spegnimento sono operati da G proteine e/o da proteine di fosforilazione/defosforilazione (chinasi/fosfatasi)

34 Interruttori On-Off Proteine di fosforilazione Protein Kinasi trasferiscono un fosfato dall ATP ad amino acidi specifici Protein Fosfatasi rimuovono un fosfato da specifici amino acidi O-fosfoserina O C O C O - C C O H C C O P O NH ATP Serina Chinasi Fosfatasi NH O - ADP O C O - O C P i C C O P O C C O H Fosforilazione NH O - O-fosfoserina NH Serina Defosforilazione

35 Recettori canali ionici Il legame del ligando modifica la conformazione del recettore in modo tale che specifici ioni possono fluire attraverso esso, il risultante movimento ionico altera il potenziale elettrico della membrana cellulare.

36 Recettori collegati a proteine G Il recettore lega una molecola segnale extracellulare, subendo un cambiamento conformazionale che consente l interazione con effettori a valle (spesso proteine G)

37 G Proteine Le proteine G possono essere piccole proteine monomeriche che legano il GTP o proteine eterotrimeriche costituite da 3 subunità: α, β, γ β γ Scambio del GDP legato col GTP INATTIVA α GDP GTP GDP GTP α La subunità α si dissocia da βγ P i ATTIVA La subunità α si riassocia a βγ α GDP Attività GTPasica della subunità α GTP GDP+P i La subunità α attiva può interagire con lo step successivo della catena di ì signalling e attivarlo

38 Spegnimento della subunità a della proteina G Spegnimento attraverso: >Attività GTPasica di α > Le proteine RGS (regolatrici della segnalazione della proteina G)

39 Recettori con attivita enzimatica intrinseca Recettori della membrana plasmatica che presentano 1 segmento transmembrana e contengono ed esprimono attivita enzimatiche. Quando uno di questi recettori viene attivato da un ligando extracellulare, catalizza direttamente la produzione di un secondo messaggero intracellulare.

40 Per attivare un recettore tirosina chinasi il ligando deve, in genere, legarsi simultaneamente a due catene recettoriali adiacenti Dimero unito covalentemente che unisce insieme due recettori (PDGF) Alcuni ligandi monomerici si legano in gruppi a proteoglicani, rendendo i ligandi capace di unire i loro recettori (FGF: fibroblast Growth Factor) Proteine di segnale legate alla membrana come le efrine (p di membrana coinvolte nell adesività), possono legare i loro recettori anche se sono monomeriche perché si raggruppano nella membrana plasmatica della cellula che segnala

41 Come funziona un recettore TRK L autofosforilazione della coda citosolica dei recettori tirosina chinasi contribuisce al processo di attivazione in due modi: La fosforilazione delle tirosine nel dominio catalitico aumenta l attività chinasica dell enzima La fosforilazione delle tirosine fuori dal dominio catalitico crea siti di attacco ad alta affinità che consentono il legame di numerose proteine di segnalazione intracellulare nella cellula bersaglio

42 Attivazione del recettore per l insulina eterotetramero (2a, 2b) Il legame con l insulina porta ad una variazione della struttura (differente dagli altri RTK) Il cambio conformazionale attiva l attività tirosina chinasi della subunità b la subunità b fosforila i residui Tyr presenti sul dominio citoplasmatico ed altri substrati (IRS)

43 Processi che seguono l attivazione del recettore per l insulina. Fosfatidil inositolo 3- idrossi chinasi (produce PIP2,PIP3) Grb2, Sos, activano Ras Attivazone della PLC γ

44 QUINDI

45 Alcuni recettori di membrana non attivano direttamente la risposta cellulare, ma un altra proteina di membrana, denominata proteina G, la quale attiva un effettore, direttamente legato alla formazione del secondo messaggero (es. adenilato ciclasi)

46 Altri recettori di membrana possiedono direttamente una funzione enzimatica in grado di formare il messaggero intracellulare, come il recettore per l insulina

47 LE VIE DI TRASDUZIONE DEL SEGNALE SI BASANO SU PROTEIN- CHINASI E FOSFATASI CHE ATTIVANO PROTEINE TRAMITE L AGGIUNTA O ELIMINAZIONE DI GRUPPI FOSFATO

48 La risposta cellulare inizia generalmente con l attivazione di proteine chiave. Uno dei meccanismi principali di attivazione/inibizione proteica nella trasduzione del segnale è basato sul grado di fosforilazione o defosforilazione della proteina stessa Gli enzimi che aggiungono gruppi fosfato sono chiamati protein-chinasi, mentre gli enzimi che eliminano gruppi fosfato sono detti fosforilasi

49 Gli enzimi che determinano la scissione del glicogeno (fosforilasi) o la sua formazione (glicogeno sintetasi) vengono attivati nelle cellule a seconda della richiesta intracellulare o extracellulare di glucosio

50 L adenosin monofosfato ciclico (camp), che viene formato a partire dall ATP, è un esempio di secondo messaggero molto utilizzato nelle cellule. Il camp attiva diverse chinasi in grado di iniziare processi cellulari differenti

51 La formazione di camp a partire dall ATP è catalizzata dall enzima adenilato ciclasi, presente nella membrana plasmatica. Questo enzima viene attivato solo dopo il legame del recettore con un mediatore chimico specifico

52 PROTEINA G ETEROTRIMERICA

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54 Esempio di come l attivazione della adenilato ciclasi nelle cellule epatiche da parte del glucagone attiva la scissione del glicogeno e il rilascio del glucosio nel sangue

55 Es. ACETILCOLINA FOSFOLIPASI C DIACILGLICEROLO INOSITOLO 3P SECONDI MESSAGGERI DERIVATI DAL FOSFATIDIL INOSITOLO (DAG PKC; IP3 recettore/ca++)

56 Risposte cellulari mediate dalla PKC Tessuto Risposta Piastrine del sangue Rilascio di serotonina Mastociti Rilascio di istamina Midollare del surrene Secrezione di adrenalina Pancreas Secrezione di insulina Cellule dell ipofisi Secrezione di GH ed LH Tiroide Secrezione di calcitonina Neuroni Rilascio di dopamina Cellule muscolari lisce Aumento della contrattilità Fegato Idrolisi del glicogeno Tessuto adiposo Sintesi del grasso

57 RECETTORI TIROSIN CHINASICI Il legame con il ligando attiva la fosforilazione di residui di tirosina (all interno di sequenze specifiche di 7 aa dette motivi fosfotirosinici) presenti nei domini citoplasmatici delle catene Beta e di substrati dei recettori insulinici

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59 Motivo fosfotirosinico Dominio SH2 di una proteina che si lega al recettore ISR Gli ISR fosforilati sono a loro volta in grado di legarsi a proteine diverse aventi in comune una sequenza simile di aminoacidi, detta dominio SH2

60 Un altro esempio di recettori enzimatici è rappresentato dai recettori tirosin chinasici (RTK), presenti sulla membrana nella forma monomerica inattiva. Il legame del recettore con almeno due RTK permette la formazione del dimero attivo, in grado di aggiungere gruppi fosfato ai residui di tirosina presenti nel segmento citoplasmatico dei RTK. Le tirosine fosforilate vengono riconosciute da molecole citoplasmatiche specifiche, che vengono a loro volta attivate

61 MOLTI RECETTORI PER ORMONI DI CRESCITA SONO RTK, CHE SI ATTIVANO SOLO IN SEGUITO ALLA DIMERIZZAZIONE CAUSATA DAL LIGANDO

62 Un esempio molto importante di recettori RTK è rappresentato dai recettori di molti fattori di crescita, come EGF e PDGF. In questo caso, la fosforilazione dei residui tirosinici determina l attivazione della proteina RAS, una proteina estremamente importante nel controllo della proliferazione cellulare.

63 LA PROTEINA RAS E UNA PROTEINA G MONOMERICA CHE TRASDUCE IL SEGNALE DI MOLTI RTK PER ORMONI DI CRESCITA (egf, pdgf)

64 L attivazione di RAS porta all attivazione della via MAP chinasica, che a sua volta determina l attivazione di TF per geni coinvolti nel controllo del ciclo cellulare

65 Per capire come un segnale cellulare possa essere trasmesso attraverso l interazione cellula-cellula o cellula-matrice extracellulare, basta ricordare che tali rapporti richiedono sempre la partecipazione di specifiche proteine di membrana, in grado di sostenere l organizzazione della connessione tra cellule o della matrice extracellulare.

66 La proteina integrina, è in grado di modificare la propria struttura tridimensionale nei punti in cui la matrice extracellulare o le connessioni tra cellule subiscono alterazione, attivando un segnale intracelluare che porta, ad esempio, alla proliferazione cellulare

67 Analogamente, una modificazione della struttura tridimensionale della proteina integrina può determinare l attivazione di un secondo messaggero in grado di iniziare la sintesi di nuove proteine, come miosina ed actina

68 La risposta cellulare ai cambiamenti dell ambiente esterno richiedono spesso l attivazione coordinata di processi cellulari multipli. In questo caso, l epinefrina e l EGF attivano processi intracellulari diversi ma coodinati, aventi come risposta finale l attivazione metabolica e la proliferazione cellulare.

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