L eccipiente dunque è una forma di protezione. Il farmaco può diventare tossico o veleno quando causa variazioni letali per l organismo per:

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1 File creato da Costanza Marsella e Giorgio Sforza FARMACOLOGIA Il FARMACO o PRINCIPIO ATTIVO viene definito come sostanza in grado di indurre variazioni funzionali nell organismo. Il farmaco diventa medicamento quando a giuste dosi determina variazioni: Profilattiche; Terapeutiche Diagnostiche (es. radiofarmaci). L Aifa (agenzia italiana del farmaco) definisce il farmaco come una sostanza o un associazione di sostanze impiegata per curare o prevenire le malattie. È composto da un elemento, il principio attivo, da cui dipende l azione curativa vera e propria, e da uno o più materiali privi di ogni capacità terapeutica chiamati eccipienti che possono avere la funzione di proteggere il principio attivo da altre sostanze chimiche, facilitarne l assorbimento da parte dell organismo, oppure mascherare eventuali odori o sapori sgradevoli del farmaco stesso. L eccipiente dunque è una forma di protezione. Il farmaco può diventare tossico o veleno quando causa variazioni letali per l organismo per: Elevate dosi Particolari condizioni fisiopatologiche in cui si trova il paziente. Il farmaco può essere definito attraverso: Nome chimico Nome generico Nome ufficiale Nome commerciale Noi dobbiamo conoscere il principio attivo, il nome commerciale non è utile, o meglio, è utile conoscere il nome commerciale, ma dobbiamo sapere qual è il principio attivo anche in relazione al fatto che il medico, in virtù della Legge 7 agosto 2012 n. 135 deve prescrivere il nome del principio attivo. Non deve prescrivere il nome brandizzato bensì il principio attivo e medicinali equivalenti. 1

2 Il medico che curi un paziente, per la prima volta, per una patologia cronica, ovvero per un nuovo episodio di patologia non cronica, per il cui trattamento sono disponibili più medicinali equivalenti, indica nella ricetta del Servizio sanitario nazionale la denominazione del principio attivo contenuto nel farmaco oppure la denominazione di uno specifico medicinale a base dello stesso principio attivo accompagnato dalla denominazione di quest ultimo Il medico sul foglietto rosa del SSN prescrive il nome brandizzato, ma deve per legge scrivere il nome del generico e solo il generico sarà rimborsato dal SSN. Questi generici non hanno più un nome commerciale, ma un nome di principio attivo. I farmaci generici sono uguali ai farmaci brandizzati? Le case farmaceutiche comprano il brevetto del principio attivo, ma non il brevetto degli eccipienti. La casa farmaceutica deve quindi veicolare il principio attivo attraverso gli eccipienti. Questi ultimi non solo proteggono il farmaco da sapori e odori sgradevoli ma ne modificano l assorbimento e allora, cosa importantissima, il farmaco generico deve avere la stessa composizione in termini quantitativi dell originale (detto medicinale di riferimento), stessa forma farmaceutica e via di somministrazione. Qui vediamo ad esempio l atenololo, che è un beta bloccante: Gli eccipienti invece sono diversi e siccome sono diversi vi deve essere una bioequivalenza tra i due farmaci. Due farmaci sono bioequivalenti quando con la stessa dose i loro profili di concentrazione nel sangue rispetto al tempo sono così simili che è improbabile possano produrre differenze rilevanti negli effetti di efficacia e sicurezza. In realtà nella pratica clinica di tutti i giorni ci sono soggetti per cui il generico non fa effetto e q uesto secondo me perché questi studi di bioequivalenza non riescono ad eliminare le differenze. Vi faccio un esempio. Per molti farmaci ci si riesce ed è vero per la maggior parte dei farmaci mentre per molti altri non è possibile. 2

3 Il farmaco entra nell organismo attraverso la somministrazione, passa nel nostro organismo e c è poi un eliminazione del farmaco, ma cosa succede quando il farmaco arriva nel nostro organismo? Da una parte dobbiamo pensare a come il corpo agisce sul farmaco, e questo processo si chiama farmacocinetica, ma dall altra parte c è anche come il farmaco agisce sul nostro corpo, sulle funzioni del nostro corpo come fa per esempio nel ridurre la temperatura corporea la tachipirina e questa branca della farmacologia si chiama farmacodinamica. Naturalmente il farmaco una volta somministrato deve entrare nella circolazione sistemica. Il passaggio dalla dose somministrata al farmaco che entra nel circolo sanguigno viene definito assorbimento. L assorbimento del farmaco è il passaggio dal sito di somministrazione alla circolazione sistemica. Il farmaco, una volta che si trova nella circolazione sistemica, circola negli organi e si deve distribuire nei tessuti. Dopo l assorbimento e il passaggio tramite il plasma, il farmaco viene distribuito. Quando il farmaco che è nel sangue arriva in un organo specifico come fegato, reni, intestino, polmoni viene metabolizzato, ovvero modificato. Metabolismo vuol dire cambiamento di qualcosa. E poi viene eliminato. Questa fase viene definita metabolismo ed eliminazione. Le quattro fasi della farmacocinetica sono: 1. Assorbimento 2. Distribuzione 3. Metabolismo 4. Eliminazione 3

4 Il farmaco oltre a fare tutto ciò arriva dove deve arrivare, ad esempio all ipotalamo e fa ridurre la temperatura, arriva al sito d azione, ma in questa fase parliamo di farmacocinetica mentre quando parliamo dell effetto farmacologico del farmaco che dà una risposta clinica sia di tossicità che di efficacia, quest altra parte la definiamo farmacodinamica. La farmacocinetica è l assorbimento, la distribuzione, il metabolismo, biotrasformazione e l eliminazione. Iniziamo a vedere che questi quattro processi si svolgono in un certo periodo di tempo e questi processi di assorbimento, distribuzione, metabolismo ed eliminazione controllano: 1. La Velocità di inizio dell azione di un farmaco 2. L Intensità del suo effetto 3. La Durata del suo effetto Facciamo un esempio. Se io prendo un farmaco per via orale dovrà passare dallo stomaco, sarà assorbito dall intestino, entrare nella circolazione sistemica. Se lo riverso direttamente nel sangue avrò saltato la fase di assorbimento nell intestino dunque la via endovenosa è più rapida della via orale. Questi processi farmacocinetici danno importanti indicazioni su intensità e durata. Le vie di somministrazioni sono: Enterali: orale e rettale Parenterali: tutte le vie tranne l orale e la rettale. 4

5 Più specificatamente possiamo distinguere le vie di somministrazione naturali cioè quelle che sfruttano gli accessi naturali del corpo e quelle artificiali. somministrazione, vedete le fasi di assorbimento, distribuzione e metabolismo. L assorbimento è il processo per mezzo del quale un farmaco passa dal sito di somministrazione al plasma. All interno del plasma vi è il 90-95% di acqua. Il farmaco viaggia quindi nel plasma. Qui vediamo diversi siti di Supponiamo io stia facendo la intravenosa. Il farmaco va direttamente nel plasma e, in seguito, a distribuirsi. Il farmaco che è nel plasma, come vedete, è in equilibrio con tutti i tessuti. È in equilibrio con i reni, dove poi può essere eliminato, con il fegato, dove poi è metabolizzato cioè modificato e poi dal fegato può andare ai reni. È in equilibrio con l intestino, la pelle, il muscolo, il cervello. Quando lo do per via orale passa dallo stomaco all intestino e, dall intestino, attraverso il sistema portale al fegato in cui avviene un ampia modificazione del farmaco e dal fegato può arrivare ai reni ed essere eliminato. Tanto ce n è nel plasma, tanto nel fegato; si riduce nel plasma, si riduce nel fegato, è sempre questione di equilibrio. Il farmaco può essere dunque eliminato certamente attraverso urine e feci, attraverso la saliva e il latte - alcuni trattamenti farmacologici non possono essere fatti durante l allattamento- e l aria espirata. 5

6 Come fa il plasma a passare all interno della cellula? Le tappe della farmacocinetica sono regolate da tutti i meccanismi dei passaggi di membrana. Questa è la nostra membrana plasmatica, che è un doppio strato fosfolipidico, con le teste idrofiliche che sono all interno e all esterno del doppio strato e le code idrofobiche. E poi vi sono tutte le varie proteine di membrana. I farmaci possono passare le membrane attraverso diffusione passiva, diffusione facilitata e trasporto attivo. Naturalmente se abbiamo un farmaco che ha un valore, un peso molecolare superiore a 100 dalton, è difficile che possa diffondere mediante diffusione passiva ed allora bisogna pensare che molti di questi farmaci debbano essere trasportati. Per diffondere attraverso la cellula questo farmaco deve avere un certo grado di idrofilia che è sufficiente a tenerlo in soluzione nei liquidi acquosi, negli interstizi, e, al contempo, un certo grado di lipofilia in modo che possa attraversare la membrana cellulare. I farmaci in generale sono acidi e basi deboli e quindi naturalmente possiamo trovarli, a seconda del PH del nostro organismo, o in una forma ionizzata, dissociata e quindi idrosolubile o in una forma non ionizzata, liposolubile. Il ph dell ambiente è fondamentale, ma lo è anche il pk della molecola cioè il ph alla quale la molecola si trova in forma dissociata al 50%. Un farmaco modifica la sua penetrabilità in relazione al ph che trova e qui accenno subito ad una cosa che può esservi utile clinicamente: se ho un farmaco liposolubile, a un certo punto sarà difficile eliminarlo con le urine. Come faccio a fare in modo che quel farmaco liposolubile che si trova in forma non ionizzata possa essere eliminato? Posso modificare il ph delle urine e rendere le urine ad esempio nel caso di un farmaco lipofilo acido, alcalinizzare le urine. E allora cambiando il ph il farmaco può essere eliminato. Possiamo quindi modificare l assorbimento o l eliminazione di un farmaco modificando il ph in cui si trova. Tenendo presente che le membrane cellulari sono formate da un doppio strato lipidico, solo il farmaco indissociato sarà in grado di passare all interno della cellula. Solo la quota di farmaco liposolubile è in grado di passare all interno della cellula. Portiamo ora la nostra attenzione su questa diapositiva. Consideriamo la somministrazione orale. A livello dello stomaco il farmaco viene leggermente assorbito. Viene assorbito molto a livello dell intestino per via dell amplissima rete capillare che porta alla vena porta la quale entra a livello del fegato. Con una somministrazione orale il farmaco viene assorbito a livello dell intestino e arriva al fegato in cui succedono una serie di cose importanti che vedremo, fuoriesce, va in vena epatica e in vena cava da cui si rende disponibile alla circolazione sistemica. La maggior parte del farmaco somministrato per via rettale entra direttamente in vena cava attraverso il ritorno venoso rettale e in piccola parte nell intestino. Se faccio una somministrazione sublinguale invece c è direttamente l ingresso in vena cava attraverso il ritorno venoso dalla cavità buccale. I farmaci assorbiti a livello intestinale, arrivati al fegato, il farmaco viene catturato e quindi solo una parte del farmaco che noi abbiamo introdotto arriva in vena porta. Se qui ho somministrato 100mg entrano più o meno 80mg poiché non riusciamo ad assorbire tutto il farmaco, 80mg entrano nel fegato e quando entrano nel fegato ne fuoriescono 20mg poiché c è un fenomeno chiamato effetto di primo passaggio epatico. 6

7 I farmaci assorbiti a livello intestinale, passano attraverso il fegato, l organo principale di metabolizzazione, prima di poter giungere alla circolazione sistemica. Nel passaggio intestinale e soprattutto in quello epatico una quota variabile del farmaco viene catturata e si può ridurre in modo significativo la quota di farmaco che passerà alla vena cava (si riduce la quota BIODISPONIBILE). La biodisponibilità del farmaco è la percentuale della dose somministrata che effettivamente entra nella circolazione sistemica. Questa percentuale della dose somministrata che entra effettivamente nella circolazione sistemica vi entra in una forma chimica immodificata metabolicamente attiva. Cosa ci dice questo concetto di biodisponibilità? Se la via di somministrazione scelta è valida o no, in confronto all endovenosa che ha una biodisponibilità del 100%. Alcuni farmaci non possono essere somministrati per via orale poiché hanno una biodisponibilità molto bassa. In questa diapositiva vedete cosa succede nell assorbimento orale. 7

8 I fattori che determinano l assorbimento dei farmaci dall intestino sono: Dissoluzione Proprietà fisico-chimiche del farmaco Eccipienti Formulazioni speciali (a rilascio prolungato, orali rivestite ecc) ph (stomaco ed intestino tenue) Velocità di svuotamento gastrico Cibo Motilità intestinale Interazioni tra farmaci nel lume intestinale Passaggio attraverso la parete intestinale Alcuni farmaci ad esempio non possono essere assunti a stomaco pieno o con particolari cibi. L'aumento del ph può accelerare lo svuotamento gastrico a digiuno Per ridurre gli effetti dell acidità e gli effetti di alcuni cibi, i farmaci dovrebbero idealmente essere somministrati 1 ora prima o 2 ore dopo i pasti L'esercizio fisico può rallentare lo svuotamento gastrico La posizione coricata sul fianco sinistro rallenta lo svuotamento gastrico Le diverse vie di somministrazione hanno ovviamente sia vantaggi che svantaggi. Si tratta di una via di somministrazione molto più sicura dell endovenosa poiché se ci sono degli effetti collaterali sicuramente siamo un po più tranquilli. Se aumento il ph dello stomaco, si può accelerare lo svuotamento gastrico a digiuno. 8

9 La via sublinguale è molto impiegata per farmaci per patologie venose come la nitroglicerina. Entra direttamente in vena cava. La via sublinguale conserva tuttavia un incertezza del dosaggio per via di situazioni di irritazioni della cavità buccale sicché non è detto che sia assorbito nella stessa maniera tra un paziente e l altro. La via rettale è utilissima in pediatria e per pazienti che hanno alterazioni gastroenteriche, ma il problema è che l assorbimento è abbastanza erratico. Immaginate ad esempio le emorroidi, o delle ragadi: a quel livello non sappiamo più se il dosaggio sia corretto o meno. La via inalatoria ha un assorbimento rapidissimo, vi sono numerosi anestetici somministrati in tale modo, utili anche in caso di emergenza. D altra parte, ha lo svantaggio di richiedere un applicatore e nebulizzatore ed è irritante. La via endovenosa conserva un grosso vantaggio: per le terapie d urgenza, soprattutto somministrate in bolo, è immediato. L effetto è in infusione totalmente modulabile, il dosaggio è certo, possiamo somministrare anche grandi volumi per lunghi periodi. Gli svantaggi sono da tenere sempre in considerazione. Ad esempio, per quanto concerne i chemioterapici vi è il problema della tossicità da stravaso. Ci sono farmaci, i cosiddetti farmaci depot, che somministriamo e che poi vengono rilasciati nel tempo, ma con la via intramuscolare non posso somministrare grandi volumi, al massimo 5ml. Nella via sottocutanea abbiamo una rapidità di assorbimento maggiore della via orale e possiamo rilasciarvi preparati a rilascio controllato. La via transdermica è utile per farmaci particolarmente liposolubili e molto utilizzata per tutte le somministrazioni occlusive cioè somministriamo attraverso un massaggio 9

10 del farmaco sulla cute e poi facciamo un bendaggio. In tal modo si accelera l assorbimento. In tal modo tuttavia l assorbimento sistemico è ritardato e vi può essere una sensibilizzazione cutanea. La raccomandazione è di spostare il sito di tanto in tanto. Vi si somministrano analgesici importanti, come ad esempio gli oppioidi, somministrati con cerotti sostituiti in genere ogni 72h e si tende a spostare la zona di applicazione per evitare la sensibilizzazione cutanea. Abbiamo parlato dell assorbimento, ma abbiamo detto che il farmaco entra a livello del plasma. Il farmaco è libero o si lega a qualcosa? Si lega a delle proteine plasmatiche e il legame alle proteine plasmatiche varia in una percentuale diversa a seconda dei farmaci. Se il farmaco è basico è legato alla glicoproteina acida alfa uno, mentre invece se sono farmaci acidi vengono legati dall albumina. Quindi assorbimento, passaggio a livello del plasma, quando arriva nel plasma si lega a delle proteine. Poi dal plasma deve fuoriuscire ed andare a distribuirsi. Se è legato come fa? Solo la parte libera è in grado di attraversare gli endoteli dei capillari sanguigni ed arrivare ai tessuti. Solo il farmaco libero passa l endotelio e quindi può distribuirsi, arrivare ai siti di azione. Le proteine plasmatiche rappresentano un serbatoio. Minore è il legame del farmaco alle proteine plasmatiche, maggiore sarà la quantità disponibile per l'effetto, ma anche per la sua eliminazione. Maggiore è il legame, minore la quantità di volta in volta disponibile per l'effetto e per l'eliminazione; quindi una più lunga durata dell'effetto. L ipoalbunimia (epatopatia, sindrome nefrosica, ecc.) altera la farmacocinetica dei farmaci che sono altamente legati alle proteine plasmatiche, con potenziali rischi tossici. Di ciascun farmaco abbiamo una scheda tecnica. Tenete a mente due siti importanti in cui visualizzare la scheda tecnica: la banca dati AIFA in cui possiamo scrivere o il nome commerciale o il nome del principio attivo ed abbiamo anche informazioni sulla cinetica e la dinamica. Il legame alle proteine è importante conoscerlo poiché ci dà un informazione importantissima sulla durata dell effetto del farmaco. 10

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12 Seconda lezione Distribuzione Una volta che il farmaco è passato dal plasma all endotelio e dunque entrato nella circolazione sistemica andrà a distribuirsi ai tessuti ed agli organi. Per capire come si distribuisce questo farmaco e dove si distribuisce dobbiamo affrontare il concetto di volume di distribuzione cioè in che volume si distribuisce questo farmaco. È importante conoscere questo valore per capire se è un farmaco che resta confinato a livello del plasma o esce dal plasma entra nei tessuti, ma resta negli interstizi oppure se un farmaco è così tanto lipofilico da attraversare il doppio strato fosfolipidico ed entrare a livello intracellulare. Volume di distribuzione Anzitutto lo standard di riferimento è un uomo adulto di 70kg con un buon rapporto tra massa muscolare e massa magra. In tal caso il soggetto in questione ha 42 litri di liquidi distribuiti in tal modo: 4 litri nel plasma; 10 litri nel liquido interstiziale o extracellulare; 28 litri volume intracellulare (citosol). Si considera questo modello di un buon equilibrio tra massa magra e massa grassa, 70 kg di peso, ed i farmaci vengono testati in base a questo modello. Il nostro farmaco, che si distribuirà in questo compartimento, si distribuirà in maniera diversa se ho ad esempio un pannicolo adiposo maggiore. Se il farmaco è lipofilico si accumulerà nell adipe, ad esempio. Se abbiamo dinanzi un soggetto obeso, la distribuzione cambierà così come se abbiamo dinanzi un soggetto estremamente magro, ma in linea di massima questo è il nostro termine di paragone. La distribuzione del farmaco cambierà a seconda delle sue caratteristiche. Anzitutto il volume del plasma, il volume extracellulare ed il volume intracellulare sono 42 l e in generale possiamo dire che 14l corrispondano alla somma del compartimento extracellulare e plasmatico. Se un farmaco ha un volume di distribuzione di 14 litri, ciò vorrà dire che resterà tra plasma e liquido extracellulare. Se un 12

13 farmaco ha un volume di distribuzione 42l, si è andato a piazzare ovunque. Farmaci molto liposolubili entrano nelle cellule e quindi si andranno a distribuire nel liquido intracellulare. I farmaci ionizzati che non hanno una lipofilia, restano a livello del fluido extracellulare e quindi avranno un volume di distribuzione intorno ai 10 l. I farmaci molto legati alle proteine plasmatiche oppure quelli con un alto peso molecolare che non riescono a passare l endotelio - come l eparina - avranno un volume di distribuzione plasmatica di 4l. Quando il farmaco si è distribuito, la quantità di farmaco SOMMINISTRATA si sarà SUDDIVISA tra il PLASMA e i compartimenti EXTRAPLASMATICI (cioè volume intracellulare e volume extracellulare). Il volume di distribuzione del farmaco è un valore apparente (si parla quindi di volume di distribuzione apparente, VDA) poiché naturalmente noi abbiamo considerato il corpo come suddiviso in quattro compartimenti, ma la realtà è diversa. Viene chiamato apparente anche perché vi sono farmaci che, se seguiamo la formula che vedremo tra poco, hanno un volume di distribuzione superiore a 42 litri. Ora spiegheremo com è possibile che accada questo. Lo chiamiamo dunque volume di distribuzione apparente poiché non vi è sempre una corrispondenza con questa massima quantità di liquidi di 42l. Il volume di distribuzione apparente esprime il volume in cui si è distribuito un farmaco e ci informa sulla capacità di diffusione e penetrazione dei farmaci nei vari organi e tessuti dell organismo. Si dice apparente in quanto non sempre corrisponde al reale volume di liquidi presente nell organismo. 13

14 Come si calcola? Dopo aver dato una certa quantità di farmaco ad un paziente, si fa un prelievo e si valuta la concentrazione plasmatica del farmaco, ad un tempo più o meno 0. Il rapporto tra la quantità di sostanza somministrata e la concentrazione plasmatica del farmaco dosata dopo l assunzione, mi darà il volume apparente di distribuzione. Facciamo un esempio: somministriamo 28mg di un farmaco qualsiasi. Facciamo un prelievo, la concentrazione plasmatica è di 2mg/l. Il volume apparente sarà 14l che ci dice che il farmaco è distribuito nel plasma e nel compartimento extracellulare quindi ha basso volume di distribuzione, non è largamente diffuso. Altra informazione importante che ci tiriamo fuori: se avessi somministrato 30mg, verrebbe 15 che non è 14 ma ci fa inquadrare più o meno dove sta. L eparina si dà per rendere più fluido il sangue quindi è bene che non penetri. Se infatti valuto il volume apparente dell eparina, espresso come litri/chilo avrò che (altra cosa, quando leggiamo la scheda tecnica del farmaco troviamo il dato espresso in litri/chilo. Per avere un idea dobbiamo moltiplicare il valore per 70, il nostro modello di riferimento) avremo 3.5 litri. Il Depakin è un farmaco che utilizziamo come antiepilettico ed anche nel disturbo bipolare. In tal caso il farmaco rimane nel compartimento extracellulare. Se consideriamo il Fenobarbital (un barbiturico), deve penetrare all interno del sistema nervoso centrale e, per espletare un azione di questo tipo, è inevitabile che sia diffusamente distribuito a penetrare le cellule. 14

15 Esistono farmaci che hanno VAD> 42 litri? La risposta è sì. Un valore così alto indica che il farmaco si concentra in un tessuto che funge da deposito. Se ad esempio ho un farmaco lipofilo ed un paziente obeso, questo farmaco è tendenzialmente ancorato dal tessuto adiposo che ci fa da attrattore. Siccome quando viene distribuito viene attratto dal tessuto adiposo, scompare dal plasma quindi al denominatore avrò un valore molto piccolo, ed un rapporto con al denominatore un numero molto piccolo darà un valore molto grande. Abbiamo dunque valori di distribuzione così elevati perché nel plasma ne resta molto poco di farmaco. Un valore superiore ai 42 litri ci dice quindi che il farmaco si concentra in un tessuto che funge da deposito. Esempio: Clorpromazina (Largactil) = 21 litri/kg x 70 kg = 1470 litri (si tratta di un sedativo per pazienti in agitazione psicomotoria) Questo è importante saperlo soprattutto quando si accumula: il nostro tessuto ad esempio adiposo che lo ha accumulato, lo cederà gradualmente per equilibrio di massa. Una cosa che viene ad essere molto concentrata da una parte e poco concentrata dall altra dovrà, per il principio di massa, riequilibrarsi. Questo tessuto adiposo che concentra questo farmaco piano piano lo cede e quindi dobbiamo aspettarci che un grande volume apparente di distribuzione significa che questo farmaco rimarrà molto più tempo in circolo. La DISTRIBUZIONE DI UN FARMACO DIPENDE IN GRAN PARTE DA: liposolubilità flusso ematico locale: ci sono organi ad elevato flusso ematico (SNC, cuore, fegato che rapidamente vengono attraversati dal flusso sanguigno e organi a lento flusso ematico come muscoli, pelle, tessuto adiposo dove il flusso ematico è molto scarso) legame alle proteine plasmatiche struttura dei capillari: la permeabilità capillare passa da situazioni come i sinusoidi epatici, la milza ed il midollo osseo dove la penetrazione è totale a situazioni dove la permeabilità capillare è ridotta per via della conformazione, come nel caso della barriera emato -encefalica. barriera emato-encefalica Se un farmaco deve passare la barriera emato-encefalica deve avere delle caratteristiche particolari poiché viene immediatamente bloccato: una serie di fattori possono influenzare la distribuzione di un farmaco. Condizioni che influiscono sul grado di distribuzione di un farmaco Età 15

16 Neonato: l'elevata percentuale di acqua corporea (75-80%) e la bassa percentuale di tessuto adiposo possono influenzare la distribuzione di certi farmaci. Inoltre, la quantità e la capacità legante dell'albumina neonatale è minore rispetto all'adulto e la quota libera di alcuni farmaci, quali penicilline, fenitoina, fenobarbitale, può essere aumentata. Anziano: L acqua corporea totale diminuisce, mentre la percentuale di tessuto adiposo aumenta. Nell'anziano è spesso presente una riduzione dei livelli di albumina ed un aumento dell'α1- glicoproteina acida. Il paziente ha un affaticamento della funzione epatica. Malattie epatiche croniche (ipoalbuminemia) Insufficienza renale (ipoalbuminemia) Esiste una relazione tra la concentrazione plasmatica di un farmaco e il volume apparente di distribuzione? Tanto più è grande la concentrazione plasmatica di un farmaco, tanto più è piccolo il suo volume apparente. Tanto più è grande il volume apparente di distribuzione, tanto più è piccola la sua concentrazione plasmatica. Quando c è un alta concentrazione plasmatica per un piccolo volume apparente di distribuzione non possiamo che ricondurre ciò a farmaci idrosolubili o di grandi dimensioni che rimangono nel compartimento plasmatico. All estremo opposto ci sarà una bassa concentrazione plasmatica poiché sono farmaci liposolubili che andranno a depositarsi. Metabolismo Lo xenobiota viene metabolizzato per poterlo eliminare. Il metabolismo del farmaco è dovuto al fatto che c è una reazione del nostro organismo che tende a modificare il farmaco per poterlo eliminare. Il metabolismo dei farmaci avviene principalmente nel fegato. Altri organi di metabolizzazione sono: Reni Muscoli Polmoni Intestino La maggior parte dei farmaci sono metabolizzati a livello epatico ed è questa la ragione per cui un soggetto affetto da epatopatie ha problemi nell eliminazione dei farmaci poiché non riesce a modificarli per poi renderli eliminabili. Vediamo di capire come fa a modificarli. Anzitutto il metabolismo epatico è l espressione difensiva dell organismo verso l invasione di sostanze estranee. 16

17 Ha lo scopo di TRASFORMARE i FARMACI LIPOSOLUBILI in MOLECOLE IDROSOLUBILI e quindi FACILMENTE ELIMINABILI. O se il farmaco è già sufficientemente idrosolubile lo rende maggiormente idrosolubile per eliminarlo. Il metabolismo epatico, in conclusione, prende la molecola del farmaco cui è esposto, riconosce la sua liposolubilità e tanto più è liposubile tanto più lo modificherà per renderlo idrosolubile poiché deve essere eliminato attraverso le urine. Il farmaco lipofilo se non venisse metabolizzato dal fegato, arrivato al livello del rene, proprio perché lungo il nefrone ed il lume del nefrone abbiamo urina, un farmaco lipofilo viene riassorbito e non viene mai eliminato. Il fegato deve modificarlo, portarlo a divenire un metabolita idrofilo che poi diviene facilmente eliminabile. Il metabolismo di un farmaco a livello epatico consta sostanzialmente di due fasi: 1. Aggiunta o smascheramento di gruppi OH, -NH2, -SH che rendono il composto più polare. Questi sono gruppi idrofilici, hanno ioni idrogeno che possono liberare. Se alla molecola aggiungo o tolgo qualcosa e smaschero gruppi polari, idrofilici, ho già fatto un operazione importante. 2. Questo non è sufficiente poiché per molti farmaci nonostante l aggiunta o smascheramento di gruppi idrofilici, non basta. In questa fase il farmaco viene coniugato ad una molecola grande polare che, in generale, è l acido glucoronico. Si dice infatti che il farmaco è andato incontro alla fase due di glucuronazione. Il farmaco può legare anche altre sostanze come l acetato, la glicina, il glutatione. Molecole grandi che lo rendono idrofilo e facilmente eliminabile. Il metabolismo di un farmaco che avviene prevalentemente a livello epatico consta quindi di due fas i, una prima fase che richieda l aggiunta di qualcosa o lo smascheramento di qualcosa per rendere il 17

18 farmaco idrosolubile. Spesse volte non è sufficiente, dobbiamo entrare in fase due in cui l aggiunta dell acido glucuronico lo rende eliminabile. Di seguito vediamo l esempio dell aspirina. In fase 1 viene tolto il gruppo metilico e smascherato un gruppo idrossilico molto polare, ma non ancora sufficiente. In fase due l aspirina viene glucuronata. 18

19 Il farmaco come abbiamo detto deve diventare idrofilo per essere eliminato. Posso avere un farmaco che è già sufficientemente idrofilo e dunque va direttamente in fase due o un altra situazione: un farmaco che in fase 1 porta alla formazione di un metabolita con attività modificata. Supponiamo che sia un farmaco che abbassa la febbre. Si forma un'altra molecola che continua a mantenere le proprietà di ridurre la febbre. Questo viene coniugato con l acido glucoronico ed eliminato. In fase 1 si può formare un metabolita che continua a non avere attività terapeutiche. Anche questo può essere coniugato ed eliminato. L attività metabolica del fegato può quindi portare alla formazione di: Metaboliti inattivi che non hanno più le caratteristiche terapeutiche del farmaco di partenza; Metaboliti ancora ATTIVI dotati di spettro farmacologico simile a quello del composto d origine. Questo succede ad esempio con le benzodiazepine. Metaboliti ATTIVI (profarmaci). I profarmaci finché non arrivano a livello del fegato, dove vengono attivati nella trasformazione, non hanno alcun effetto terapeutico. Metaboliti TOSSICI. Pensiamo ad esempio al metabolismo del paracetamolo. Se somministriamo la tachipirina a dosi terapeutiche fino a 3mg al giorno, viene coniugato con acido glucuronico (60%) o per solfatazione (35%) ed eliminato per via renale. Una piccolissima percentuale viene ossidato dal sistema P450 a formare un intermedio altamente reattivo (il parabenzochinone) che, a dosi terapeutiche reagisce con i gruppi sulfidrilici del glutatione. Essendo legato al glutatione non ci danneggia. Il glutatione non permette al metabolita di esser dannoso. Se il paracetamolo viene somministrato a dosi troppo alte il metabolita tossico, dopo aver saturato tutto il glutatione disponibile, si lega alle proteine e causa epatotossicità. Un antidoto importante è l N-acetilcisteina, un precursore del glutatione, che se somministrata entro 8 ore dall overdose può essere risolutiva nel salvare la vita del paziente. 19

20 Profarmaci Sono composti che necessitano di una trasformazione metabolica (Fase I) per diventare attivi. Ad esempio, il cortisone di per sé è inattivo, solo dopo l attivazione a livello epatico diventa idrocortisone e può agire. La zidovudina, la ZT, farmaco che si usa nel trattamento dell AIDS, è di per sé inattiva, deve diventare zidovudina trifosfato. Alcuni di questi farmaci sono definiti profarmaci laddove devono essere attivati dall attività epatica. Chi sono gli operatori di questo processo? Degli enzimi microsomiali epatici che appartengono alla famiglia del CITOCROMO P450. Qui vediamo l importanza di ciascuna classe di citocromi nella loro capacità di metabolizzare i farmaci. Il CYP3A4 metabolizza la maggior parte dei farmaci. Il sistema citocromo P450 (CYP450) è: Formato da enzimi di aminoacidi, contenenti un gruppo eme (ematina). 20

21 Nomenclatura: CY = citocromo P = pigmento 450 = picco di assorbimento dei raggi UV a 450 nm. Queste informazioni sono importanti per determinare le interazioni dei farmaci in politerapia. Come si fa ad esser sicuri che questi farmaci tutti insieme non abbiano interazioni? Se ho un farmaco metabolizzato dal 3A4 e lo assumo, e prendo un altro farmaco metabolizzato dallo stesso citocromo, cosa succede? Ci deve essere un concetto di possibile interazione tra due farmaci e questo è alla base del meccanismo delle interazioni. Il CYP 3A4 metabolizza la maggior parte dei farmaci assieme a 2D6 e 2C9. Non tutti hanno la stessa importanza ovviamente. Per parlare del rischio di interazioni dobbiamo introdurre un altro, concetto, quello di induzione farmaco metabolica. Se somministro un farmaco metabolizzato da questi enzimi epatici devo anche sapere che normalmente la sintesi di questi enzimi e la loro attività, cambiano in relazione al farmaco che stanno metabolizzando. In altre parole, se io somministro ripetutamente alcuni farmaci, alcuni pesticidi, sostanze chimiche di origine industriale come l etanolo, idrocarburi aromatici, o i barbiturici, gli enzimi aumentano di numero. Aumenterà quindi il metabolismo e la concentrazione del farmaco si ridurrà: alcune sostanze (carne bruciata, fumo di sigaretta che contengono idrocarburi aromatici) possono portare ad aumentare gli enzimi. Il farmaco che viene metabolizzato da quegli enzimi non avrà più la stessa concentrazione nel corpo, sarà ridotta e perderà di effi cacia. L induzione farmaco metabolica si traduce in una accelerazione del metabolismo ed in una riduzione dell azione 21

22 farmacologica non solo della sostanza induttrice ma anche delle sostanze introdotte contemporaneamente. ESEMPI DI INDUZIONE FARMACO-METABOLICA Il FENOBARBITAL aumenta il metabolismo del WARFARIN, riducendo la sua azione anticoagulante. Il dosaggio del warfarin deve essere aumentato per compensare il fenomeno, ma se il fenobarbital viene sospeso la dose di warfarin deve essere ridotta per evitare una tossicità potenzialmente pericolosa. Il fenobarbital accelera anche il metabolismo di altri farmaci come per esempio gli ormoni steroidei Noi utilizziamo gli anticoagulanti in quadri ischemici, di ictus, quando dobbiamo rendere fluido il sangue però voi saprete che l utilizzo degli anticoagulanti è molto delicato: rischiamo un paziente troppo scoagulato e quindi emorragia, d altra parte se il dosaggio è troppo basso, rischiamo trombosi. 22

23 Si può avere sia la riduzione dell effetto del farmaco induttore, sia interazione con altri farmaci. Questo porta ad una mancanza di effetto. Il fenomeno della induzione ci porta ad una riduzione dell effetto. Immaginate la gravità della situazione nel caso dell effetto inverso, ovvero non di induzione farmaco metabolica, ma inibizione farmaco metabolica: il farmaco inibisce il citocromo, ne riduce il numero e quindi si rischia che il farmaco si accumuli, non venga eliminato e quindi si rischia la tossicità. Pompelmi, arance amare, mapi possono determinare variazioni anche importanti delle concentrazioni nel sangue di numerosi farmaci. I componenti del succo di pompelmo e di altri agrumi sono infatti in grado di INIBIRE l'attività di un importante sistema enzimatico (citocromo CYP3A4) coinvolto nel metabolismo di molti farmaci correntemente prescritti. 23

24 I componenti del succo di pompelmo, ma anche di altri agrumi sono in grado di inibire l attività del 3A4. Esistono delle differenze genetiche nella metabolizzazione del farmaco, ma anche di razza (esempio dei cinesi che non reggono la birra). Anche le condizioni di epatopatia possono modificare il metabolismo del farmaco, la dieta, la malnutrizione, l alcool. Anche il momento del giorno è fondamentale. L azione di un farmaco somministrato la mattina può essere differente se viene somministrato la sera. Ciò è dovuto ai livelli di cortisolo che alla mattina sono molti alti e di sera molto bassi. Questo pertiene la cronofarmacologia. ELIMINAZIONE L'eliminazione di un farmaco avviene per escrezione del farmaco immodificato o dei suoi metaboliti ottenuti per biotrasformazione. Le principali vie di escrezione delle sostanze endogene ed esogene sono la via renale e la via epatica (biliare). Vie secondarie di eliminazione possono essere: polmonare, intestinale, cutanea, salivare, lacrimale, mammaria. 24

25 La via principale di eliminazione è quella renale e in seconda battuta quella epatica, anche detta biliare. Esistono anche vie secondarie di eliminazione, come ad esempio quella polmonare (aria espirata). Sappiate però che la renale è quella maggiormente sfruttata. Per parlare dell eliminazione dei farmaci per via renale vi ricordo che: Lungo il nefrone vengono riassorbiti Sali, acqua, glucosio, tutto ciò che serve all organismo. Quando i farmaci arrivano a livello del glomerulo, vengono ad essere filtrati. La filtrazione glomerulare è il processo attraverso il quale tutti i farmaci vengono filtrati. A livello del glomerulo vengono filtrati perché la maggior parte dei farmaci ha un peso molecolare molto inferiore al limite di filtrazione e quindi il farmaco passa ed entra nel lume tubulare per essere eliminato. Intorno c è la rete capillare. Il sangue con le proteine plasmatiche che legano il farmaco passa a livello della fitta rete di sangue che avvolge la capsula di Bowman e la parte libera del farmaco entra nel glomerulo e viene filtrato. Le proteine ovviamente non vengono filtrate. Tutti i farmaci vengono filtrati. Quelli che non sono stati filtrati, alcuni 25

26 farmaci, possono lasciare il glomerulo, si portano a livello del tubulo prossimale e vengono attivamente secreti. Esistono dei processi, in presenza di carrier, che li portano dentro per poter essere eliminato. Ci sono carrier per farmaci acidi e carrier per farmaci acidi. È importante saperlo poiché se metto insieme due farmaci entrambi secreti attivamente, rischio la competizione. Sapere che un farmaco è eliminato per secrezione attiva, ci deve far accendere una lampadina. Se è in politerapia con un farmaco secreto attivamente c è il rischio di interazione. Quando il processo di escrezione arriva a livello del tubulo distale e del dotto collettore, il farmaco, se non è sufficientemente idrofilico, viene riassorbito. I processi di escrezione possono essere contrastati da meccanismi di RIASSORBIMENTO. Infatti: Nei tubuli contorti prossimale e distale viene riassorbito il 99% del filtrato glomerulare I farmaci liposolubili e non ionizzati vengono riassorbiti passivamente Glucosio, aminoacidi ed altri composti essenziali sono riassorbiti attivamente (da sistemi di trasporto altamente specifici) Il processo di riassorbimento è influenzato dal PH urinario Es: il fenobarbital è acido, se cambio il ph alcalinizzando le urine, il farmaco acido in urine alcalinizzate viene eliminato. 26

27 Es: intossicazione da anfetamina. Essendo un farmaco basico l acidificazione delle urine può aumentarne l eliminazione. L acidificazione possiamo farla mediante il cloruro di ammonio, acido ascorbico e l alcalinizzazione con la somministrazione di bicarbonato di sodio. Cosa viene escreto? Farmaci carichi o fortemente idrofili sono escreti Farmaci lipofili non metabolizzati sono riassorbiti e ritornano in circolo Farmaci lipofili verranno metabolizzati dal fegato in composti più idrofili. La velocità del metabolismo influirà sulla velocità di eliminazione renale. Se vogliamo accelerare l eliminazione dobbiamo modificare il ph delle urine che deve essere fatta in relazione alla natura del farmaco. 27

28 EMIVITA dei FARMACI (t 1/2; TEMPO DI DIMEZZAMENTO) Termine che si riferisce alla ELIMINAZIONE e può essere DEFINITO come TEMPO NECESSARIO a RIDURRE del 50% la CONCENTRAZIONE PLASMATICA di un FARMACO (che significa praticamente: tempo necessario a ridurre del 50% la quantità di farmaco presente nell organis mo). Questo parametro rende conto del tempo di permanenza del farmaco nel corpo. L'emivita è un parametro che dipende sia dal volume di distribuzione che dalla eliminazione. Il valore di EMIVITA esprime l EFFICENZA dei PROCESSI di ELIMINAZIONE nei confronti di un dato farmaco. Esso è INDIPENDENTE dalla CONCENTRAZIONE del farmaco ed unicamente DIPENDENTE dallo STATO FUNZIONALE DEGLI ORGANI (in particolare rene e fegato) e dei sistemi del paziente preposti all'eliminazione del farmaco stesso. Ogni farmaco è caratterizzato da un valore di EMIVITA che può variare da pochi minuti a diverse settimane. Farmaci con EMIVITA BREVE saranno ELIMINATI RAPIDAMENTE; Farmaci con EMIVITA LUNGA ELIMINATI LENTAMENTE. Quei farmaci che hanno un grande VAD hanno anche un'emivita lunga, in quanto il farmaco che viene eliminato viene continuamente rimpiazzato da quello accumulato nei depositi. Alterazioni patologiche degli organi di eliminazione porteranno ad un aumento dell'emivita di un farmaco e quindi a un prolungamento dei suoi effetti (benefici o tossici). Se io do un farmaco per via orale, secondo voi come facciamo a sapere dopo quanto tempo questo farmaco comincia a fare effetto? Cominciamo a introdurre il concetto di stato stazionario. Se somministro un farmaco, esso sale di concentrazione e dopo un certo tempo si dimezza, la concentrazione diventa il 50%, Se al tempo di dimezzamento somministro un altra dose, arrivo ad un punto tale dove il farmaco che io ho somministrato rispetto a quello eliminato pareggiano. Quando si attua un TRATTAMENTO CRONICO, l andamento dei livelli plasmatici del farmaco, costituito dalla somma degli andamenti delle singole dosi, cresce in modo esponenziale sino a raggiungere uno STATO di EQUILIBRIO che è definito STEADY STATE. Lo stato stazionario è il punto nel quale la percentuale di farmaco che viene somministrato è uguale a quello che viene eliminato. 28

29 La seconda somministrazione si aggiunge ai 5mg presenti prima, quindi abbiamo 15mg. Alla terza somministrazione, questi 15mg verranno per metà eliminati quindi diventano 7.5mg, ci aggiungiamo 10mg e diventano 17.5mg. Faccio un altra somministrazione ed arrivo a 18.7 mg. A partire dalla prima somministrazione piano piano questo valore si differenzia poco tant è vero che se faccio una quinta somministrazione il valore non è tanto diverso dalla quarta somministrazione: intorno alle quattro cinque emivite, io raggiungo lo stato stazionario. Lo stato stazionario viene quindi raggiungo in 4-5 emivite. Nello stato stazionario cominciamo a vedere gli effetti. Vedere l emivita e sapere che lo stato stazionario è raggiunto in 4-5 emivite, ci aiuta a capire quando farà effetto così come quando mi rendo conto che un farmaco fa male, mi devo chiedere dopo quanto tempo (tempo di dimezzamento, moltiplicato per 4-5 emivite) saprò quando sarà lavato via. In verità sono necessarie 10 emivite per eliminare il 99.9% del farmaco ma già con 4-5 emivite questa frazione che resta in circolo è insignificante e non ha effetto. Ci sono situazioni in cui devo accelerare l arrivo dello stato stazionario come ad 29

30 esempio le urgenze. In questo caso si fa la dose carico: si somministra una dose iniziale molto elevata seguita da dosi di mantenimento più basso. In questo modo raggiungo subito lo stato stazionario. Con l assorbimento c è il passaggio dal sito di somministrazione al sangue e a mano a mano che il farmaco viene assorbito arriva al suo picco massimo plasmatico. Man mano che viene distribuito la concentrazione del farmaco nel plasma si riduce e quando viene eliminato non lo troveremo più. 30

31 La concentrazione del farmaco nel sangue rispetto al tempo cambia moltissimo se io faccio una intravenosa, una intramuscolare una sottocutanea o una somministrazione orale. Seguendo la dinamica con la intravenosa abbiamo subito il picco, entra subito in circolo, ma molto rapidamente viene eliminato. Con un farmaco somministrato per via intramuscolare immediatamente il picco ematico è più basso ed ha un effetto diverso rispetto alla intravenosa. Quello che vi voglio mostrare è quello che succede con la terapia orale: è vero che un trattamento per via orale non arriverà mai al picco di concentrazione plasmatica della intravenosa e della intramuscolare ma è vero anche che resta più tempo ed è questo il motivo per cui la maggior parte dei farmaci viene somministrata per via orale: riusciamo ad avere infatti in questo modo un azione che si mantiene per più tempo. 31

32 Farmacologia 10/01/2018 Farmacodinamica: come fa il farmaco ad agire sul nostro organismo? Attraverso quali meccanismi si può avere una riduzione della temperatura corporea? Un infezione può essere ridotta? Il farmaco riduce la sintomatologia? La farmacodinamica ci spiega attraverso quali meccanismi un farmaco funziona e quindi cosa fa il farmaco sul nostro organismo. Per capire la farmacodinamica dobbiamo considerare che i meccanismi attraverso i quali i farmaci possono agire possono essere diversi. Sostanzialmente ci può essere una stimolazione della funzione dell organismo. Per esempio possiamo considerare l effetto della digitale (è un farmaco che aumenta la contrattilità cardiaca e quindi stimola la contrazione del cuore) attraverso il meccanismo attraverso il quale la digitale o la lipossina può aumentare la contrattilità del miocardio. Ci può essere anche la depressione della funzione, pensiamo a come gli anestetici agiscono perché deprimo tutte le funzioni del SNC. Può esserci poi la sostituzione di una funzione mancante o carente, pensate al paziente diabetico in cui abbiamo bisogno di somministrare insulina perché manca di quei meccanismi di regolazione della glicemia oppure l eliminazione di agenti infettivi, pensate agli antimicrobici, agli antifungini, antivirali o anche semplicemente gli antitumorali che inducono l eliminazione delle cellule tumorali. La farmacodinamica agisce attraverso questi meccanismi, ma per capirlo meglio dobbiamo capire dove va a legarsi il farmaco. Il farmaco per poter agire deve potersi legare a qualcosa perché poi la funzione biologica si modifichi. E si modifica poiché si lega al recettore. Il termine recettore si riferisce in generale ad una molecola proteica che è localizzata a livello della superficie o all interno della cellula e lega in modo molto specifico un ligando. Il ligando può essere un ligando endogeno, che è già nel nostro organismo, oppure esogeno, e dunque il farmaco. Quale potremmo considerare come ligando endogeno? Ad esempio, le beta endorfine. Queste ultime sono molecole che si attivano in tante situazioni, ma per esempio sono le molecole antidolorifiche per eccellenza. La morfina, un farmaco oppioide molto utilizzato, analgesico maggiore agisce perché va a legarsi a dei recettori che normalmente sono legati dal ligando endogeno ad esempio le endorfine. Pensate alla storiella del soldato in guerra che attraverso lo stress che prova se viene colpito da una pallottola non prova alcun dolore. Ciò è dovuto al fatto che, nel corso di uno stato di stress, si liberano endorfine che sono i nostri analgesici oppioidi naturali ed il nostro ligando endogeno. Un altro esempio di ligando endogeno: l anandamide, la cannabis si lega a dei recettori per gli endocannabinoidi, il cb1 ed il cb2, ma abbiamo un ligando endogeno che ci fa star bene come la cannabis? L anandamide. È assolutamente inutile prendersi la cannabis perché basterebbe star bene. La ilarità, la contentezza si può stimolare in molti modi. Abbiamo un ligando endogeno, basta stimolarlo. Un ligando endogeno è l adrenalina: ci batte forte il cuore perché quando siamo innamorati e vediamo un bell uomo ci batte il cuore perché viene rilasciata adrenalina che va a legarsi ai recettori presenti nel cuore ed induce aumento della frequenza cardiaca. 32

33 Poi esistono tutti quei farmaci che sono esogeni, molecole portate dal fuori, che agiscono mimando l azione del ligando endogeno. Nel caso specifico la cannabis, con il suo contenuto di tetraidrocannabinolo, agisce legandosi agli stessi recettori dove si lega l anandamide quindi benessere, rilassatezza, aumento della fame. Dove sono questi recettori? Sulla superficie della cellula, all interno della cellula, ma indipendentemente da dove sono posizionati dobbiamo considerare che il recettore, in questo caso un recettore non occupato dal ligando endogeno o esogeno, nel momento in cui arriva il ligando esogeno, ma la stessa cosa sarebbe l endogeno, si va a legare a questa proteina ed abbiamo la risposta biologica. Il farmaco si deve legare al recettore, una volta legato c è il riconoscimento, il legame, ed abbiamo l effetto farmacologico. Questi recettori vengono definiti in questo modo: di superficie, intracellulari e qui possiamo vedere le classi principali dei recettori del nostro organismo. E allora abbiamo recettori che sono canali ionici che modificano il flusso degli ioni e quindi ad esempio il potenziale di membrana: un esempio tipico è il recettore per l acetilcolina oppure abbiamo esempi di recettori come gli alfa e beta adrenergici che sono recettori accoppiati a delle proteine G. Una volta che il farmaco si lega al recettore abbiamo una fosforilazione di questa proteina e gli effetti intracellulari. O abbiamo recettori legati a degli enzimi, pensare al recettore per l insulina. Ogni volta che il farmaco si lega, abbiamo la fosforilazione di una proteina del recettore e quindi l effetto intracellulare che nel caso specifico è la riduzione della glicemia. Pensate ai glucocorticoidi, ai corticosteroidi, cortisolo, cortisone, sono questi ormoni steroidi in cui i recettori sono intracitosolici ed una volta che il farmaco si è legato abbiamo non soltanto la fosforilazione di proteine, ma una modifica dell espressione genica. Possiamo classificare quindi i nostri recettori in: Canali ionici; Enzimi Recettori di membrana accoppiati a proteine G Recettori intracellulari Quando noi parliamo di sostanze esogene, quindi ligandi esogeni e quindi farmaci, dobbiamo chiederci: quando ho un farmaco che mima l azione farmacologica del ligando endogeno come lo devo definire? Se questo è il ligando endogeno è l agonista cioè il ligando esogeno deve avere un affinità per il recettore molto simile al ligando endogeno, ritornando all l anandamide, deve essere molto simile il tetraidrocannabinolo per legarsi a questi recettori. Quindi ligando endogeno anandamide, agonista è invece il tetraidrocannabinolo perché poi si abbia una risposta farmacologica. Ma esiste la possibilità che ci sia un farmaco che si lega a questo recettore come ligando endogeno, ma anziché dare una risposta farmacologica la blocca? Si, questo farmaco si chiama antagonista recettoriale. Vedete in questo schemino è particolarmente affine, la chiave entra nella porta perfettamente, ma blocca la risposta biologica. Anziché avere un azione abbiamo un blocco dell azione. Pensate ad una intossicazione da morfina. Come facciamo noi, in un paziente che ha avuto un sovraddosaggio da morfina, ad antagonizzare questo effetto della morfina? Esiste un antagonista o un antidoto antagonista detto in altri termini? Si, questo farmaco si chiama Naloxone. Sono farmaci antagonisti cioè si legano a ridosso della morfina e non permettono di legarsi ed avere una risposta farmacologica. 33

34 Gli agonisti e gli antagonisti sono le classi di farmaci che voi vedrete e dovete sempre chiedervi: il farmaco è agonista, cioè mi dà una risposta biologica o è un antagonista cioè mi blocca la risposta biologica? Pensate ai beta bloccanti, forse li avete sentiti nominare. Sono farmaci che vanno a bloccare il recettore beta per le catecolammine però in questo caso mentre l adrenalina si lega e aumenta la frequenza cardiaca, se do un beta bloccante quindi un antagonista del recettore, io riduco la frequenza cardiaca. Ecco l importanza di conoscere se il farmaco è agonista o antagonista. E nell ambito dei farmaci agonisti dobbiamo suddividere in quelli che vengono chiamati agonisti totali in cui quando danno una riposta la riposta è massima, totale, vanno ad occupare tutti i recettori presenti e la risposta è di agonismo pieno. Esistono farmaci detti agonisti parziali in cui l occupazione del recettore è completa, ma la risposta è minore. In questo caso si parla di agonismo parziale. I farmaci agonisti parziali sono in genere dei farmaci che hanno e danno molti meno effetti collaterali degli agonisti pieni o agonisti totali. In questa slide vedete cosa succede in assenza del farmaco. Il composto naturale, endogeno, si lega al sito del recettore ed abbiamo l attività cellulare normale. Se do un farmaco ad azione agonista questo composto naturale che potrebbe legarsi al suo sito recettoriale, è impedito dal farmaco poiché è presente il farmaco agonista che ha in genere un affinità molto più elevata per il suo sito recettore. Il che vuol dire che è come se mettesse la chiave nella toppa. Ci sono chiavi che entrano lisce lisce senza impedimenti e situazioni in cui la chiave entra con maggiore difficoltà. L esempio è per dirvi che il farmaco agonista è come la chiave che entra e molto facilmente apre: compete per il sito recettoriale con il composto naturale ed una volta che il farmaco si è legato, in questo caso, abbiamo un attività cellulare potenziata. E se io invece metto l antagonista, c è un cappelletto, un tappo che deve bloccare la risposta. Questo è il composto naturale che dovrebbe legarsi al suo sito recettoriale, è inibito dall antagonista e quindi abbiamo l attività cellulare inibita. Ci sono anche delle situazioni in cui il recettore non c entra nulla. Per esempio l acqua ossigenata non ha recettori per poter svolgere le sue funzioni ossidanti. Il bicarbonato di sodio non ha recettori, modifica l equilibrio acido base. Oppure i lassativi, per esempio quelli che vengono normalmente utilizzati, i lassativi salinici non hanno bisogno di un recettore, modificano l osmosi a livello dell intestino ed abbiamo una facilità dell evacuazione. I farmaci che non esplicano la loro azione mediante un recettore agiscono a concentrazioni molto più alte di quelli legati da recettori: per avere un azione legata al recettore basta pochissimo farmaco. 34

35 Come intendiamo quando un farmaco è efficace e potente? Sapere che un farmaco è più potente o meno efficace di un altro, dovete comprendere cosa significa. Qui io ho sulle ascisse la concentrazione del farmaco e sulle ordinate la percentuale dell effetto massimo. Se io ho 100% dell effetto massimo, significa che il farmaco è efficace al 100%. [Gli antagonisti non sono parziali o totali, gli agonisti poi, è una sottile distinzione, possono essere distinti in competitivi e non competitivi. Ci sono agonisti che hanno un affinità minore per il recettore che competono con l agonista e dei farmaci antagonisti come questo che sono non competitivi cioè vanno qui, tappano e non si muove più, ma sono sottigliezze specifiche che io vi evito. Nella vostra testa deve rimanere che l antagonismo è un antagonismo che blocca la risposta indipendentemente da questa sottigliezza]. Ritorniamo alla slide. Se guardo tout cour queste due curve, la risposta è: l efficacia di questo farmaco intesa come effetto massimo - l efficacia è l effetto massimo che posso avere - è uguale o no nei due farmaci? Alla dose finale hanno lo stesso effetto massimo? Si sono farmaci che hanno la stessa efficacia. Se lo traduco in logaritmo del farmaco cambia la curva e vedete meglio che sono esattamente uguali, hanno lo stesso effetto massimo, 35

36 hanno la stessa efficacia. Sono diversi nella potenza perché c è un valore che si chiama Ec50 cioè concentrazione efficace al 50%. La questione è: per poter paragonare due farmaci a quale concentrazione del farmaco io ho la metà dell effetto massimo? Se ho un farmaco che ne basta pochissimo per avere il 50% dell effetto massimo, questo farmaco sarà molto più potente di un altro che ha bisogno di una concentrazione più elevata. Lo vedete meglio qui: perché troviamo il 50% nel tratto rettilineo. Quando si fa il logaritmo si riesce ad avere una maggiore precisione di misurazione e si vedrà che l Ec50 del farmaco A, la concentrazione del farmaco A che serve per avere il 50% dell effetto massimo è minore del farmaco B quindi è più potente del farmaco B. Adesso possiamo generalizzare questo concetto. In genere diciamo è più potente per dire che fa più effetto, ma non è il termine corretto. Il termine corretto è più efficace. Quando invece parlo di potenza parlo di quantità. Posso avere un farmaco che a dosi diverse ha la stessa efficacia, con potenze diverse, ma ha la stessa efficacia. E qui lo vedete ancora meglio: farmaco A, B, C. Il farmaco C ha minore efficacia perché l effetto massimo non lo raggiunge come A e B ed ha una potenza minore. Quindi in questo caso lo si vede molto bene. Questo è espresso in termini di concentrazione del farmaco cioè possiamo misurare la cosa direttamente biologicamente in vitro. Facciamo una coltura di cellule, aggiungiamo questo farmaco. La concentrazione che io prima ancora di portare il farmaco in clinica faccio degli esperimenti, prendo il tessuto, ed aggiungo il farmaco. Quando io lo porto in clinica non parlo più di concentrazione, ma parlo di dose. Ed infatti io posso fare una curva di dose risposta o dose effetto e l effetto può essere terapeutico o tossico. Vediamo questa curva dose risposta. Ho preso in considerazione due diverse classi di farmaci antidolorifici. Da una parte abbiamo i FANS, farmaci antinfiammatori non steroidei come aspirina ed ipobrufene e dall altra un farmaco analgesico maggiore come morfina, eroina, fentanyl. E allora guardate bene, sollievo dal dolore, chi tra questi farmaci ha una potenza maggiore? Il fentanyl, poi 36

37 eroina e poi morfina. Hanno tutti quanti l efficacia di sollevare dal dolore? Si, sono tutti quanti efficaci allo stesso modo, ma con dosaggi diversi. Il FANS ha un efficacia di sollievo dal dolore, è meno potente e meno efficace infatti si chiamano analgesici minori. Questo è l effetto terapeutico e l effetto tossico? Lo possiamo mettere in evidenza e quanto è importante capirlo? Molto. La morfina dimostra sostanzialmente due casi. A un certo punto io do la morfina a questo giovane e aumento sempre più la dose, finché la dose è così elevata che entra in uno stato di sopore profondo ed aumentando ancora la dose può morire per depressione respiratoria. Io costruiscono quindi due curve, uno dell effetto terapeuticamente utile ed efficace della morfina ed uno delle concentrazioni della dose di morfina che può diventare tossica. La distanza tra queste due curve ci dice quale farmaco è maneggevole. Se voi sbagliate un farmaco che ha un indice terapeutico basso, rischiamo che il paziente muoia. Se il farmaco ha un indice terapeutico alto, poco succede. L indice terapeutico è un rapporto tra la dose letale LD nel 50% dei pazienti - quantità di dose di farmaco che fa morire il 50% dei pazienti - sulla efficacia al 50% cioè sulla dose efficace nel 50% dei casi. Il rapporto ci dà l indice terapeutico. E qui vedete che i farmaci che hanno un indice terapeutico alto hanno una grande finestra terapeutica: se sbagliate poco succede, ma ci sono i casi in cui l indice terapeutico è molto ristretto e quindi sono farmaci poco maneggevoli per esempio il litio o il varfarin, un anticoagulante, bisogna dosarlo attentamente perché basta una piccola variazione di dosaggio o rischiamo un rischio tossico. Con indice terapeutico basso la dose tossica e la dose efficace sono molto vicine. E per finire la parte della farmacodinamica, vi devo raccontare un concetto importante in farmacologia che è la tolleranza. Questo è un farmaco sull asse delle ascisse abbiamo la dose e di nuovo l effetto relativo sulle ordinate. Quello che osservo è che all aumentare della dose, io aumento l effetto. Alcuni farmaci all aumentare della dose mostrano una riduzione dell effetto. Questo fenomeno è la tolleranza. La tolleranza farmacologica è quindi la perdita di risposta dopo somministrazione ripetuta del farmaco. Esiste una tolleranza 37

38 cronica che compare in giorni o settimane o una tolleranza acuta, definita anche tachifilassi, per esempio quella dovuta all anfetamina. La somministrazione ripetuta di anfetamina nell arco di minuti o ore porta ad una diminuzione progressiva dell effetto. L esempio classico di tolleranza cronica è proprio degli oppioidi quegli analgesici così importanti e fondamentali quindi morfina, fentanyl eroina e come mai il paziente che li assume cronicamente ha bisogno di aumentare il dosaggio? Per poter ottenere l effetto antidolorifico ha bisogno di alzare il dosaggio. Questa è la tolleranza, molti farmaci inducono tolleranza. La sensibilizzazione o tolleranza inversa è quello che succede esattamente al contrario: esempio della cocaina, all aumentare della risposta, con la ripetizione della stessa dose di farmaco, io aumento l effetto relativo. Reazioni avverse Se io ho un farmaco che serve per curare una qualche patologia devo aspettarmi anche una serie di quelli che voi immagino chiamate effetti collaterali. Si parla di effetti avversi, reazioni avverse, effetti collaterali. Sono tutte corrette queste terminologie? Vediamo insieme. Vi devo raccontare della Talidomide che nel 1950 veniva usata per ansia e nausea nel primo trimestre di gravidanza. Tante donne iniziano ad assumerla perché ci fu una campagna pubblicitaria mostruosa, diventa un farmaco da banco. I bambini nati dopo l uso di questa sostanza ebbero focomelia ed amelia (mancanza di arti) ed il ginecologo australiano Mc Bride nel 1961 incomincia a dire attraverso una pubblicazione sulla rivista Lancet, guardate che la talidomide induce anomalie congenite. La prima segnalazione è la lettera nel 1961 e viene ritirata dal commercio. Questa è una reazione avversa da farmaco. Se alcuni pazienti mostrano segni o sintomi non desiderati durante la terapia farmacologica questi vengono chiamati eventi avversi da farmaco. Quando si dimostra che questi segni derivano proprio esattamente da quel farmaco, si chiama reazione avversa da farmaco. La talidomide è una reazione avversa da farmaci. Quella che voi dovete sapere anche compilare sulla scheda qualora un paziente manifesti una reazione avversa che può anche essere fatale che è assolutamente diversa dall effetto collaterale. C è una definizione di reazione avversa: una è quella storica: Quella del 1972 diceva: reazione, nociva e non intenzionale, ad un farmaco impiegato alle dosi normalmente somministrate all'uomo (quindi secondo prescrizione) a scopi profilattici, diagnostici o terapeutici o per ripristinarne, correggerne o modificarne le funzioni fisiologiche. Non include sovraddosaggio, abuso di farmaco o errore terapeutico. La reazione avversa non deve essere per sovradosaggio, abuso o errore, ma deve essere una reazione nociva in questo senso. Nella nuova definizione del 2012 viene definita come Effetto nocivo e non voluto conseguente all uso di un medicinale Adesso include le reazioni derivanti da errore terapeutico, abuso, misuso, uso off label, sovradosaggio ed esposizione professionale. Si è allargata tantissimo la definizione. L errore terapeutico è, devo dare 100 ed ho dato 200, un abuso, il paziente ha preso una dose più elevata. Il misuso indica situazioni in cui la medicina è usato intenzionalmente e in modo inappropriato non in accordo con le indicazioni, si sbaglia come lo si somministra. Il termine off label è quello per cui il farmaco è stato registrato come ansiolitico e io lo sto dando per la neuropatia, un classico esempio il lanoxin è un antidepressivo e io lo somministro come 38

39 antidolorifico per il dolore neuropatico. Il farmaco è registrato per una cosa ma io lo uso per un alto. E gli esempi di farmaci off label sono tanti. L errore terapeutico si riferisce a situazioni non intenzionali e quindi la intenzionalità o non intenzionalità per distinguerlo dal misuso. Quindi qui era intenzionalità mentre con l errore terapeutico è non intenzionale. Ritornando a bomba, nella nuova definizione è un effetto nocivo e non voluto conseguente all uso di un medicinale Adesso include le reazioni derivanti da errore terapeutico, abuso, misuso, uso off label, sovradosaggio ed esposizione professionale. Quest ultima è quella per cui sto in sala operatoria, sto usando non so, un anestetico volatile, un gas volatile ed io vengo esposta ed ho una reazione avversa. Pensate a quanto è importante la stima delle reazioni avverse. La percentuale di reazione avverse aumenta con l età perché l anziano ha un metabolismo epatico molto rallentato ed hanno una riduzione della funzionalità renale quindi in sostanza sia epatopatia che insufficienza renale sono ragioni principali dell aumento della concentrazione del farmaco nel nostro organismo e quindi l aumento della possibilità di avere reazioni avverse. In questa fotografia, è l unico studio ancora valido in merito, il maggior numero di effetto avverso si ha con l uso di FANS. 39

40 La digoxina serve per aumentare la contrattilità cardiaca. Sappiate quanto sono pericolosi i FANS che invece vengono venduti così nel banco senza prescrizione medica. Guardate quanti provvedimenti sono stati presi per le reazioni avverse. Nel 70 si evidenzia che i contraccettivi orali possono avere tromboembolie in pazienti specifici. Il Rofecoxib è un COX2 inibitore utilizzato molto per l artrite ha dato evento avversi cardiovascolari importanti e nel 2004 è ritirato. Una volta che voi fate la 40

41 segnalazione, questa segnalazione arriva al ministero e le segnalazioni che si accumulano diventano un problema per cui poi ci deve essere un provvedimento. La necrolisi epidermica è una potente reazione cutanea, la agranulocitosi è a livello del midollo osseo. Tante reazioni avverse possono creare tante patologie. L insufficienza renale può esservi soprattutto in pazienti predisposti. Come possiamo classificare queste ADR? In base al meccanismo quindi in: Effetti collaterali Effetti tossici Reazioni immuno-mediate Farmacoallergia o Ipersensibilità Reazioni farmacogenetiche idiosincrasia 41

42 Pseudoallergia o Anafilattoide Farmacodipendenza Teratogenesi (embrio/feto tossicità) Gli effetti collaterali sono effetti non intenzionali che insorgono alle dosi abituali e che sono connessi alle proprietà del farmaco. La morfina ad esempio induce stipsi quindi quell effetto collaterale è parte integrante di quella morfina stessa, non è un effetto che non mi aspetto, me lo aspetto. Se do la digitale io so che dando questo farmaco io avrò nausea quindi è un effetto collaterale legato alla molecola. Se io do i diuretici portano ad ipopotassiemia legata al fatto che i diuretici insieme all eliminazione di sodio ed acqua eliminano potassio. Gli antibiotici alterano la flora intestinale quindi avrò diarrea. Un effetto collaterale è un effetto che io mi attendo, lo so. Se do le benzodiazepine (lexotan, valium etc, sono nomi commerciali, clorazepam, alprazolam, cominciate a ragionare in termini di principi attivi) sono quei farmaci ansiolitici e se io do l ansiolitico dopo un po avrò sedazione e sonnolenza. La sedazione fa parte dell effetto collaterale che mi attendo. Sono reazioni da preventivare poiché inscindibile dall azione primaria del farmaco. Gli effetti tossici sono espressione della tossicità del farmaco e compaiono a dosi sovraterapeutiche Alcalosi respiratoria da aspirina Danno epatico da paracetamolo Aritmie da digitale Possono verificarsi anche a dosi terapeutiche in particolari pazienti o in determinate condizioni cliniche ossia per esempio, l effetto tossico di un farmaco alla dose terapeutica normale lo possono avere con un paziente con insufficienza renale. Il farmaco non viene eliminato, rimane in circolo ed ho un effetto tossico. Farmacoallergie o ipersensibilità: tanti farmaci si comportano da apteni e combinandosi con proteine o elementi cellulari costituire veri antigeni. Ciò induce la produzione di anticorpi La manifestazione allergica NON è dose dipendente Non si verifica mai alla prima esposizione Necessita della sensibilizzazione Con la farmacoallergia la manifestazione allergica non è dose dipendente, non ce l ho all aumentare della dose, non solo, non si verifica mai alla prima esposizione. Se faccio una penicillina ed il paziente è allergico, la reazione allergica la ho alla seconda somministrazione perché la prima somministrazione ha fatto creare gli antigeni, o la reazione anticorpale al momento della seconda somministrazione ho l effetto avverso, non è dose dipendente. Esempi di farmaci che creano reazioni avverse. 42

43 Il tiopentale è un barbiturico. Le reazioni possono essere epatiche, tutti i FANS possono dare reazioni epatiche. Gli ace inibitori, farmaci per la riduzione della pressione arteriosa. La Clorpromazina è un antipsicotico usato nella schizofrenia. Idiosincrasia: è una reazione farmacogenetica. Fenomeno geneticamente determinato dovuto alla presenza di enzimi alterati o dalla loro assenza, che modificando il farmaco possono portare ad intermedi tossici e dannosi Incidenza bassa (1-2%) A differenza delle allergie, può insorgere fin dalla prima somministrazione, e la gravità è dose-dipendente. Es: Apnea protratta da succinilcolina in quegli individui in cui la succinilcolin-esterasi (o pseudocolinesterasi) è alterata; anemia emolitica da sulfamidici in pazienti carenti dell enzima glucosio-6-fosfato-deidrogenasi. Posso avere un anemia emolitica da sulfamidici in pazienti carenti di glucosio 6 fosfato deidrogenasi. Geneticamente mancano dell enzima, e il farmaco non può essere metabolizzato. Pseudoallergie, ovvero REAZIONI ANAFILATTOIDI A differenza delle farmacoallergie non dipendono dal sistema immunitario Esposizione a farmaci che rilasciano istamina Manifestazioni anafilattoidi: asma, orticaria, angioedema, anafilassi Fenomeno dose-dipendente Farmaci: ES: Morfina, mezzi di contrasto iodati, propofol, ketamina sono farmaci che possono dare reazioni anafilattoidi che non dipende dal sistema immunitario, ma semplicemente perché viene rilasciata istamina. Questi alimenti e questi farmaci portano al rilascio di istamina e quindi ho asma, orticaria, angioedema. Alimenti: Pesce, pomodori, uova, fragole, cioccolata, crostacei, salumi, cavoli, formaggi stagionati, frutti esotici, semi Farmacodipendenza Desiderio compulsivo di assumere un farmaco. Alla sospensione si può manifestare una sindrome di astinenza caratteristica del farmaco causante dipendenza. Si accompagna a tolleranza, cioè la necessità di aumentare la dose per ottenere l'effetto ricercato. 43

44 Dipendenza da: Oppioidi Benzodiazepine Amfetamine Teratogenesi Capacità di un farmaco, somministrato a una gestante, di provocare malformazioni (sia macroscopiche sia funzionali) nel nascituro Il tipo di malformazione dipende dal periodo di esposizione. Ipoplasia nasale da warfarin Malformazioni ossee da tetracicline Ipotensione fetale da enalapril Malformazioni dell'orecchio interno da aminoglicosidi. Sono antibiotici, come gentalin, gentamicina. Per finire, questa è la scheda che voi dovete conoscere, che la scheda clinica di segnalazione di sospetta reazione avversa. Vedete, c è la voce indicare se la reazione osservata deriva da interazione, abuso, etc quindi dovete conoscere questi termini. 44

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46 LEZIONE DEL 17 GENNAIO INSERITA A PAGINA 81, ALLA FINE Farmacologia del Il dolore è distinto in un dolore acuto, cronico e oncologico Esiste anche un dolore neuropatico che è un dolore misto, ovvero un dolore sia nocicettivo sia non nocicettivo, ma ci sarebbe troppo da spenderci. Quest ultimo è comunque uno dei dolori più difficili da trattare. Il dolore è trattato con farmaci analgesici, se è di media intensità si utilizzano gli oppiacei come la morfina. Se invece è un dolore lieve si utilizzano i FANS, farmaci antiinfiammatori non steroidei Proprio per distinguerli da quelli steroidei come il cortisone. Secondo l OMS abbiamo diversi modi per esprimere l intensità del dolore. 46

47 Il dolore viene riferito con una intensità da 1 a 10, se il paziente riferisce fino a 4 è un dolore lieve di primo grado, da 5 a 6 è moderato, da 7 a 10 è grave. A seconda dei tre scalini come dobbiamo intervenire? Al primo grado i FANS che possono essere utilizzati o meno insieme a farmaci adiuvanti, farmaci di altro tipo che non fanno altro che avere un azione di potenziamento degli analgesici Al secondo gradino troviamo gli oppioidi deboli che non sono potenti come la morfina, che possono essere utilizzati insieme a fans e adiuvanti. Al terzo grado, dolore severo, si utilizzano oppioidi forti, come la morfina, l eroina, il Fentanyl che possono essere utilizzati insieme a adiuvanti e non oppioidi. Il termine adiuvante indica farmaci non specificatamente analgesici, ma che ne potenziano l azione riducendo il dolore. Farmaci come il cortisonico, gli antidepressivi, gli anticonvulsivanti, anestetici locali, sistemici, farmaci neurolitici, benzodiazepine, neurolettici, bifosfonati, antiinfettivi e antispastici. Per ogni grado di intensità di dolore: 1 gradino non oppioidi: ASA (aspirina), gli altri FANS, anche l aspirina è un FANS, ma qui è messo come farmaco a sé. Paracetamolo anch esso FANS, chetoprofene, ibuprofene. 2 scalino, oppioidi deboli: codeina, buprenorfina, tramadolo (contramal) 3 scalino oppioidi forti: morfina, metadone, fentanyl Gli oppioidi, oppiacei, queste parole le usiamo indistintamente, ma in realtà l oppiaceo è quello per cui è stato estratto dall oppio, dal papavero sorniferum, e si fa riferimento 47

48 all oppio quindi da cui sono stati estratti una serie di principi attivi come vedete in questa slide (noscapina, codeina, papaverina, tebaina) Dall oppio oltre a questi alcaloidi che si possono estrarre, si estraggono circa 20 principi attivi e dal punto di vista chimico li dividiamo in benzilisochinolonici e fenantrenici. Se ci sta uno stato di dolore il nostro organismo reagisce rilasciando delle sostanze endogene, e la sostanza endogena che noi rilasciamo sono le betaendorfine, o endorfine in generale. La nostra endorfina ha delle proprietà funzionali e farmacologiche simili a quelle della morfina. Dove va a legarsi la nostra betamorfina o la morfina? Deve legarsi a dei recettori. ( slide oppioidi maggiormente in uso) Gli oppioidi agiscono perché si legano a dei recettori per gli oppioidi: µ (mi), δ (delta) e κ (kappa), dove stanno? Diffusi in tutto l organismo, ma principalmente nel sistema nervoso centrale, riducono il dolore andandosi a legare li, ma la seconda localizzazione è nel tratto gastrointestinale. Gli oppioidi causano stipsi. La tolleranza è quel fenomeno che per ottenere quel determinato effetto dobbiamo aumentare la dose. La tolleranza agli oppioidi si sviluppa molto velocemente, ore. Non è detto che tutti i soggetti la sviluppino così rapidamente, ma in linea di massima dopo un po bisogna cambiare tra un oppioide e l altro per mantenere alta la funzionalità antidolorifica L altra problematica è la dipendenza psicologica e fisica, tanto è vero che se li interrompiamo bruscamente il paziente va in astinenza con sintomatologia tipo sudorazione, irrequietezza, ansia. 48

49 Un paziente in overdose ha una miosi, ristringimento di pupilla. Se il paziente è in astinenza midriasi, allargamento pupilla. Questa astinenza va trattata, gli effetti collaterali sono fondamentalmente questi: la depressione respiratoria, è la problematica su cui i medici hanno sempre tanta resistenza a somministrare oppioidi, perché effettivamente aumentando il dosaggio, in alcuni soggetti che hanno problematiche respiratorie, è l effetto collaterale più temuto che può portare anche alla morte, i pazienti muoiono per depressione respiratoria. Altro effetto collaterale è la stipsi, ma anche il prurito, una pseudo allergia per cui si ha il rilascio di istamina che crea il prurito, la morfina è uno di quei farmaci che può indurre prurito. Molte volte c è anche una vasodilatazione, rossore sulla parte alta del tronco, collo. Nausea, disporia, vomito, immunosoppressione, diminuzione libido, impotenza, diminuzione diuresi, ipotensione ortostatica. Oltre ad essere la morfina utilizzata per il trattamento del dolore è utilizzata anche per l IMA e nell edema polmonare acuto, noi sfruttiamo l azione analgesica, ma soprattutto la usiamo per l effetto ansiolitico, poiché induce venodilatazione e riduzione del carico cardiaco. La codeina è utilizzata per l effetto antitussivo. In caso di diarrea acuta si usa loperamide (limodium) che non passa la barriera ematoencefalica. A dosi terapeutiche la depressione respiratoria non si ha. In anestesia sono utilizzati gli oppioidi, principalmente in preanestesia per l analgesia. Il Fentanyl viene invece utilizzato proprio come anestesia per le operazioni chirurgiche. Le crisi di astinenza sono trattate con il metadone, poiché ha un lungo emivita (20-30 ore) mentre la morfina ne ha 2-3, il metadone induce una crisi di astinenza molto inferiore. Se abbiamo un sovradosaggio da oppioidi che ci serve? Se un soggetto ne ha abusato ed è arrivato al pronto soccorso con crisi respiratoria cosa diamo? Un antagonista, il naloxone (narcan) o naltrexone, bloccano l azione degli oppioidi quindi risolvono il coma e la depressione respiratoria. Il narcan viene appunto utilizzato per via endovenosa nell intossicazione acuta da oppioidi, emivita 1 ora circa. 49

50 Il naltrexone è dato per via orale ed ha un emivita di ore, non è utilizzato nelle emergenze, ma nella disintossicazione nei pazienti che abusano di oppioidi Slide tabella 23.5 Serve per far vedere che se do la morfina per via orale sono 15 mg per 3-4 ore Se la do per via parenterale sono 5 mg Perché? Perché la morfina va incontro ad un primo passaggio epatico molto importante quando la si prende per via orale e quindi la biodisponibilità si riduce, la biodisponibilità è un parametro che ci dice la percentuale di farmaco che entra nella circolazione sistemica dopo aver passato intestino e fegato. Per la morfina è del 30%, se vogliamo avere un azione importante dobbiamo aumentarne la dose. 50

51 I FANS Sono tutti farmaci che conosciamo molto bene. Sappiamo che questi farmaci si chiamano fans, farmaci antiinfiammatori non steroidei. Antinfiammatorio significa che sul principio del dolore ci agisce un infiammazione, quindi togliendo questa, si riduce il dolore. Togliendo l infiammazione sfruttiamo l analgesia da infiammazione, agiscono come antipiretici (tachipirina), e da antiaggregante (aspirinetta) per evitare sviluppo di trombi. ( slide) Nomi di fans Come agiscono? 51

52 Il principio su cui agiscono è che devono ridurre uno stato infiammatorio, a partire dalla nostra membrana che circonda tutte le cellule, se arrivano degli stimoli di qualunque tipo, fisici (ci buchiamo), un qualsiasi insulto, viene tradotto a livello della membrana fosfolipidica con il rilascio di fosfolipasi A che trasforma i fosfolipidi in acido arachidonico, che rilasciato, viene trasformato in prostanoidi dall enzima COX ciclossigenasi. Cosa sono questi prostanoidi? Il tromboxano (TXA2): aggregazione piastrinica Prostoglandina e2 (PGE2): vasodilatazione aumento soglia dolore, aumenta temperatura corporea, citoprotezione gastrica. Prostaglandina f2alfa (PGF2α): che è quella che controlla la motilità uterina La prostaglandina I2 (PGI2) che ha un azione antiaggregante piastrinico, induce vasodilatazione, importante per il flusso renale e la filtrazione glomerulare e citoprotezione gastrica. Se ho dopo un insulto, febbre, virus ecc ho il rilascio di acido arachidonico abbiamo la risposta infiammatoria con questo ciclo. I fans bloccano il COX L effetto antiinfiammatorio. L effetto analgesico è dovuto all inibizione di PGE2 Antipiretico è dovuto all inibizione della PGE2 a livello ipotalamico. Esistono 2 enzimi in realtà: COX1 e COX2. La differenza è che l enzima COX1 è costitutiva, abbiamo detto che la PGE2 a livello dello stomaco produce il muco, quindi gastro-protettiva, l attivazione a livello dello stomaco della COX1 è fondamentale, quindi è espressa in tutte le cellule: nei vasi, nello stomaco, nel rene. Controlla fisiologicamente tutte quelle prostaglandine che controllano la secrezione di acido e muco, l aggregazione piastrinica. La COX2 è un enzima che non c è, viene indotto dallo stato infiammatorio, viene sintetizzato questo enzima che interviene soltanto in questo stato infiammatorio. 52

53 Quale sarebbe il FANS ideale? Quello che inibisce solo la COX2 cosicché la COX1 è salvaguardata. In realtà di tutti quei FANS, la differenza sta, ad esempio tra l ipobrufene e il diclodenac, ciascuno di essi è o un po più COX1 o più COX2. Tanto più un farmaco blocca la COX1 più si hanno effetti collaterali. Quindi son stati fatti farmaci che agiscono sulla COX2. Gli effetti collaterali sono: le ulcere a livello gastrointestinale riducendo il muco. A livello delle piastrine abbiamo l effetto di inibizione dell aggregazione. A livello renale si ha una ridotta escrezione di sodio, ritenzione di liquidi, abbassamento flusso renale. A livello uterino: blocchiamo la contrattilità uterina e ritardiamo il travaglio. I FANS non si utilizzano prima del parto, ma ciò non è dovuto al fatto che ci possa essere un effetto tossico sul feto, ma al ritardo del travaglio. L altro effetto collaterale è l ipersensibilità con l aspirina, orticaria, ipertensione e anafilattoidi. Con l acido acetilsalicilico rischiamo la sindrome di Reye, è una sindrome che può essere anche fatale e si osserva quando c è un virus e diamo l aspirina, si sviluppa la sindrome. Sino ai 16 anni di vita con la febbre non va data l aspirina, ma sempre paracetamolo. L altro effetto collaterale è il salicilismo, una azione dovuta a questo sale dell aspirina che con alti dosaggi porta tinnito (rumore a livello dell orecchio), vertigini, nausea. 53

54 Usiamo il paracetamolo perché ha minori effetti gastro-lesivi, debole effetto antiinfiammatorio, ma forte analgesico e antipiretico. Il paracetamolo è un farmaco ad azione analgesica, antipiretica, poco antiinfiammatoria rispetto a tutti gli altri FANS ed è meglio tollerato a livello gastrico. Farmaci che inibiscono la COX2: (slide ) Rofecoxib, ritirato successivamente per incidenza di eventi cardiovascolari, dopo uno studio di 3 anni che lo aveva messo in evidenza, il motivo è lungo da spiegare, ma tutti i FANS ad alto dosaggio possono indurre degli eventi cardiovascolari, certamente i COX2 specifici pur essendo 0 gastrolesivi, hanno la problematica di indurre un elevato rischio di incidenti cardiovascolari. Abbiamo però ancora in commercio l Etoricoxib, il Celecoxib e il Parecoxib. Quando li usiamo? Quando serve una forte azione antiinfiammatoria. Nell osteoartrosi, artrite reumatoide, spondilite anchilosante, in tutti i casi di infiammazione associati all artrite gottosa acuta. Nel caso in cui abbiamo bisogno di un potere antiinfiammatorio molto importante dobbiamo usare i farmaci salva vita, corticosteroidi. Farmaci antiinfiammatori steroidei. Il cortisone è uno steroide e come tutti gli steroidi hanno i loro recettori non sulla superficie cellulare, ma intracellulare. Oggi i cortisonici possiamo considerarli i farmaci più potenti dal punto di vista antiinfiammatorio e vanno pensati come farmaci fortissimi per la loro azione immunosoppressiva. Il cortisolo, da dove nasce tutto, è endogeno, rilasciato dalle ghiandole surrenali. L importanza di questa ghiandola lo dobbiamo a due pionieri, Thomas Addison e Harvey William Cushing. Addison ha detto che se si hanno le ghiandole surrenali che non rilasciano cortisolo si riscontra un insufficienza che vi porta alla malattia di Addison. 54

55 Dall altra parte Cushing ha dimostrato che l ipersecrezione di corticoidi porta alla sindrome di Cushing. Perché è così importante? Per il metabolismo glicidico ed elettrolitico. Quando noi andiamo ad analizzare il tutto, dobbiamo sapere che la secrezione del cortisolo avviene perché tutta una serie di stimoli fisici e psichici portano al rilascio da parte dell ipotalamo a stimolare un ormone che stimola l adenoipofisi a rilasciare ACTH che stimola la corteccia del surrene a produrre cortisolo ed altri ormoni. Una volta rilasciato, il cortisolo inibisce il sistema immunitario, la produzione di citochine infiammatorie, le quali stimolano sempre il rilascio di cortisolo. Cosa succede? Che una volta che il cortisolo è uscito insieme all aldosterone, che è un ormone che regola l equilibrio idrico e salino, allora il principale glucocorticoide è il cortisolo, il mineralcorticoide è l aldosterone, entrambi si legano ad uno specifico recettore. I glucocorticoidi regolano la biosintesi e il metabolismo dei carboidrati dei lipidi e delle proteine, si legano ai recettori GR, ma lega anche gli MR (legati dall aldosterone). In questo caso influenzano il bilancio idrico degli elettroliti. I mineralcorticoidi regolano il ricambio idrico e salino perché trattengono acqua e sodio ed eliminano potassio. La mattina appena svegli il cortisolo aumenta, quindi si è più energici, attivi, perché la giornata inizia e serve per controllare l energia dell organismo. Tutti i farmaci antiinfiammatori steroidei sono stati sviluppati dopo la conoscenza del cortisolo, ma ha anche la funzione mineralcorticoidea che porta alla ritenzione idrica. Allora sono stati fatti dei farmaci che amplifichino l azione antiinfiammatoria e riducono l attività mineralcorticoidea. 55

56 Idrocortisone (flebocortid) Prednisone (deltacortene) Metilprednisolone (urbason) Betametason (bentelan) Desametasone (decadron) Possiamo vedere quanti di questi farmaci possono essere usati sia per via orale sia per via parenterale. Effetti metabolici, su carboidrati, proteine stimolano la gluconeogenesi e la glicogeno-sintesi epatica, quindi ci danno energia, diminuiscono l utilizzo del glucosio da parte dei tessuti, aumento quindi glicemia 56

57 Il meccanismo d azione di questi farmaci come antiinfiammatori è questo: tutti i glucocorticoidi hanno un certo tempo di latenza, che è dovuto al fatto che loro agiscono a livello genico, sono intracellulari, si legano al recettore MR entrano all interno della cellula, si legano ad una zona del DNA che si chiama GNE(?) O attivano la produzione di proteine antiinfiammatorie, o riducono la proteina pro-infiammatoria. Possono essere dati per tante vie di somministrazione Indicazioni terapeutiche (Slide sotto, tabella 2) Se io do cronicamente questi farmaci, mimo un Cushing, gli effetti che si sviluppano sono come quelli che vedeva lo studioso, ovvero le ghiandole surrenali che producono troppo cortisolo. 57

58 Euforia, gobba di bufalo, ipertensione, assottigliamento pelle, osteoporosi, scarsa cicatrizzazione, ecchimosi, grasso addominale aumentato, faccia tonda, cataratta ecc Slide effetti collaterali (sotto) Bisogna stare attenti all iperglicemia e l ipertensione Quali controindicazioni? Possono indurre ulcera, anche se non è mai stato stabilito fino in fondo, è buona norma utilizzare protettori gastrici. Attenzione ad utilizzare glucocorticoidi con alcool fans, antidiabetici ecc Fare molta attenzione anche che se usiamo i glucocorticoidi per molto tempo, riduciamo la secrezione naturale delle nostre ghiandole surrenali per un meccanismo di feedback, quindi non si può sospendere la terapia improvvisamente, ma in modo graduale in generale necessari 2-3 mesi per il ripristino della funzione a livello ipofisario, ma fino a 9 mesi per tornare alla normalità. 58

59 Farmaci che agiscono a livello dell apparato digerente L ulcera a livello duodenale si sviluppa fondamentalmente perché a livello dello stomaco abbiamo un equilibrio tra fattori aggressivi, pepsina acido cloridrico, dall altra i fattori difensivi (muco), ma anche la formazione di bicarbonato, il tutto bilanciato. Quando i fattori aggressivi diventano prevalenti si sviluppa l ulcera, e naturalmente l ulcera era considerata dovuta ad altre cose, come l uso di FANS, inibizione di prostaglandine, o tumore di Zollinger Ellison. Ma oggi sappiamo che è dovuta all Helicobacter Pylori (ulcera) Cosa sono questi farmaci e come funzionano? Cellula dello stomaco, una pompa protonica tira fuori l idrogeno contro gradiente di concentrazione e porta dentro lo ione potassio. I farmaci che agiscono bloccando questa pompa, capostipite di questa classe è l omeprazolo, ma la secrezione di acido cloridrico non è 59

60 controllata solo dalla pompa protonica, infatti per attivare quest ultima, bisogna passare tutta una serie di vie e di recettori. Farmaci come antiulcera sono anche quelli che bloccano i recettori, come la Ranitidina che blocca il recettore H2, o la Pirenzepina che blocca il recettore dell acetilcolina. Effetti collaterali della Cimetidina, ma non si usa più perché induce impotenza. La Ranitidina è ancora molto utilizzata, anche se induce cefalea, vertigini insonnia ecc L omeprazolo, non è solo l antra VANNO RICORDATI TUTTI E GLI EFFETTI COLLATERALI (diarrea, nausea, dolori addominali, cefalea a volte) inibizione di CYP450 60

61 Eradicazione dell helicobacter pilori Schema tipico: Esistono poi protettori della mucosa gastrica, il sucralfato o Sali di bismuto Creano uno strato sopra le lesioni della mucosa gastrica e in genere sono farmaci molto ben tollerati perché agiscono localmente, ma quello che si osserva di più è la stipsi. Il Maalox è un antiacido per eccellenza, idrossido di alluminio dà stipsi, idrossido di magnesio dà diarrea, messi insieme danno il maalox. Vomito è una risposta finale ad una serie di stimolazioni che possono venire dallo stomaco, dal dolore, dal cervello, da alcuni farmaci citotossici che agiscono a livello della CTZ, zona chemorecettrice del vomito, possono venire dal movimento che agisce a livello del cervelletto una volta che si attiva porta alla sudorazione, pallore, nausea, e vomito. Come possiamo agire e quanto sono importanti i farmaci antiemetici? Recettori coinvolti? Acetilcolina, istamina, serotonina, dopamina Se io ho un vomito dovuto al mar di moto posso usare la scopolamina, il certtoo di Transcop, o la Xamamina (dimedridinato) 61

62 Per quanto riguarda il vomito dovuto alle vertigini si usa il farganesse, prometazina, e il torecan 62

63 Se ho un vomito da chemioterapia antitumorale posso utilizzare un antidopaminergico come la proclorperazina (stemetil), o il plasil (metoclopramide) Che può essere usato da solo o in associazione. Il plasil è un antidopaminergico che induce sonnolenza, ma anche sindromi parchinsoniane 63

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70 Farmaci che agiscono sul sistema nervoso autonomo Oggi affrontiamo i farmaci che agiscono sul SNA, quindi fondamentalmente farmaci che vengono utilizzati nelle emergenze, lezione propedeutica alla successiva, su i farmaci utilizzati per trattare l ipertensione. Sapete che il SNA è una parte del sistema nervoso periferico, che si divide in autonomo e somatico. Quello autonomo si divide in parasimpatico e simpatico, oltre a controllare i movimenti involontari. Quello parasimpatico controlla i comportamenti legati allo stato di riposo e rilassamento, mentre quello simpatico ci permette di stare attenti, attivi, definito attacco e fuga. Oggi ci interessiamo di questi due, simpatico e parasimpatico. Quando noi pensiamo al simpatico pensiamo al cavernicolo che deve lottare, fuggire, avere paura e quindi deve avere tutta una serie di funzioni atte per questi comportamenti. Quindi occhi con una dilatazione pupillare per vedere meglio, il cuore che aumenta di frequenza, di contrazione. È anche importante che i bronchi si dilatino per affrontare l aumento del flusso di ossigeno, quindi è inutile che il tratto gastroenterico aumenti la peristalsi, cosa che invece ci serve a riposo, col parasimpatico. Non ci serve vedere, quindi miosi, non ci serve broncodilatazione e nemmeno un cuore che batte a mille, quindi riduzione frequenza cardiaca. Anche a livello vescicale col simpatico abbiamo ritenzione, mentre col parasimpatico viceversa. Il SNA, detto sistema nervoso involontario, viscerale, cosa fa di importante? Ha una serie di importanti funzioni fisiologiche che abbiamo visto. Se andiamo a vedere quelle che sono le innervazioni di questo sistema, ci accorgiamo che ci sono delle innervazioni parasimpatiche (riposo, digestione) e innervazioni simpatiche. Vedrete anche che ci sono delle innervazioni dal tronco encefalico che vanno attraverso delle vie pre-gangliari che vanno ad innervare gangli nervosi. Come nel tratto sacrale andranno ad innervare il tratto inferiore gastrointestinale, la vescica ecc Poi abbiamo una catena paravertebrale di gangli che partono dalla zona toracica del midollo che si proiettano su tutte le altre strutture (cuore polmoni ecc) Come è fatta quindi l anatomia? SNC -> ganglio -> da cui partono neuroni post gangliari -> che rilascia il neurotrasmettitore che arriva al bersaglio, però c è una differenza tra simpatico e parasimpatico nella trasmissione: nel simpatico il primo neurotrasmettitore è quello gangliare, l acetilcolina, che si lega al recettore nicotinico N, e per il simpatico il neurotrasmettitore che arriva dal ganglio all organo è la noradrenalina, che trova il suo recettore adrenergico per poi arrivare all organo effettore. 70

71 La via parasimpatica sempre ha l acetilcolina come trasmettitore gangliare, recettore comunque nicotinico, ma l altro neurotrasmettitore non è la noradrenalina, ma sempre l acetilcolina. Nel caso dell innervazione senza ganglio abbiamo che il neurotrasmettitore è l adrenalina. Tutti questi sono neurotrasmettitori. Il sistema nervoso simpatico ha come neurotrasmettitori due-tre: noradrenalina, adrenalina, dopamina. Il parasimpatico invece ha come recettore sull organo effettore, quindi non pre-gangliare, ha il recettore M (muscarinico) Scopriamo i farmaci del sistema adrenergico Slide che fa vedere il sistema adrenergico di tipo alfa e beta e vediamo che il precursore della noradrenalina e adrenalina per quello che riguarda la midollare del surrene, il precursore è la tirosina che viene modificata in dopa e poi dopamina. Questa a sua volta viene trasformata in noradrenalina, arriva l impulso nervoso, fa aprire i canali del calcio, entra e la vescicola dove sta la noradrenalina si apre e viene rilasciata in quella che viene chiamato spazio sinaptico. Questa quindi deve andarsi a legare a dei recettori, alfa e beta Una volta che si è legata, e può legarsi anche al recettore presinaptico bloccando l uscita di altra noradrenalina. Ma quando si lega ai recettori abbiamo la risposta cellulare Poi il segnale si spegne e viene ri-captata all interno della sinapsi la noradrenalina 71

72 Cosa fanno? Dove stanno? Se andiamo a vedere i recettori alfa 1 stanno a livello post-sinaptico, cosa fa? Regola la vasocostrizione, la contrazione del sistema vascolare e se è attivato, induce quindi vasocostrizione, se i vasi si costringono aumenta la PA. Aumento resistenza periferica. L alfa 2 è presinaptico e cosa fa? Spegne il segnale, quindi una volta che la noradrenalina si è legata, inibisce nuova liberazione della stessa- Il beta 1 si trova a livello del cuore e cosa fa? Aumenta la forza di contrazione del cuore, effetto inotropo positivo, e aumenta la frequenza cardiaca, definito effetto cronotropo positivo, perché aumenta la frequenza, cronotropo negativo se avesse ridotto la frequenza. Aumento della liberazione di renina, che è il precursore dell angiotensina, l angiotensina II è il più importante fattore vasocostrittore che abbiamo. Il beta 2 ha varie funzioni, la stimolazione a livello delle arterie fa proprio l effetto inverso dell alfa 1, perché provoca vasodilatazione, a livello dei bronchi rilasciamento bronchiale, utero rilasciamento uterino, e regola la glicemia. O possiamo stimolare il sistema adrenergico, quindi aumentare la forza di contrazione, la frequenza, la pressione e usiamo quindi farmaci simpatico mimetici, perché mimano gli effetti del SNS, oppure abbiamo antagonisti che bloccano la trasmissione simpatica. Gli agonisti: Adrenalina Noradrenalina Dopamina Dobutamina Sono tutti farmaci che usiamo clinicamente, sono tutti farmaci che si utilizzano perché vanno a stimolare i recettori alfa e beta. 72

73 Quando usiamo questi agonisti? Sempre nello shock, di tutti i tipi, anafilattico, cardiogeno. In tutte quelle condizioni in cui abbiamo bisogno di stimolare l organismo e il sistema cardiovascolare. Quando si ha un sanguinamento superficiale in chirurgia, siccome l adrenalina è vasocostrittrice. Nella congestione nasale. Per una forte ipotensione. Nell asma bronchiale, perché è broncodilatatore, usato per OS nelle crisi asmatiche ad esempio. Nelle reazioni allergiche. Nell arresto cardiaco e aritmie. Adrenalina si usa? L adrenalina in particolare cosa fa? Vasocostringe arterie e vene, aumento frequenza e contrazione cardiaca, inotropo positivo e cronotropo positivo, porta ad aumento di PA Broncodilatazione e aumento concentrazione glucosio, agisce sui recettori beta Somministrazione? Per via orale Via intramuscolo, assorbimento rapido (IM) Via sottocutanea, assorbimento più lento (SC) Via endovenosa (EV) solo in emergenza e molto diluita, somministrata lentamente rischio emorragia cerebrale Soluzioni compatibili (SLIDE) Emivita molto breve: 2,5 minuti Negli impieghi terapeutici di emergenza, quindi somministrazione endovenosa. Quando facciamo la rianimazione cardiopolmonare, nelle reazioni anafilattiche. Non va somministrata con arresto cardiaco da insufficienza del cuore, quindi un cuore scompensato non si somministra adrenalina. Usata per il trattamento sincope dovuta ad un blocco cardiaco. Se c è arresto cardiaco dopo anestesia generale. Per broncospasmo acuto, quando non c è disponibilità di agonisti selettivi (solbutamolo) 73

74 Slide controindicazioni-> No ischemia miocardica, no ictus ipertensione, no in tachiaritmie, no in situazioni in cui la nostra tiroide è stata colpita da tossicosi. No nei diabetici e nei portatori di malattie epatiche. No in un paziente trattato con beta-bloccanti. Quando si usa la noradrenalina? È molto diversa dall adrenalina? Per una piccola cosa, in parte si. L adrenalina lega i beta 2 in modo importante, che sono quelli che mediano la vasodilatazione. Nel bilancio si vede che la noradrenalina, siccome sui beta 2 ha una minore vasodilatazione, ci sarebbe una minore componente vasodilatatrice quindi un maggiore aumento pressorio tra l utilizzo di una o l altra. La noradrenalina aumenta pressione Negli stati di shock con severa ipotensione Per infusione EV, inizio d azione immediata Emivita: 1-2 minuti Dopamina è un precursore della noradrenalina. Viene utilizzata solo nello shock cardiogeno, agisce direttamente anche attraverso il rilascio di noradrenalina, dove la sinapsi è simpatica. Se la uso a basse dosi porta soltanto un aumento del flusso renale. Se la uso a dosi cliniche, stimola i beta 1, quindi effetto inotropo positivo, aumento contrazione e frequenza. Se invece si usa a dosi elevate, non solo agisce sui D2 e beta 1, ma anche sugli alfa 1 e quindi induce vasocostrizione. 74

75 Quindi ha un azione importante perché agisce sul flusso renale, sulla contrazione e la vasocostrizione. Si utilizza nello shock cardiogeno. La dobutamina, nello scompenso cardiaco perché c è proprio un problema di contrattilità e nello shock. Essendo molto attiva sui Beta 1 rispetto ai beta 2 e gli alfa, abbiamo aumento contrazione cardiaca, in via EV. Effetti collaterali? (Slide ->) Sul sistema parasimpatico, quello che utilizza l acetilcolina, sistema colinergico. Possiamo avere farmaci che attivano questo sistema? Si, ma su cosa agiscono? Aumenta la motilità del tono nel sistema gastrointestinale, aumento peristalsi, aumento secrezioni salivari. A livello urinario contrazione vescica, rilasciamento sfintere. A livello del cuore diminuisce la frequenza e la diminuzione della conduzione AV grazie al nervo VAGO. Ha come recettore il recettore nicotinico, ma ci interessa cosa succede negli organi effettori e non c è il recettore nicotinico, ma muscarinico e l acetilcolina è il suo neurotrasmettitore L acetilcolina si forma dalla colina, ecc Esistono farmaci parasimpaticomimetici e anche gli antagonisti che bloccano la trasmissione parasimpatica. Per i mimetici, che mimano l acetilcolina abbiamo due cose, il betanecolo che viene impiegato solo per ipotonia gastrointestinale della vescica. E la pilocarpina che viene utilizzata nel glaucoma, perché abbiamo bisogno della miosi. 75

76 Effetti collaterali (slide ->) Quello che ci serve nelle urgenze sono i simpaticolitici, quelli che bloccano gli effetti del sistema parasimpatico, vanno a competere con i recettori dell acetilcolina, quindi bloccano i recettori muscarinici Il farmaco in questione è l atropina, che fa diverse cose: Inibisce le risposte vagali nel cuore, quindi aumenta la contrazione Deprime le secrezioni salivari, secchezza delle fauci, dilata i bronchi Quando si usa? Bradicardia sinusale importante, ho bisogno di aumentare il tono simpatico e ridurre il parasimpatico Blocco atrioventricolare di secondo grado Effetti avversi dell atropina (slide) Altri anti-muscarinici 76

77 L Ipertensione La pre-ipertensione è quella situazione in cui abbiamo valori di massima sistolica tra 120 e 139 e minima tra 80 e 89, non dovremmo trattare il paziente con i farmaci, ma stimolarlo a mettere poco sale, poco alcool, aumentare l attività fisica, ridurre il peso corporeo e non fumare. Invece con pressioni più alte, come nello stadio uno, di massima , minima Nello stadio due pressione superiore a 160 su 100 e nelle crisi ipertensive con pressioni superiori a 180 e minime superiori ai 110, dobbiamo intervenire con i farmaci. La pressione arteriosa è direttamente proporzionale alla gittata cardiaca e alle resistenze periferiche, quindi nell ipertensione aumentano entrambe. La pressione arteriosa è regolata fondamentalmente dal SNSimpatico, dal sistema Renina- Angiotensina-Aldosterone stimolato appunto dal simpatico. Altra cosa importante ritenzione renale di sodio, aumento volume fluidi, aumento precarico Allora usiamo gli antiipertensivi, che fanno? Riducono la pressione sanguigna perché riducono la gittata cardiaca e le resistenze cardiache. Dove andiamo ad agire? Con i nostri betabloccanti che agiscono a livello del cuore e a livello delle arterie renali, con gli ACE inibitori che inibiscono l angiotensina II, con i diuretici, con gli ARBs, i calcio antagonisti che agiscono molto a livello vascolare delle arterie, del letto vascolare. Questi sono i più utilizzati: i betabloccanti portano ad una azione cronotropo negativa, riduzione frequenza cardiaca, ma anche hanno un azione inotropa negativa, riduzione forza contrazione, e poi creano vasodilatazione periferica, riducono resistenze vascolari e quindi la PA. Gli ACE inibitori bloccano l enzima della conversione dell angiotensina. I calcio antagonisti vasodilatano quindi riducono la pressione arteriosa. I diuretici stimolano la secrezione di acqua e di elettroliti a livello renale, aumento diuresi 77

78 I beta bloccanti Classe di farmaci molto complessa, dal punto di vista infermieristico vi serve sapere quali sono gli effetti collaterali, utilizzati: il bisoprololo, atenololo, metoprololo, il propranololo. Bloccano i beta 1 e beta2, antagonizzano gli effetti dell adrenalina e della noradrenalina. Effetti collaterali, bradicardia, diminuzione libido, quindi impotenza. Possono portare incubi, insonnia, depressione, attenzione nei soggetti asmatici perché portano broncocostrizione. I soggetti asmatici sarebbe bene non trattarli con i beta bloccanti, eventualmente ci sono alcuni bloccanti che sono meno broncocostrittori Esiste la sindrome da sospensione Beta bloccanti, quindi non vanno mai interrotti bruscamente, perché può portare infarti, angina, quindi bisogna ridurre il dosaggio piano piano, dimezzato ogni 2-3 giorni, la sospensione non deve avvenire prima di 3 riduzioni consecutive SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA-ALDOSTERONE La renina converte l angiotensinogeno in angiotensina I, dopo di che interviene l enzima ACE, che converte l angiotensina I in angiotensina II. Che cosa fa quest ultima? Va a stimolare l attività simpatica, porta un riassorbimento tubulare di sodio e cloro, agisce all interno della corticale del surrene, quindi secrezione aldosterone. Agisce a livello dei vasi, quindi vasocostrizione. Stimola la neuroipofisi alla secrezione di ADH. Tutto ciò porta ad aumentare la pressione, una volta che è aumentata ci deve essere una risposta a feedback negativo che interrompe la produzione di renina. Questo si attiva ogni volta che abbiamo bisogno di alzare la pressione. 78

79 Ma la pressione, l ipertensione è dovuta a mille cause, sicuramente la renina è fondamentale nella regolazione. Se io vado a bloccare l angiotensina II che va a produrre tutti quegli effetti che aumentano la pressione, ho trovato un farmaco straordinario, e questo è l ace inibitore, l angiotensina I non viene più trasformata. Il captopril, lisinopril, triatec, ramipril, enalapril. Questi sono i farmaci ace inibitori tanto prescritti. Conseguente all ipertensione abbiamo un rimodello del cuore, e gli ACE inibitori riducono anche questa fibrosi cardiaca. Tutti hanno una lunga durata d azione, quindi singola dose giornaliera, la maggior parte sono pro-farmaci. Alta biodisponibilità in generale, alcuni presentano interazioni col cibo quindi da prendere lontano dai pasti. Eliminati per via renale Ace inibitori sono oggi la prima scelta nell insufficienza renale, indicati per diabetici e dislipidemie, importanti nello scompenso cardiaco congestizio, insufficienza cardiaca congestizia, importanti perché si possono dare anche dopo aver avuto infarto del miocardio e sono farmaci che possono essere dati nell insufficienza renale cronica, rallentano la progressione verso l emodialisi. Effetti collaterali: tosse secca persistente, aumento della bradichinina a livello polmonare Ipotensione Iper-potassiemia Reazioni allergiche cutanee Angioedema DIURETICI Sono utilizzati nell ipertensione e nell edema perché aumentano il volume delle urine e riducono il riassorbimento di sodio nel tubulo renale. Quest ultimo costituito da un tubo prossimale, ansa di Henle ecc, ciascuno dei diversi diuretici agisce in tratti diversi del nefrone. Prendiamo in considerazione i diuretici tiazidici e diuretici dell ansa. Abbiamo anche i risparmiatori di potassio come amiloride e spironolattone usati in associazione ad altri diuretici perché fanno risparmiare 79

80 l eliminazione di potassio. Quando li utilizziamo? (SLIDE->) Abbiamo diuretici osmotici nell edema cerebrale E inibitori dell anidrasi carbonica I più utilizzati sono i diuretici dell ansa, il più utilizzato flurosemide, lasix Effetti collaterali Ipopotassemia, astenia, crampi, aritmie, associare risparmiatori di potassio. Iperuricemia (gotta) Ipovolemia e ipotensione Perdita di calcio e magnesio Ototossicità e reazioni allergiche I diuretici tiazidici sono molto meno efficaci rispetto ai diuretici dell ansa, ma sono spesso trovati in associazione, e agiscono a livello del tubulo distale bloccando il cotrasporto sodio-cloro. Riduco ritenzione sodio e acqua, riduco volume sanguigno e quindi la gittata cardiaca, diminuzione quindi pressione. Principale impiego per la ipertensione, utilizzato anche nell edema di piccolo conto. Effetti collaterali Ipopotassemia Iperuricemia Ipercalcemia Iperglicemia Ipotensione Impotenza sessuale Reazioni allergiche Infine arriviamo a parlare dei calcio antagonisti. Che fanno? 80

81 Vanno ad agire a livello vascolare e siccome sappiamo che a livello della muscolatura liscia abbiamo il calcio che ha l importante compito di bloccare la contrazione, ma questi canali del calcio sono anche a livello del cuore. Quindi cosa fanno i calcio antagonisti? Inducono una vasodilatazione arteriosa, hanno un azione inotropa negativa, riducono anche la velocità di conduzione, effetto batmotropo negativo. Classe di farmaci ancora più utilizzata dagli anziani. Diidropiridine Le benzotiazepine (diltiazem) Fenialchilamine (che sono attive a livello cardiaco verapanil) Vecchi farmaci (nifedipina, adalat, nifedicor) La seconda generazione meno effetti collaterali e durata più lunga. Il diltiazem è molto utilizzato nell ipertensione e nella terapia dell angina. Effetti collaterali Cefale, vertigini, senso di affaticamento, stipsi, eruzioni cutanee, ipotensione (diidripiridine, perché agisce più a livello vascolare) edemi malleolari, crampi muscolari, cardiopalmo per diidropiridine a corta durata d azione Blocco AV, e bradicardia con l uso di diltiazem e verapamil. Aggravamento reflusso gastro-esofageo. 81

82 LEZIONE DEL 17 GENNAIO ANTIBIOTICI Antibatterici. Si tratta di una classe di farmaci che agiscono su infezioni causate dai batteri. Si dividono in due classi: Antibiotici: molecole di origine naturale non a caso ci ricordiamo di Fleming, che ha scoperto la penicillina dal relativo fungo. Chemioterapici Il termine chemioterapico riguarda invece un composto di sintesi. Tutti gli antibatterici sono, in linea di massima, farmaci con un alto indice terapeutico, perché vanno a colpire bersagli che sono molto diversi da quelli del nostro organismo, quindi diversi dagli eucarioti. L'antibiotico per agire deve entrare nella cellula batterica per raggiungere il sito d'azione, per eliminarlo o ridurne l'attività (la riproduzione). Si deve legare fisicamente al bersaglio (legame recettoriale), inibire il processo a cui quel bersaglio è legato e soprattutto l'antibiotico non deve modificarsi all'interno della cellula batterica, ogni modifica può fargli perdere di efficacia. Facciamo una breve classificazione dei batteri. 1. Gram positivi, la cui parete cellulare assorbe un particolare colorante o anche resiste alla decolorazione con l'alcol. 2. Gram negativi, che hanno una parete cellulare (all'interno, perché fuori abbiamo una membrana) che invece non assorbe quel particolare colorante o vengono decolorati dall'alcol. 3. Aerobi, che hanno bisogno dell'ossigeno per sopravvivere. 4. Anaerobi, che non hanno bisogno dell'ossigeno. Gli antibiotici possono essere: Batteriostatici. Usiamo "batteriostatico" quando parliamo di un agente che permette un blocco della duplicazione batterica, quindi questi non riescono più a crescere e svilupparsi. Battericidi, in cui c'è un'azione del farmaco che uccide il batterio. Come stabiliamo se un antibiotico è batteriostatico o battericida? È abbastanza facile, intanto, in questo grafico vedete bene il numero di batteri sull'asse delle ordinate e il 82

83 tempo su quello delle ascisse. Se non usassi mai un antibiotico il numero dei batteri continuerebbe a crescere all infinito. Nel momento in cui inserisco un farmaco antibatterico come il cloramfenicolo, che è un batteriostatico, viene bloccata la replicazione batterica. Se inserisco invece un battericida come la penicillina, i batteri muoiono. Nel caso del battericida, nel momento in cui lo mettiamo in una capsula Petri, vediamo proprio i batteri che spariscono, vengono uccisi. Nel caso del batteriostatico se c'erano 6 batteri 6 rimangono, non si moltiplicano più. Possiamo vedere bene questo processo svolgendo un test di sensibilità. Si parte da una provetta dove abbiamo l'organismo da coltivare, lo mettiamo poi nella capsula di Petri. Successivamente prendiamo dei dischi di carta, ognuno con un antibiotico sopra, e li inseriamo nella capsula. Se dopo un po' c'è stata un'azione di inibizione della crescita allora il micro organismo è sensibile al relativo farmaco. Se sotto la carta c'è ancora crescita batterica allora questo è invece resistente al farmaco. Il concetto di resistenza è molto importante, ci dice se un batterio è resistente all'attività di un antibiotico. Questa resistenza può essere naturale o acquisita. Naturale: ci sono situazioni in cui alcuni farmaci non riescono a penetrare il sistema nervoso centrale (se pensiamo ad infezioni come le meningiti), perché c'è la barriera emato-encefalica che non li fa passare, questa è una resistenza naturale. Però, esiste il grande problema dell'antibiotico resistenza, cioè quando l'uso degli antibiotici porta ad una selezione di batteri che sono diventati resistenti all'antibiotico utilizzato. Questo lo fanno grazie a meccanismi in cui si comunicano tra di loro questa resistenza, per motivi genetici ovviamente. L'uso spropositato di antibiotici ad ampio spettro (cioè quelli che non distinguono tra Gram positivi e negativi) ha portato allo sviluppo delle resistenze. É un fenomeno allarmante nel mondo (specie negli ospedali), tanti ceppi di batteri, come ad esempio lo Staphylococcus aureus, sono diventati resistenti quasi a qualunque tipo di antibiotico. Quindi è un allarme mondiale, l'oms ha stabilito da diversi anni che gli antibiotici vadano utilizzati con attenzione. Solo con infezioni già stabilite e non a sproposito. Un grosso fattore di rischio è anche rappresentato dall'uso che si fa degli antibiotici in zootecnia: gli animali vengono nutriti con diversi antibiotici, i batteri sviluppano delle resistenze che poi finiscono anche per coinvolgere l'uomo, anche solo quando 83

84 non cuociamo la carne. Dosaggi sub-optimali: a volte se dobbiamo usare 1gr di antibiotico al giorno e ne usiamo solo 500 mg. Profilassi antibiotica inopportuna, cioè il momento in cui si decide di assumere un antibiotico quando assolutamente non necessario, è il caso di alcuni viaggiatori che quando vanno in certe aree del mondo si fanno una profilassi antibiotica per evitare di prendere qualcosa. Tutti questi fattori hanno portato allo sviluppo di resistenze. Lo spettro di attività di un antibiotico può essere ristretto o ampio. Ristretto: efficace solo contro pochi micro-organismi, pochi batteri. Ampio: utile in un'ampia varietà di infezioni. Chi di voi non conosce l'augmentin? (quello che usano pure i dentisti) è un farmaco a largo spettro, molto utilizzato. Classico caso in cui si ha la febbre da 3 giorni, ci si inizia a sentir male e allora si decide di usare un farmaco ad ampio spettro come quello. Molti antibiotici, come ad esempio le penicilline, hanno un elevato indice terapeutico, perché agiscono direttamente sul batterio, oltre che un basso potenziale tossico. Altri farmaci, come il cloramfenicolo hanno un alto potenziale tossico e possono essere utilizzati solo quando il beneficio supera il rischio. A livello di reazioni avverse possono svilupparsi delle tossicità gastrointestinali, cosa ci prendiamo insieme all'antibiotico? I probiotici, l'enterogermina, perché è facilissimo andare incontro a delle diarree. Posso rischiare anche conseguenze più importanti, come danni renali e neurotossicità. Quando i farmaci antibiotici possono essere utilizzati in profilassi? Viaggiatori che vanno in aree con dei patogeni endemici, siamo sicuri che conoscendo il patogeno è bene fare una profilassi. Pazienti che devono eseguire un intervento di chirurgia cosiddetta sporca (gastrointestinale, genito-urinario), prima di essere sottoposti all'intervento si fa un largo uso di profilassi. Lo stesso vale per pazienti con malattie valvolari cardiache riconosciute, sostituzioni valvolari, estrazioni dentali, in questi casi si fa una profilassi. In queste slide sono riassunte le varie classi di antibiotici e il loro meccanismo di azione (come fanno ad uccidere i batteri o inibirne la duplicazione?) Questi sono i meccanismi d'azione che andrebbero studiati nella branca della farmacologia che si chiama farmacodinamica. 84

85 Questo è un batterio, questa è la parete cellulare, all'interno vediamo le principali cose: c'è un DNA, c'è un mrna, ci sono i ribosomi che sono importantissimi per la sintesi delle proteine, come anche le purine e le pirimidine per la sintesi del DNA. Tutti i farmaci che inibiscono la sintesi della parete batterica si chiamano betalattamine e le capostipiti delle beta-lattamine sono le penicilline. Poi abbiamo farmaci che bloccano la riproduzione del DNA (e a valle poi delle proteine essenziali per la sopravvivenza del batterio) che sono i fluorochinoloni, per mettervi già qualche nome in testa, conoscete sicuramente il Ciproxin (ciprofloxacina è il principio attivo), che appartiene alla classe dei fluorichinolonici. Abbiamo poi il metronidazolo, che non affronteremo perché si tratta di un antibiotico di nicchia (serve per la Giardia ad esempio) e funziona creando un danno al DNA. Abbiamo inibitori dell'rna come la rifampicina (anche questa utilizzati in condizioni particolari). Mentre molto utilizzati sono quelli che inibiscono la sintesi proteica (legandosi alla sub-unita 50S del ribosoma) e questi sono il cloramfenicolo e i macrolidi (come lo Zitromax, azitromicina). Abbiamo poi i farmaci che agiscono inibendo la sintesi proteica legandosi alla sub-unita 30S del ribosoma, che sono le tetracicline e gli amminoglicosidi (come il Gentalyn, gentamicina). Ci sono poi farmaci i sulfamidici, che hanno un'azione anti-metabolita, vanno a ridurre la produzione di purine e pirimidine e di conseguenza la sintesi del DNA, insieme al Trimetropim. Iniziamo con le penicilline (beta-lattamine), sono battericidi. Distinguiamo le penicilline naturali (benzilpenicillina o penicillina G) che può essere somministrata per via intramuscolare o endovenosa, inibisce la sintesi della parete batterica, non può essere somministrata per OS, perché verrebbe distrutta dall'acidità gastrica. Per ovviare a questo problema è stata prodotta una penicillina di sintesi (penicillina V o fenossipenicillina) che può essere somministrata solo per OS. 85

86 Queste penicilline possono anche essere disponibili in formulazione retard, che comportano un rilascio graduale e costante nell'arco della giornata. Hanno un'azione se abbiamo un problema a livello del sistema nervoso centrale (meningite ad esempio), solo se c'è uno stato di infiammazione, perché in quel caso si apre la barriera emato-encefalica e possono passare a livello del cervello. Qui vedete gli usi terapeutici delle penicilline G e V, e dobbiamo porre attenzione al fatto che la maggior parte di queste penicilline hanno un'azione più marcata verso i Gram + e sono invece inattive verso tutti quei batteri (come lo Stafilococco Aureo) che sono grandi produttori di beta-lattamasi o penicillasi. Questi batteri producono questi enzimi che degradano l'antibiotico, quindi, quando do l'antibiotico questo viene degradato da questi enzimi, che sono prodotti perlopiù da batteri Gram + come lo Stafilococco Aureo. Vedete che il grosso dell'attività è verso Cocchi Gram + (Streptococco), Spirochete, Cocchi Gram (alcuni), Bacilli Gram + (alcuni). Le penicilline che sono resistenti a questi enzimi si chiamano oxacillina e flucloxacillina, e sono due antibiotici studiati specificamente per cercare di agire su quei batteri che producono questi enzimi che degradano l'antibiotico stesso. Questi due hanno un ristretto uso sullo Stafilococco Aureo, che è il ceppo maggiormente ritrovato negli ospedali. Visto che questi agiscono prevalentemente sui Gram +, ci si è chiesti se fosse possibile realizzare dei farmaci anche attivi verso i Gram -. In effetti gli studiosi hanno messo a punto due farmaci, ampicillina e amoxicillina (aminopenicilline), 86

87 che hanno uno spettro d'azione ampio che li rende attivi sia su Gram + che Gram -. Entrambe sono sensibili agli enzimi beta-lattamasi o penicillasi, quindi verrebbero distrutti da questi ultimi, a meno di non associare il Sulbactam all'ampicillina e l'acido clavulanico all'amoxicillina. In questo modo abbiamo l'augmentin (amoxicillina + acido clavulanico) e gli inibitori degli enzimi di penicillasi, permettono alle penicilline di non essere distrutte da questi batteri che producono molto enzima. Usiamo le aminopenicilline un po' ovunque, l'augmentin viene usato per infezioni del tratto urinario, alte vie respiratorie, meningite nei bambini, salmonella. Altre penicilline vengono usate specificamente per farmaci contro lo Pseudomonas, come la Piperacillina in combinazione con il tazobactam (altro inibitore della penicillasi) o la ticarcillina associata all'acido clavulanico. Oltre allo Pseudomonas funzionano molto bene contro i Gram -. Tra le principali complicanze delle penicilline ci sono l'ipersensibilità (farmaco allergia che porta, nell'ordine a: Eruzioni maculopapulari Orticaria Febbre Broncospasmo Malattia da Siero Dermatite Esfoliativa Sindrome di Stevens-Johnson Shock anafilattico Come tutti gli antibiotici, si avranno anche disturbi gastrointestinali. Sempre appartenenti alla classe delle beta-lattamine (farmaci che inibiscono la sintesi della parete batterica), troviamo le cefalosporine. Queste, rispetto alle penicilline, sono più resistenti alle beta-lattamasi, e queste le possiamo distinguere in quattro generazioni: I GENERAZIONE Buona attività vs GRAM+ ; Modesta attività vs GRAM II GENERAZIONE Buona attività vs GRAM+ ; Maggiore attività vs GRAM rispetto alla I generazione. III GENERAZIONE. Molto minore attività vs GRAM+ ; Eccellente attività vs GRAM rispetto alle prime due generazioni IV GENERAZIONE. Spettro di azione più ampio rispetto alla III gener. e maggiore stabilità all idrolisi da parte delle ß-lattamasi (o penicillasi). 87

88 Tutte le cefalosporine, eccetto Cefixima, Cefaclor, Cefalexina che sono bene assorbite per via orale, devono essere somministrate per via parenterale (ad esempio il ceftriaxone, Rocefin). Effetti collaterali sono simili a quelli delle penicilline, anche se hanno meno reazioni di ipersensibilità. Disturbi gastrointestinali, diarrea e nausea per somministrazioni os. Gli amminoglicosidi sono invece inibitori della sintesi proteica e agiscono bloccando la sub-unita 30S del ribosoma. Tra i più importanti troviamo: Amikacina Gentamicina (Gentalyn) Neomicina (in associazione con il Bimixin) netilmicina tobramicina paromomicina. Questi farmaci, ad eccezione della paromomicina e del Bimixin, devono essere tutti dati per via endovenosa o intramuscolare, perché quando arrivano a livello dello stomaco, hanno una bassa biodisponibilità orale e non avrebbero azione. Sono farmaci normalmente ospedalieri, non si usano in casa. La loro attività principale è sui Gram (poca sui Gram +). Gli effetti collaterali sono molto seri, quindi si usano solo quando le cefalosporine di III generazione o i fluorichinoloni non sono efficaci. In particolare (e sono da ricordare aveste mai un paziente ricoverato sotto amminoglicosidi): Ototossicità: sono farmaci che portano alla sordità, si concentrano nell'endolinfa a livello dell'orecchio. Nefrotossicità: quindi farmaci che si concentrano molto bene nel rene, creando danni irreversibili. Paralisi: se usati prima di un'anestesia con un bloccante neuromuscolare Eruzioni cutanee. Li utilizziamo soprattutto per Gram e per ciascuno di questi ci sono delle specificità. L'amikacina funziona bene con lo Pseudomonas aeruginosa, mentre la gentamicina è molto importante quando ci sono malattie da enterococchi e in generale su tutti i Gram -, oltre che in soluzioni oculari per le congiuntiviti. 88

89 La neomicina è un farmaco per os, che viene usato per la decontaminazione dell'intestino prima di una chirurgia intestinale, netilmicina e kanamicina per trattare escherichia coli, proteus e klebsiella e la tobramicina può essere anche utilizzata per aerosol per sopprimere l'azione dello Pseudomonas aeruginosa nelle fibrosi cistiche. Passiamo alle tetracicline. Queste, pur agendo sempre sul ribosoma 30S, sono dei batteriostatici che stiamo usando sempre meno. Sono farmaci ad ampio spettro d'azione, colpiscono sia i Gram + che i Gram -, a differenza di quanto fanno le penicilline e gli amminoglicosidi. Sono fantastici perché agiscono a tutto campo, ma quando negli anni 60 sono entrate in uso, abbiamo iniziato ad usarle talmente tanto in varie patologie, si è sviluppata una certa resistenza. Visto che però rimangono farmaci molto importanti, oggi ne abbiamo limitato l'uso per alcuni particolari tipi di infezione: Clamidia Polmoniti da micoplasma Malattia di Lyme (infezione da spirocheta) Colera Febbre delle montagne rocciose (rickettsia). I farmaci sono la doxiciclina, minociclina (Minocin) e la tetraciclina. Non vanno assunti mai insieme a latticini, idrossido di alluminio, calcio e magnesio, sali di ferro e di zinco, perché sono tutte sostanze chelanti, che prendono la tetraciclina e ne inibiscono l'azione. Niente antibiotico dopo pranzo insieme alla mozzarella di bufala. Portano disturbi gastro-intestinali di ogni tipo, superinfenzioni (diarrea), fotosensibilizzazione (mai esporsi al sole quando si è sotto tetracicline, si svilupperebbe di sicuro un eritema solare), tossicità epatica, tossicità vestibolare (vertigini) soprattutto con la minociclina. Particolare attenzione va fatta per le tetracicline scadute, che possono diventare nefrotossiche. 89

90 Cloramfenicolo, va ad agire sulla sub-unita 50S dei ribosomi, ha un'azione batteriostatica a basso dosaggio e battericida ad alto dosaggio. Ampio spettro d'azione, eccellente penetrazione nel cervello, infatti si usa per meningiti, ascessi cerebrali, tifo e febbre delle montagne rocciose. Essendo però molto tossico non è un farmaco di prima scelta, lo utilizziamo come antisettico ginecologico o come disinfettante chirurgico (Chemicetina), o per via topica nelle congiuntiviti batteriche (in questo caso non ha tossicità). Gli effetti collaterali sono: Mielodepressione, generale alterazione del sistema emopoietico. Anemia, anche aplastica fatale. Leucopenia e trombocitopenia (reversibili). Se usato nei neonati possiamo avere la "Sindrome del bambino grigio", che ha una mortalità del 40%, il bambino assume una colorazione cinerea, è ipotermico, vomita e ha diarrea. Veniamo ai macrolidi, citavamo prima lo Zitromax (azitromicina). Qualcuno conosce anche il Klacid o il Macladin (entrambi claritromicina), mentre meno conosceranno l'eritromicina (Eritrocina). I macrolidi sono batteriostatici, e l'eritromicina ha uno spettro di attività molto simile alla penicillina G, più ristretto verso i Gram +, mentre tutti gli altri lavorano anche con i Gram -. Come il cloramfenicolo si legano alla sub-unità 50S e ci sono, rispetto ad altri farmaci, che agiscono su Gram + e -, hanno delle reazioni di ipersensibilità ridotte. Gli effetti collaterali sono i seguenti: Per l'eritromicina (Gram +), è un antibiotico sicuro. Nausea e diarrea Dolore epigastrico grave (specialmente nei bambini e giovani) Febbre, eosinofilia ed eruzioni cutanee Epatite colestatica (il più preoccupante) Transitoria alterazione della funzione uditiva (ad alti dosaggi) Claritromicina e Azitromicina sono anche farmaci ben sopportati e in genere danno problemi solo di tipo gastro-intestinale. Il problema più grande dei macrolidi è che vanno ad interferire con il metabolismo epatico mediato dal citocromo P450. Va fatta attenzione ad usarli insieme a farmaci come: Antistaminici Contraccettivi Corticosteroidi (cortisone) Benzodiazepine (ansiolitici) Acido Valproico (antiepilettici) Carbamazepina (antiepilettici) Warfarin (anticoagulante) Inibitori delle monoaminossidasi (antidepressivi) 90

91 Statine (farmaci contro il colesterolo). L'azitromicina viene molto usata nella terapia di eradicazione di un batterio che si chiama Helicobacter Pylori, quel batterio che causa la maggior parte delle ulcere gastriche. Per eradicarlo, oltre a farmaci specifici va usato anche un antibiotico che è la claritromicina insieme all'amoxicillina. I sulfamidici, che sono anti-metaboliti. Vanno ad inibire la produzione di gruppi metilici (a partire dall'acido tetraidrofolico) che portano alla formazione di purine e pirimidine (che costruiscono il DNA). Sono battericidi e il più importante è il sulfametoxazolo, usato in combinazione con il trimetoprim (Bactrim), insieme si chiamano cotrimoxazolo. L'azione combinata dei due farmaci è molto più efficace dell'uso di uno solo dei due e abbassa di molto la carica batterica. Le resistenze ai sulfamidici sono più rare quando li usiamo in combinazione (cotrimoxazolo). Si usano per infezioni respiratorie (Haemophilus influenzae), in infezioni gastro-intestinali in senso molto vario, in infezioni di prostata (prostatiti) e vie urinarie (dove sono molto efficaci, specie considerando che la prostata è un distretto in cui è difficile penetrare). Gli effetti collaterali sono soprattutto a livello emopoietico, anche se sono rare abbiamo l'anemia emolitica acuta, la agranulocitosi, l'anemia aplastica (granulocitopenia, trombocitopenia) specie in pazienti con deficit dei folati. Disturbi del tratto urinario (perché c'è una maggiore concentrazione in questi distretti) Reazioni di ipersensibilità: da eritemi a Stevens-Johnson. Spesso presente febbre e senso di malessere. A livello epatico può dare problemi gravi: che notiamo per cefalea, nausea, vomito e ittero nei neonati. Come tutti gli antibiotici abbiamo anche disordini gastro-intestinali: vomito, diarrea, coliti, dolori addominali. Passiamo ai chinolonici, cioè la famiglia dei fluorichinoloni, il cui capostipite è la ciprofloxacina, o Ciproxin. Si è partititi dall'acido nalidixico, a questo è stato aggiunto poi un fluoro. Abbiamo anche anti-settici urinari come la nitrofurantoina (Furadantin). Concentriamoci su questa classe perché è molto utilizzata sia a domicilio che in ospedale. La ciprofloxacina è la più utilizzata, è un battericida che viene dato sia per os, che per endovena. Sono farmaci che negli ultimi anni hanno iniziato a manifestare casi di resistenza. Bloccano la replicazione del DNA e hanno un ampio spettro d'azione (sia Gram + che -). La cosa interessante è che oltre a funzionare bene sul tratto respiratorio, funzionano anche per le infezioni del tratto urinario, prostatiti compresi e anche per infezioni intestinali (coliti ulcerose, Morbo di Crohn), penetrano anche bene ossa ed articolazioni e funzionano bene in malattie a trasmissione sessuale. A livello di controindicazioni: 91

92 Si è visto che inducono tossicità della cartilagine e sono controindicati in gravidanza e allattamento, bambini sotto gli 8 anni e pazienti sofferenti di tendinite. La classica azione di tossicità sulle cartilagini (per uso di Ciproxin) è in pazienti che hanno fatto chemioterapia e hanno indebolito le cartilagini (molti chemioterapici sono dannosi in tal senso), si è arrivati anche a casi in cui il successivo uso di ciprofloxacina ha portato a rottura del tendine d'achille. Portano anche a cefalea e vertigini, allucinazioni negli anziani e attacchi epilettici in chi è predisposto. Nausea, vomito, diarrea e secchezza delle fauci, vertigini, cefalea. Rari sono gli effetti immunologici di depressione del midollo osseo. Più frequenti eruzioni cutanee e fotosensibilizzazione: bisogna evitare l'esposizione diretta al sole (esattamente come capita per il fluorichinoloni). Interagiscono poi con gli antiacidi come il Maalox, il sucralfato, ferro, zinco e calcio che è meglio non usare insieme. Per finire, un antisettico classico delle vie urinarie, che è il Furadantin (il principio attivo è la nitrofurantoina). È un batteriostatico (battericida all'alzarsi delle dosi), che si concentra principalmente a livello dei tubuli renali e funziona bene solo nelle infezioni urinarie. Il paziente in genere non vuole usarlo una seconda volta perché porta a nausea, vomito e diarrea, ma anche reazioni di ipersensibilità, ittero colestatico, epatiti, disturbi neurologici occasionali e fibrosi polmonare e interstiziale (in trattamenti prolungati). Entriamo a parlare di quel mondo che affascina un po' tutti. Chi di noi non ha sofferto di ansia o ha avuto periodi della vita in cui è andato oltre alla tristezza, sconfinando della depressione? Nessuno di voi, sono sicura, avrà sofferto di schizofrenia (malattia psichiatrica con componenti importanti di distacco dal mondo esterno). La depressione invece è qualcosa legato ad un sentire profondamente quali possono essere le problematiche della vita, mentre la schizofrenia è proprio un distacco. Oggi affrontiamo una classe di farmaci che si chiamano benzodiazepine, che sono principalmente utilizzati per l'ansia e per dormire un po' di più (ipnotici). Prima di parlare di questo, dobbiamo però affrontare il fatto che questo farmaco passa nel cervello (perché agisce a livello di sistema nervoso centrale). Il nostro comportamento è fatto (schematizzando al massimo) di neurotrasmettitori che ci portano a muoversi, eccitare e sviluppare un potenziale di azione che porta ad un comportamento e neurotrasmettitori che inibiscono queste azioni eccitatorie. 92

93 C'è una sorta di bilanciamento tra eccitazione e inibizione. Questo è schematicamente un neurone pre-sinaptico, questo uno post-sinaptico, quando arriva il potenziale d'azione viene rilasciato il neurotrasmettitore, che va a legarsi ad alcuni recettori nel post-sinaptico e a quel punto abbiamo l'azione. Questo bilanciamento tra neurotrasmettitori eccitatori e inibitori bisogna capirlo in termini di nomi. Il più importante neurotrasmettitore eccitatorio è il glutammato, ma abbiamo anche l'aspartato, l'acetilcolina, le catecolamine (come la dopamina, la noradrenalina e l'adrenalina), la serotonina e l'istamina. I più importanti a livello inibitorio sono il GABA (o acido γ-amminobutirrico) e la glicina. Allora, se io sono in uno stato di tranquillità ho un giusto bilanciamento tra sistema eccitatorio e sistema inibitorio. In certe situazioni ho però ansia o insonnia. C'è qualcosa che si sbilancia a livello del nostro organismo. O è salita l'attività eccitatoria (ansia, insonnia) o si è abbassata l'attività inibitoria, comunque c'è uno sbilanciamento. In questi casi usiamo una serie di farmaci che si chiamano benzodiazepine, che non vengono solo utilizzate per ansia ed insonnia ma anche per: Sedazione. 93

94 Amnesia anterograda, ovvero un'amnesia che riguarda ciò che mi sta succedendo nel momento presente. Sapete che le benzodiazepine come il Valium (diazepam) possono essere utilizzate prima di una gastroscopia, ma perché? Non solo per rilassare la muscolatura (visto che sono mio-rilassanti), ma soprattutto per l'azione di amnesia anterograda, così facendo subito dopo la gastroscopia non abbiamo questo cattivo ricordo di cosa è successo. Viene quindi a mancare la memoria di cosa sta succedendo. Ciò è importante anche per quei pazienti che si recano per fare la chemioterapia e quando entrano dentro il reparto sentono quegli odori, vedono quella situazione e iniziano già a manifestare la nausea prima ancora di assumere il chemioterapico. In quel caso potremmo ridurgli la nausea dandogli delle benzodiazepine, al fine di fargli perdere il ricordo di quel primo momento. Azione anti-convulsivante, ad esempio, per trattare un bambino con crisi febbrili (epilessia o convulsioni da febbre) dovremmo tenere in casa delle supposte di Valium. Possono essere date come pre-anestetico operatorio e in certi casi direttamente come anestetico (Ipnovel, cui principio attivo è il midazolam). Pensiamo un attimo all'ansia, è un fatto estremamente normale e naturale, è normale che voi veniate con l'ansia all'esame di farmacologia. Però l'ansia diventa qualche volta patologica, è normale perché è qualcosa legata alla preparazione di un'azione, il tuo fisico è proiettato verso l'azione, quasi come in uno stato di ansia da prestazione. Diventa patologica quando si perde l'oggetto dell'ansia. Se ce l'ho, ma senza un oggetto specifico che me la fa venire, allora c'è una componente patologica. Se esco di casa e mia madre (86 anni lei e sulla soglia dei 60 io) mi dice "stai attenta ad attraversare la strada", questo è un esempio di ansia ingiustificata, specie se non c'è nessuno per strada, non ci sono pazzi in giro. È un'ansia senza oggetto. Se sotto casa mia ci fosse una tangenziale, dove le macchine passano continuamente a 200 all'ora e lei mi dicesse "fai attenzione ad attraversare la strada" allora sarebbe un'ansia giustificata. L'ansia, qualcuno di voi lo saprà, ha dei sintomi fisici (somatici): tensione motoria, ipervigilanza, tremori, tachicardia, palpitazioni, iperventilazione, disturbi gastrointestinali. Può avere poi dei sintomi psichici, che sono: senso di paura, attacchi di panico, crisi di angoscia. L'ansia è spesso associata alla depressione (disturbo distimico), agli attacchi di panico, agorafobia e altre fobie, disturbi ossessivi-compulsivi, disturbi alimentari (anoressia e bulimia) e della personalità. In questi casi usiamo le benzodiazepine, però facciamo attenzione, voglio subito premettere: nessuna patologia qui descritta, nessuna patologia psichiatrica ha un'alterazione organica. È tutto psichico. Quella eccitazione di cui dicevamo prima (aumento trasmissione eccitatoria o diminuzione della neurotrasmissione inibitoria), non è la causa dell'ansia, ma è l'ansia (per tutti i motivi da cui è scatenata) che porta a delle alterazioni organiche. La cura non è quella farmacologica (che è importantissima perché ci 94

95 ferma i sintomi gravi), ma la cura è una e una sola: la psicoterapia. Le malattie psichiatriche, secondo le linee guida internazionali, non si curano con i farmaci (che sono sintomatologici) ma con la relazione umana, con psichiatri che fanno gli psicoterapeuti. Entriamo nella farmacologica, qui intanto vedete al volo altri disturbi del disturbo d'ansia generalizzato: tachicardia, sudorazione, tremori, diarrea, urgenza urinaria, nausea, vertigini, insonnia, iperattività. Come facciamo a cercare di calmare l'ansia, a ridurre l'insonnia, lo stato di eccitazione legato all'ansia o potenziare lo stato debole dell'inibizione? Dove agiscono le benzodiazepine? Potenziano il sistema di inibizione, rappresentato dal neurotrasmettitore GABA, questo va a legarsi ad un recettore che si chiama GABA A, legato ad un canale ionico (collegato ad uno ione cloro) e nel momento in cui la benzodiazepina si lega al suo recettore sul canale GABA A del cloro, potenzia l'affinità del GABA per il suo recettore. Quindi entra più cloro, e quando andrete a rivedervi il potenziale d'azione, saprete che se entra molto cloro la membrana invece che depolarizzarsi si iperpolarizza e quindi si blocca la neurotrasmissione. Quindi, in sostanza, le benzodiazepine potenziano il sistema inibitorio aumentando l'affinità del neurotrasmettitore GABA per il suo recettore, iperpolarizzando quindi la membrana e inducendo inibizione neurotrasmettitoriale. 95

96 Un po' di esempi di benzodiazepine. A lunga durata d'azione (da uno a tre giorni): Clordiazepossido (Librium), Diazepam (Valium), Clonazepam (Rivotril) A durata intermedia (10-20 ore): Alprazolam (Xanax), Lorazepam (Tavor), Bromazepam (Lexotan), Flunitrazepam (Roipnol). A breve durata (3-8 ore): Triazolam (Halcion), Midazolam (Ipnovel), usato (intramuscolo) per pre-medicazione prima degli interventi chirurgici oppure endovena per le piccole operazioni o nel pre-intervento di piccole operazioni, come gastroscopie, cistoscopie, broncoscopie, sedazione in terapia intensiva, induzione dell'anestesia generale, mantenimento dell'anestesia. Quindi, tra tutte le benzodiazepine, il midazolam è l'unica veramente ipnotica. Per le azioni anti-convulsivanti il clonazepam (Rivotril) e il diazepam (rettale nei bambini), per azione pre-anestetica e anestetica si usano il diazepam (Valium), lorazepam (Tavor), midazolam (Ipnovel). Per azione ipnotica, dipende dal tipo di insonnia, se quella da addormentamento o quella da risveglio precoce. Per la seconda usiamo diazepam e lorazepam, visto che hanno una durata d'azione intermedia lunga e presi prima di andare a dormire devono durarci tutta la notte, per la prima invece ci serve una benzodiazepina che funzioni subito e che non duri molto (visto che non soffro di insonnia da risveglio precoce) quindi il triazolam. Se vogliamo un'azione mio-rilassante (non ci scordiamo che sono farmaci usati nelle spasticità di persone affette da SLA, sclerosi multipla) si usa il diazepam, soprattutto nelle acuzie (se c'è una grave contrazione. Negli attacchi di panico invece è molto usato l'alprazolam (Xanax). Vedete qui una diapositiva che fa un po' paura, vedete l'elenco delle varie benzodiazepine con la loro emivita (il tempo di dimezzamento), ossia il tempo necessario a ridurre del 50% la concentrazione plasmatica del farmaco. Se dico che un farmaco ha un'emivita di 6 ore (come l'alprazolam), vorrà dire che in 6 ore la concentrazione si sarà dimezzata. Tanto più lunga è l'emivita, tanto più lunga è la durata. Qui in questa diapositiva vedete tutti i nomi delle benzodiazepine disponibili, però, una volta che ne ho presa una per os, prima di entrare in circolo deve passare per il fegato, che la metabolizza, la deve trasformare in un farmaco più idrofilo (per facilitarne l'eliminazione). Il fegato quindi crea dei metaboliti, che possono essere inattivi (senza attività terapeutica) o attivi (con attività terapeutica), in questi la molecola è stata trasformata e se il farmaco di partenza aveva una funzione, questa viene mantenuta nel metabolita. Qui sono segnalati i t1/2 del farmaco, l'elenco dei principali metaboliti attivi, il t1/2 del metabolita e la durata complessiva dell'effetto (visto che ci sono 2 t1/2), che dev'essere lungo o corto. Per farvi capire quanto è importante il metabolismo dei farmaci, guardate che stranezza (comune a quasi tutte le benzodiazepine): la maggior parte di queste (ad esempio il flurazepam, Dalmadorm) ha 96

97 un'emivita di 2/3 ore (quindi molto breve), passa per il fegato, si forma un metabolita attivo che si chiama desalchilflurazepam che invece ha un'emivita di ore. Quindi, abbiamo una benzodiazepina di partenza con una breve emivita, ma che ha un metabolita attivo dall'emivita molto lunga, una combinazione che porta ad una durata complessiva dell'effetto del farmaco molto lunga. Il metabolismo epatico delle benzodiazepine è molto importante (più di altri farmaci), perché spesso si formano metaboliti attivi con un'emivita più lunga del composto di origine. Per vostra curiosità, quando saprete che sarà uscita una nuova benzodiazepina, potrebbe interessarvi sapere come si comporta il metabolita (se attivo), per sapere se il farmaco ha una durata lunga o meno. Il metabolismo epatico dipende dall'età (negli anziani è rallentato), eventuali epatopatie e contemporanea somministrazione di altri farmaci. Se ci troviamo di fronte ad uno di questi casi (anziano, persona con epatopatia ecc), è meglio dare una benzodiazepina che non venga metabolizzata nella fase I. Il metabolismo dei farmaci si divide fondamentalmente in fase I (dove si formano i metaboliti attivi e il farmaco viene reso più idrofilo) e fase II (dove viene reso ancora più idrofilo, andando a coniugare con un'altra molecola che in genere è l'acido glucuronico. Quindi, ricapitolando, se anziani, persone con epatopatia o insieme ad altri farmaci, è meglio usare benzodiazepine che non fanno fase I e vanno direttamente in fase II. In questo senso quindi si usa il lorazepam (Tavor). Gli effetti collaterali sono: sonnolenza (che è normale che ci sia), senso di affaticamento, debolezza muscolare, vertigini (evidente a dosaggi elevati) e l'amnesia anterograda. In caso di sovra-dosaggio: tremori, eruzioni cutanee, nausea, ipotensione, vertigini, ritenzione urinaria, confusione, stipsi e diplopia. Se la sera ne prendo una perché non riesco a dormire, al mattino rischio di avere cefalea, sensazione di malessere generale e confusione. Mi sveglio rincoglionita, dovrebbe entrare in terminologia medica, esprime perfettamente il concetto. Vi potrebbe capitare in reparto un paziente in stato di agitazione, ansia o che deve fare un'endoscopia a cui hanno dato una benzodiazepina, potreste vederlo che inizia a piangere come un pazzo, o gli prende una forte euforia, agitazione, allucinazioni, ostinazioni, parla e straparla, insomma, ci sono effetti paradosso. La maggior parte di questi si osservano all'assunzione del Valium (diazepam). Per la loro tossicità importante sono assolutamente contro-indicate in gravidanza, se mi ritrovassi in intossicazione acuta da benzodiazepine avrei: profonda sedazione, sonno, astenia muscolare dose/dipendente, ipotensione ortostatica, ipotermia, stato confusionale, turbe del linguaggio. Perché dovrei avere un'intossicazione? Tentativo di suicidio. Cosa potremmo fare per risolverlo? Tenendo conto di cosa ci siamo detti la scorsa settimana in merito alla farmaco dinamica? Dare un antagonista. Per le benzodiazepine questo antagonista è il flumazenil (Anexate), 97

98 viene somministrato per endovena, ma non è privo di effetti collaterali, se ne usiamo troppo può portare ad agitazione. Il flumazenil viene usato per l'interruzione dell'anestesia generale indotta e mantenuta con benzodiazepine in pazienti ospedalizzati e ambulatoriali; annullamento della sedazione benzodiazepinica in brevi procedure diagnostiche e terapeutiche in pazienti ospedalizzati e ambulatoriali; neutralizzazione delle reazioni paradosse dovute alle benzodiazepine. Quali sono le interazioni pericolose? Benzodiazepine e alcol. Sono una miscela micidiale, ed è quella maggiormente utilizzata per i tentativi di suicidio. Se mi prendo due dita di vino ho una lieve compromissione delle attività psicomotorie, ma se la quantità di alcol è alta allora può sopraggiungere un'importante depressione respiratoria. Altro cocktail tremendo è quello composto da benzodiazepine e barbiturici (come il fenobarbital o Gardenale), che sono anti-epilettici che una volta venivano usati come ipnotici. Questo cocktail porta anche a depressione respiratoria. Se insieme alle benzodiazepine mettiamo antistaminici, antidepressivi, neurolettici (anti-psicotici), analgesici oppioidi, anestetici, barbiturici ed etanolo aumentiamo di molto la depressione del sistema nervoso centrale. Ci sono poi due altri problemi: la tolleranza e la dipendenza. Abbiamo parlato della tolleranza, dicendo che è quell'effetto che ad un certo punto si perde e devo aumentare il dosaggio per ottenere lo stesso effetto di prima, ma la tolleranza è anche uno degli effetti indotti dai farmaci, ad esempio: le benzodiazepine inducono tolleranza rispetto all'effetto anti-convulsivante, se abbiamo un soggetto che sta assumendo benzodiazepina per l'epilessia, gli do 10mg, per il concetto di tolleranza dopo un po' di tempo dovrò aumentare la dose. Per l'azione anti-convulsivante e quella ipnotica dobbiamo aumentare il dosaggio dopo un po' di tempo, per l'effetto ansiolitico invece non succede quasi per niente, se mia madre assume da anni il Tavor (lorazepam), perché ha l'ansia che io attraversi la strada e ne prende 1mg la sera per tutte le sere, questo 1mg rimarrà tale per decenni, è sufficiente a tenere a bada l'ansia e non è soggetto a tolleranza. La dipendenza dalle benzodiazepine è sia fisica che psichica, se interrompo all'improvviso rischio una sindrome da astinenza molto importante: stato di ansia, irritabilità, insonnia, cefalea, nausea. Ricordatevi una cosa fondamentale: mai interrompere di botto l'uso di benzodiazepine se le stiamo assumendo da tanto tempo, il rischio di andare incontro ad una sindrome da astinenza è elevatissimo. Due suggerimenti: se il paziente sta assumendo una benzodiazepina a breve durata d'azione allora passiamo ad una a lunga durata d'azione, perché tutte le molecole a breve durata sono più rischiose in termini di astinenza. Il secondo suggerimento è passare ad una formulazione a gocce, perché in questo modo, molto gradualmente, di settimana in settimana (oppure ogni due), possiamo scendere ogni volta di una goccia fino ad annullare del tutto il farmaco. I medici sanno che ci sono dei protocolli specifici da seguire se si devono interrompere le benzodiazepine. 98

99 Quando parliamo di depressione, questa la dobbiamo considerare come una psicosi affettiva, lo accennavo prima, a differenza della schizofrenia (dove c'è freddezza, anaffettività), le psicosi affettive sono depressione, la mania e il disturbo bipolare (alternanza tra fase maniaca e fase depressiva). Seguitemi nell'esempio: disturbi storicamente considerati come patologie del tono dell umore. Tono alto, tono basso, grazie agli antidepressivi alziamo il tono dell'umore. Il concetto che è importante capiate è che non curano. Non cambia la qualità del pensiero, porta su il tono dell'umore. Come una radio, se ne hai una di cattiva qualità, puoi alzare il tono, ma rimane una radio che non funziona. I farmaci anti-depressivi sono utilissimi, visto che ci sono forme depressive veramente gravi (non quelle che passano con gli amici o la fidanzata, che non sono nemmeno depressioni, ma problemi della vita), parliamo di quelle che ti impediscono di alzarti dal letto e di fare qualsiasi cosa. Anche qui, abbiamo sintomi psichici, come senso diffuso di melanconia e rallentamento psicomotorio, aspetto infelice e triste, idee tristi, tetre e morbose, senso di colpa e peccato, difficoltà a concentrarsi, linguaggio rallentato, pensieri suicidi. Non mancano però anche sintomi somatici come insonnia, disinteresse sessuale, rifiuto del cibo (anoressia) e stipsi ostinata. Esistono depressioni secondarie, come in pazienti affetti da Parkinson, problemi endocrini, internistici o iatrogeni. La mania non è trattata con gli antidepressivi (si usano gli anti-maniacali) però la metto qui per dirvi che ha una serie di manifestazioni opposte alla depressione. La strategia farmacologica per curare questi sintomi è aumentare la concentrazione di tre neurotrasmettitori (noradrenalina, serotonina e dopamina) a livello di sistema nervoso centrale. La cosa incredibile è che non siamo ancora riusciti a trovare un farmaco ad azione immediata. Le benzodiazepine hanno il loro effetto ansiolitico già dopo un'ora, mentre per gli anti-depressivi capita di dover aspettare due o tre settimane per avere i primi effetti, che sono un periodo troppo lungo per quei pazienti che stanno tanto male. Ad oggi le strategie farmacologiche puntano nella direzione di trovare dei farmaci dall'effetto immediato (oltre ad aumentare il livello dei neurotrasmettitori). 99

100 Vediamo l'immagine, questa è la sinapsi, pre-sinapsi, post-sinapsi, recettori. Arriva l'impulso, questi che vedete sono i nostri neurotrasmettitori rilasciati nella sinapsi, che si vanno a legare al recettore e da lì si ha la trasmissione dell'impulso. Supponiamo che questa sia noradrenalina o serotonina, una volta che questa è stata rilasciata che fa? Viene ri-captata, viene riportata dentro, perché nulla si spreca nel nostro organismo. In merito alla depressione, vi avranno sicuramente detto (in maniera molto semplice e mi vergogno di semplificare così una patologia grave) che se sei depresso è perché ti manca la serotonina. È un'immagine che può funzionare, anche se la situazione è molto più complessa, la strategia quindi è cercare di aumentare i neurotrasmettitori. Come facciamo ad ottenere quel risultato con i farmaci? Come facciamo ad impedire che la serotonina venga ri-captata? Chi è che la ri-capta? Vedete questo tondino? È un recettore (non per davvero), ma è un ricaptatore, acchiappa il farmaco e lo riporta dentro, come in un trasportatore. Quindi, gli anti-depressivi bloccano questo trasportatore e così facendo i neurorecettori rimangono in circolo. Quali sono i farmaci utilizzati? I tri-ciclici (che sono i primi ad essere messi in evidenza): l'imipramina (Tofranil), l'amitriptilina (Laroxil), la nortriptilina (Noritren), la clomipramina (Anafranil), qualcuno 100