CARATTERISTICHE DEI FARMACI

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1 CARATTERISTICHE DEI FARMACI L ottimizzazione del bersaglio prevede la sua preparazione in quantità sufficienti per studiarne le interazioni Una volta identificato il bersaglio si devono identificare nuovi composti in grado di interagire con efficacia, elevata potenza e selettività Efficacia è la capacità del ligando di indurre un effetto sul bersaglio (risposta biochimica o fisiologica) Affinità è la capacità di un nuovo composto di legarsi al bersaglio ed è espressa in molarità come IC 50 (conc. inibente del 50% il legame del radioligando) o Ki (costante di affinità) (10-9 M) Selettività è la capacità di un composto di riconoscere il suo bersaglio I saggi mediante radioligandi, saggi di luminescenza o coloranti consentono di effettuare un rapido screening per definire la selettività Prof. Fedele Manna

2 RELAZIONI DOSE-RISPOSTA efficacia 50% potenza potenza

3 SVILUPPO SUCCESSIVO Sviluppo preclinico su tessuti, enzimi, recettori e modelli animali (assorbimento, distribuzione, metabolismo escrezione) Valutazione della sicurezza tossicologica in laboratorio e poi sull uomo per due anni Sviluppo clinico diviso in quattro fasi: Fase I: valutazione della tolleranza e sicurezza su soggetti sani Fase II: valutazione dell efficacia in doppio cieco e con un farmaco di riferimento Fase III: valutazione su larga scala in vari centri medici per confrontare il nuovo farmaco con terapie già in uso e possibili interazioni farmacologiche Fase IV: vigilanza post-commercializzazione relativa agli effetti collaterali (reazioni avverse) ed all efficacia su larga scala (farmacovigilanza) Prof. Fedele Manna

4 PROPRIETA BIOFARMACEUTICHE DEI FARMACI La teoria recettoriale ha evidenziato l importanza delle proprietà chimico-fisiche del farmaco in relazione alla sua risposta biologica; Proprietà biofarmaceutiche: solubilità, diffusività, ionizzazione, coefficiente di ripartizione, polimorfismo, condizionano la biodisponibilità; La biodisponibilità è legata alle caratteristiche del farmaco, alla forma farmaceutica ed alla via di somministrazione;

5 ASSORBIMENTO DISTRIBUZIONE ESCREZIONE DI UN FARMACO O FARMACO

6 FISIOLOGIA DEL TRATTO GASTROINTESTINALE Stomaco costituito da: - corpo con HCl e pepsina - piloro con secrezione mucosa Intestino tenue costituito da: duedeno, digiuno ed ileo

7 ASSORBIMENTO DEL FARMACO E MEMBRANE BIOLOGICHE Forme farmaceutiche solide o semisolide cedono il farmaco che, solubilizzato, si trasferisce da un area all altra attraverso la membrana (nel tratto gastrointestinale) Membrana del tratto gastrointestinale: due strati lipidici disposti normalmente alla superficie cellulare rivestiti da ciascun lato da proteine Presenza di piccoli pori pieni di acqua (4 angstrom) permeabili a ioni e prodotti idrosolubili

8 MECCANISMO DI ASSORBIMENTO DEI FARMACI DIFFUSIONE PASSIVA La conc. del farmaco nel sangue è nettamente inferiore a quella dell assorbimento e quindi Vd = K C 1

9 MECCANISMO DI ASSORBIMENTO DEI FARMACI TRASPORTO ATTIVO Alcuni alimenti e farmaci utilizzano originali sistemi di trasporto Le membrane interessate dispongono di un trasportatore (carrier) 1) Si verifica contro gradiente di concentrazione; 2) Ha un limite di carico 3) Competizione in presenza di composti a struttura simile e diminuzione di assorbimento A basse concentrazioni i carrier sono in eccesso rispetto al farmaco V ass = K *C All aumentare della conc. i carrier sono inferiori al farmaco fino a che e quindi V ass = dc = V max dt

10 MECCANISMO DI ASSORBIMENTO DEI FARMACI

11 VIE METABOLICHE Le vie metaboliche sono state divise in due gruppi: FASE I e FASE II Le reazioni di FASE I sono costituite da: ossidazioni, idrossilazioni, riduzioni ed idrolisi enzimatiche per introdurre nuovi gruppi funzionali o modificare quelli esistenti Questi sono siti accettori per le reazioni di FASE II Le reazioni di FASE II (coniugazioni) sono enzimatiche e trasformano un gruppo funzionale in acetil derivato, estere solforico, glucuronato con aumento della polarità e la idrosolubilità Il metabolismo di un farmaco può essere influenzato da vari fattori: 1. fattori genetici; 2. fattori fisiologici: età, sesso, gravidanza, malattie, stato nutrizionale; 3. fattori farmacodinamici: dose, frequenza e via di somministrazione, distribuzione tissutale, legame con le proteine; 4. fattori ambientali: metabolismo alterato per interazione competitiva con altri farmaci o xenobiotici, avvelenamenti, induzione enzimatica ad opera di farmaci o xenobiotici.

12 EFFETTO DEL PRIMO PASSAGGIO La capacità del fegato e di altri tessuti extraepatici di trasformare le sostanze in metaboliti attivi o inattivi prima che raggiungano la circolazione viene definito effetto presistemico del primo passaggio Farmaci somministrati per os sono soggetti ad ossidazione microsomiale o coniugazione (glucuronazione, solfatazione) Bassa biodisponibilità orale può essere generata da metabolismo presistemico a livello intestinale Per evitare la metabolizzazione presistemica si usano vie alternative di somministrazione: sottocutanea, intramuscolare, endovenosa, inalatoria

13 VIE DI ELIMINAZIONE Come prima riportato, la maggior parte dei farmaci è liposolubile e viene trasformata in composti meno tossici e più idrosolubili Ciò ne favorisce l eliminazione per via urinaria Se le sostanze ad elevato coefficiente di ripartizione non venissero metabolizzate potrebbero essere facilmente riassorbite e rimanere in circolo a lungo con effetti farmacologici e tossici elevati L urina non costituisce la sola via di eliminazione ma vie di eliminazione sono anche: la bile, la saliva, il sudore, il latte e l aria espirata

14 METABOLISMO DEI FARMACI ED ETA All avanzare dell età la capacità metabolica dell organismo diminuisce con conseguente variazione della farmacocinetica, conc. plasmatica ed eliminazione La riduzione del flusso ematico nel fegato può causare aumento della biodisponibilità con conseguente sovradosaggio e tossicità L attività degli enzimi farmaco-metabolizzanti di fase I non varia con l età L influenza dell età è notevole sulle reazioni di fase II Anche la capacità di eliminazione subisce una diminuzione da tener presente nel dosaggio dei farmaci Il feto si trova esposto ad una grande varietà di xenobiotici (anche farmaci) che attraversano la barriera placentare Nel feto sono carenti i sistemi enzimatici di metabolizzazione; sembra presente solo la isoforma CYP1A I metaboliti idrosolubili dei farmaci formati nel feto si accumulano sul lato fetale della palcenta Numerosi enzimi metabolizzanti si sviluppano nel periodo fetale

15 BIOTRASFORMAZIONE DEI FARMACI FASE I L ossidazione rappresenta la reazione più comune ed è catalizzata da un gruppo di ossidasi a funzione mista noto come Citocromo P450 (CYP450) monossigenasi o idrolasi microsomiale presenti: 1. nel reticolo endoplasmatico liscio degli epatociti (contenuto nella frazione subcellulare definita microsomiale); 2. nei tessuti extraepatici. CYP450, superfamiglia di eme-proteine forma un complesso ferrocarbonilico con assorbimento a 450 nm, da cui il nome. Il suo funzionamento è legato alla disponibilità del NADPH (nicotinamide adenina dinucleotide ridotta) e di ossigeno molecolare Il CYP450 è in grado di catalizzare un grande numero di ossidazioni attivando O 2 e consentendo l incorporazione di un atomo nel composto organico e la riduzione del secondo ad H 2 O Il CYP450 è costituito da almeno due componenti proteiche: emeproteina (citocromo P450) e flavoproteina (NADPH-citocromo reduttasi contenente FMN e FAD).

16 BIOTRASFORMAZIONE DEI FARMACI FASE I CYP450 Il sito attivo è costituito da un dominio idrofobico per il legame con il substrato che comprende una ferro-protorfirina (eme) I due legami non porfirinici legano H 2 O e cisteina tiolato La proteina libera è un complesso ottaedrico a basso spin Il complesso con il substrato è pentacoordinato (bipiramidale) ad alto spin che facilita la riduzione di Fe 3+

17 FAMIGLIE DI CYP450 Data la grande varietà di xenobiotici è impossibile avere enzimi specifici per tutti quindi vi sono diversi geni che codificano per ogni isoforma del CYP450 Nerbert ha classificato la famiglia dei supergeni del CYP450 (Cytochrome P450) sulla base delle relazioni strutturali e le monossigenasi in: a. famiglie con grado di omologia superiore al 40% indicata da un numero arabo b. sottofamiglie con omologia superiore al 55% indicata da una lettera Infine un altro numero arabo che indica il gene individuale es: CYP1A1 Superfamiglia dei mammiferi comprende 6 famiglie per steroidi ed acidi biliari e 4 per xenobiotici Vi sono variazioni individuali nell espressione dei geni del CYP450 e ciò spiega le diversità di risposta agli xenobiotici ed ai farmaci L individuazione della specifica isoforma di CYP450 che metabolizza il farmaco è utile sia per la tossicità che per altre azioni farmacologiche

18 REAZIONI DI CONIUGAZIONE DEI FARMACI FASE 2 Il gruppo funzionale condiziona le reazioni di coniugazione: 1. Per gli ossidrili fenolici solfoconiugazione, O-glucuronazione e metilazione 2. Per le ammine acetilazione, solfoconiugazione, N-glucuronazione 1. Per il carbossile coniugazione con amminoacidi, acilglucuronazione Anche la via di somministrazione condiziona la coniugazione (orale o endovenosa)

19 CONIUGAZIONE CON ACIDO GLUCURONICO L acido glucuronico è notevolmente disponibile nel fegato e reagisce con un gran numero di gruppi funzionali I glucuronidi sono inattivi

20 FARMACODINAMICA La farmacodinamica studia i meccanismi attraverso i quali è possibile avere una risposta farmacologica a seguito dell introduzione di un farmaco nell organismo Bernard C. verso la metà dell 800 evidenziò che il curaro agisce come bloccante neuromuscolare (il muscolo conservava la sua contrattilità) Langley, tra la fine dell 800 e l inizio del 900, mise in evidenza l interazione dei farmaci con specifici componenti cellulari, definiti poi recettori Paul Ehrlich per primo impiegò il termine recettore indicandolo come struttura con la quale interagiscono i farmaci antibatterici Possibili interazioni con più siti recettoriali Non tutti i farmaci agiscono per interazione con recettori: diuretici osmotici, antiacidi, mostarde azotate antitumorali che si legano direttamente al DNA

21 RECETTORI Le due caratteristiche fondamentali di un recettore sono: 1. capacità di riconoscere specifici ligandi 2. abilità del complesso ligando-recettore di dare inizio ad una risposta biologica Se un farmaco è in grado di simulare l azione del mediatore viene chiamato agonista e se invece la blocca viene definito antagonista I recettori dei neurotrasmettitori sono costituiti da proteine immerse nel doppio strato lipidico delle membrane cellulari Il termine di recettore nel senso più ampio può avere natura chimica diversa dalle proteine come negli acidi nucleici; alcuni farmaci interagiscono direttamente con il DNA L effetto dei farmaci dipende dall interazione con costituenti specifici cioè i recettori Il meccanismo di azione dei farmaci dipende dalle forze che regolano l interazione farmaco/recettore

22 RECETTORI I tipi di legame sono gli stessi di quelli che operano per molecole organiche E accettato che l interazione farmaco/recettore avviene in un punto specifico della proteina detto sito attivo

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