Farmacologia Generale

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1 Farmacologia Generale Prof.ssa Mariangela Serra Ricevimento studenti: tutti i giorni previo appuntamento mserra@unica.it 070/

2 Obiettivi del corso l corso si propone di fornire agli studenti nozioni di base di Farmacologia Generale, partendo dai principi di farmacocinetica e farmacodinamica, per illustrare quindi gli effetti delle principali classi di farmaci, sia a livello cellulare che sugli organi e apparati. Verrà inoltre sottolineata l importanza dei farmaci quali strumenti di indagine per la comprensione dei meccanismi cellulari e molecolari alla base dei processi fisiologici. Gli obiettivi sopradescritti verranno perseguiti attraverso lo svolgimento di lezioni frontali e lezioni in laboratorio. Lo studente deve possedere conoscenze sulla biochimica e fisiologia della cellula e dei meccanismi fisiologici dei diversi apparati.

3 FARMACOLOGIA GENERALE Lezioni teoriche (7 CFU) Basi della farmacologia: Farmacocinetica, farmacodinamica, metabolismo dei farmaci Principi di farmacologia del sistema nervoso autonomo periferico: Sistema nervoso parasimpatico Agonisti e antagonisti del recettore muscarinico Farmaci anticolinesterasici Farmaci attivi sulla placca neuromuscolare e sui gangli autonomi Sistema nervoso simpatico Agonisti e antagonisti adrenergici Farmaci attivi sul sistema cardiovascolare: Inibitori del sistema renina-angiotensina Calcio-antagonisti Farmacologia del nitrossido

4 Farmacologia degli eicosanoidi: Metabolismo dell acido arachidonico Farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) Farmacologia dell istamina Agenti per il controllo dell acidità gastrica: bloccanti della pompa protonica Analgesici oppiacei e loro antagonisti Farmacologia del sistema degli endocannabinoidi Principi di farmacologia endocrina Farmacologia della corteccia surrenale Estrogeni e progestinici Tossicodipendenza Effetti dell esposizione ripetuta alle sostanze Sostanze d Abuso Etanolo, Cannabis, Cocaina, Eroina, Anfetamine, Psichedelici Laboratorio

5 LEZIONI FRONTALI Inizio ore 9:00 LUNEDI MERCOLEDI VENERDI LABORATORIO POMERIGGIO MERCOLEDI calendario sarà pubblicato MODALITA D ESAME PROVA INTERMEDIA ESAME FINALE Scritto I Sessione di giugno Orale Altre Sessioni

6 Avviso Le lezioni saranno disponibili sul sito docente: Didattica materiale didattico Password: farmaco2018

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9 FARMACODINAMICA FARMACOCINETICA

10 FARMACOCINETICA VS FARMACODINAMICA movimento azione entrare uscire Farmacocinetica: come si modifica la concentrazione del farmaco spostandosi attraverso i differenti compartimenti del corpo Farmacodinamica: come il farmaco esercita il suo effetto nel corpo (potenza ed efficacia; interazione farmaco-recettore)

11 Componenti della farmacocinetica (In e Out) Assorbimento Processo attraverso il quale il farmaco entra nel circolo sanguigno A D M E Processi che avvengono prima dell ingresso del farmaco nella circolazione sistemica Distribuzione Processi che disperdono il farmaco nei fluidi e nei tessuti dell organismo Metabolismo Biotrasformazioni /Eliminazione (fegato) Trasformazione irreversibile di un farmaco in un metabolita Eliminazione Escrezione (fegato e rene) Eliminazione del farmaco dall organismo

12 ASSORBIMENTO = PROCESSO ATTRAVERSO IL QUALE IL FARMACO ENTRA NELLA CIRCOLAZIONE SISTEMICA ASSORBIMENTO DIPENDE DALLA VIA DI SOMMINISTRAZIONE PER OS Orale Farmaco inghio6to Sublinguale Farmaco so8o la lingua Buccale Farmaco all interno della guancia Buccale (Polmonare) INIEZIONE EV Endovenosa IM Intramuscolare SC So8ocutanea IA Intrarteriosa Intratecale Nello spazio subaracnoideo POLMONARE RETTALE TOPICA TRANSDERMICA Transre8ale transcutanea

13 CONCETTI FONDAMENTALI [Concentrazione] = massa volume Massa = la quantità di farmaco (unità di misura = mg) Volume = unità di misura L, ml, cc (cc = 1 centimetro cubico = 1 ml) Volume del sangue = 5 L Volume del plasma = sangue cellule = 2.5 L [plasma] = Volume sangue - ematocrito Quale è la concentrazione plasmatica di 10 mg di farmaco X assorbito al 100%? [plasma] = 10 mg 2.5 L = 4 mg/l

14 1 caso) I.V. bolus plasma (unico compartimento) + no escrezione Circolazione sistemica [Concentrazione] = [plasma] 10 mg = 2.5 L massa volume = 4 mg/l Concentrazione plasmatica 10 ml 1mg/ml x = 10 mg Volume siringa x Conc. = Quantità farmaco siringa somministrata Area sotto la curva = AUC I.V. massa Tempo 4 h

15 2 caso) Per OS bolus plasma (unico compartimento) + no escrezione Circolazione sistemica 10 mg Stomaco Intestino 2.5 mg 2.0 mg Fegato 0.5 mg Concentrazione plasmatica 4 2 Assorbimento Totale perso = 5 mg circa 6h Tempo [plasma] = 5 mg 2.5 L = 2 mg/l AUC P.O < AUC I.V.

16 AUC PO / AUC I.V = Biodisponibilità. Con il termine biodisponibilità si fa riferimento alla quantità percentuale della dose di farmaco somministrata che raggiunge in forma attiva il circolo ed è quindi disponibile per le azioni sistemiche

17 AUC PO / AUC I.V = Biodisponibilità. AUC I.V quantità di farmaco che arriva al plasma, è il 100% di quella somministrata = DOSE AUC P.O reale dose del farmaco che arriva al plasma Prima dell assorbimento Dopo l assorbimento

18 Ricapitolando La farmacocinetica studia. Assorbimento, Distribuzione, Metabolismo, Escrezione [Concentrazione] = massa volume massa assorbita = massa disponibile AUC PO / AUC I.V = Biodisponibilità. Via di somministrazione Distribuzione Da distretto vascolare ad extravascolare vasi Spazio extravascolare muscoli, tessuto adiposo, spazi intestiziali e spazi intracellulari

19 Distribuzione Processi che disperdono il farmaco nei fluidi e nei tessuti dell organismo Da distretto vascolare ad extravascolare (muscoli, tessuto adiposo, spazi intestiziali fra le cellule vasi Spazio extravascolare

20 1 caso) I.V. bolus plasma (unico compartimento) + no escrezione Circolazione sistemica massa [Concentrazione] = volume Concentrazione plasmatica [plasma] = 10 mg 2.5 L = 4 mg/l Tempo

21 3 caso) I.V. bolus plasma + compartimenti extravascolari + no escrezione [Concentrazione] = massa volume 10 mg Plasma 2.5 L Endotelio vascolare Concentrazione plasmatica C. extravascolari 7.5 L Tempo V d t 1h [C i ] = t 0 [C 0 ] = [Conc. Ideale ] = 10mg 10mg 2.5 L L 2.5 L = 4mg/L massa totale assorbita volume di distribuzione = 10 mg 10L = 1 mg L

22 Plasma 2.5 L Endotelio vascolare C. extravascolari 7.5 L V d = massa totale assorbita (10 mg) [Conc. Plasmatica ] Quando il passaggio è ostacolato, Il V d è basso

23 Plasma 2.5 L Endotelio vascolare C. extravascolari 7.5 L V d = massa totale assorbita (10 mg) [Conc. Plasmatica ] Quando il passaggio è facilitato, Il V d è alto VOLUME DI DISTRIBUZIONE APPARENTE

24 VOLUME DI DISTRIBUZIONE Non è una variabile Per i farmaci che preferiscono il plasma = V d basso Molecole ad alto peso molecolare Molecole ad basso peso molecolare Per i farmaci che preferiscono il compartimento extravascolare= V d alto Altri fattori Legame alle proteine plasmatiche Lipofilicità Patologie

25 Legame alle proteine plasmatiche

26 Metabolismo di primo passaggio(fegato) Metabolismo prima di raggiungere la circolazione sistemica Se il farmaco arriva alla vena porta sarà soggetto al metabolismo di primo passaggio NOTA: Il fegato può metabolizzare solo una frazione del farmaco somministrato nel 1 passaggio

27 Metabolismo del farmaco prima di raggiungere la circolazione sistemica Farmaco Attivo Farmaco Inattivo Farmaco Inattivo Farmaco Attivo Perché e come metabolizziamo i farmaci? Enzimi Farmaco A Farmaco B = Aumento polarità

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29 Biotrasformazioni

30 Enzimi del metabolismo degli xenobiotici Tipi di reazioni Enzima Fase I Ossidazione Citocromo P450 Alcol deidrogenasi Aldeide deidrogenasi Monossigenasi flaviniche Monoaminossidasi Riduzione Chinone reduttasi (DT diaforasi) Citocromo P450 reduttasi Idrolisi Epossido idrolasi Fase II Coniugazione UDP glucuronil transferasi Solfotransferasi N-acetil transferasi Metiltransferasi Coniugazione con amminoacidi Glutatione transferasi

31 Nella fase I vengono introdotti o smascherati gruppi polari per azione di ossidasi R OH R COOH CYP (Cythocrom P 450 family) Farmaco +O 2 + NADPH Farmaco* + H 2 O + NADP + O

32 Le forme di CYP 450 che nei microsomi epatici presiedono alla trasformazione degli xenobiotici appartengono a tre principali tipi di geni: CYP1 CYP2 CYP3 C Y P 2 C 1 8 C Y P 2 C 1 9 C Y P 2 D 6 C Y P 2 E 1 CYP2C9 other CYPs CYP2C8 CYP2B6 CYP3A CYP1A2

33 Localizzazione intracellulare Il citocromo P450 degli eucarioti è ancorato alle membrane microsomiale e mitocondriale Gli enzimi P450 predisposti al metabolismo degli xenobiotici si trovano soprattutto nel reticolo endoplasmatico del fegato Il citocromo P450 microsomiale è legato alla membrana del reticolo endoplasmatico tramite la regione N-terminale idrofobica che forma un elica transmembrana.

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35 Enzimi del metabolismo degli xenobiotici Tipi di reazioni Enzima Fase I Ossidazione Citocromo P450 Alcol deidrogenasi Aldeide deidrogenasi Monossigenasi flaviniche Monoaminossidasi Riduzione Chinone reduttasi (DT diaforasi) Citocromo P450 reduttasi Idrolisi Epossido idrolasi Fase II Coniugazione UDP glucuronil transferasi Solfotransferasi N-acetil transferasi Metiltransferasi Coniugazione con amminoacidi Glutatione transferasi

36 CONIUGAZIONE Nella fase II la molecola endogena (ENDOX) dona una sua porzione allo xenobiotico (D) D+ENDOX DX+ENDO

37 Reazione Enzima Gruppo funzionale coinvolto Glucuronazione UDP-glucuroniltransferasi -OH; -COOH, NH 2, SH Solfatazione Solfotranferasi -OH; NH 2, SO 2 NH 2 Metilazione Metiltransferasi -OH; NH 2 Acetilazione Acetiltransferasi -OH; NH2, SO2NH2 Coniugazione con amminoacidi CCOH Coniugazione con Glutatione-S-Transferasi -OH Glutatione

38 Escrezione: eliminazione del farmaco dall organismo 1) Escrezione renale 2) Escrezione biliare e fecale 3) Escrezione attraverso il sudore 4) Escrezione nel latte 5) Escrezione polmonare

39 Velocità di eliminazione Cinetica di I ordine Cinetica di ordine zero Rate del metabolismo I ordine ordine zero tossico Cinetica di I ordine Concentrazione plasmatica Concentrazione plasmatica Rate del metabolismo il rate è dipendente dalla concentrazione plasmatica Cinetica di ordine zero Concentrazione plasmatica NO Rate del metabolismo il rate è indipendente dalla concentrazione plasmatica

40 Cinetica di I ordine Cinetica di ordine zero Concentrazione plasmatica rate del metabolismo Concentrazione plasmatica NO rate del metabolismo Il rate è dipendente dalla concentrazione plasmatica Il rate del metabolismo è proporzionale alla concentrazione del farmaco Il rate è indipendente dalla concentrazione plasmatica Il rate del metabolismo è costante Emivita del farmaco è costante tempo necessario per metabolizzare il 50% del farmaco Proporzione costante tempo = 50% 1 h

41 Cinetica di I ordine Cinetica di ordine zero Proporzione costante = 50% 1 h Quantità costante = 2 mg/l 1 h Concentrazione plasmatica * * * * * * Concentrazione plasmatica * * * * * Tempo (h) Tempo (h)

42 Cinetica di I ordine Emivita = t 1/2 La pendenza è proporzionale al rate di eliminazione (K) t 1/2 = k x V = d CL Clearance Concentrazione plasmatica * * * * * * Concentrazione plasmatica * * pendenza * * * Tempo (h) Tempo (h) Plot lineare X e Y lineari Plot semi-log: X lineare, Y s. logaritmica

43 Clearance è una misura dell eliminazione = ml/min Viene definita come = Velocità di eliminazione Conc. plasmatica del farmaco = mg/min = mg/ml È il volume del plasma da cui il farmaco è completamente rimosso nell unità di tempo Escrezione renale Escrezione biliare e fecale Escrezione polmonare

44 Escrezione renale= filtrazione-riassorbimento + secrezione

45 ASSORBIMENTO L entità e la velocità di assorbimento di un farmaco dipendono essenzialmente da: ü Via di somministrazione ü Forma farmaceutica ü Liposolubilità ü Per via orale dal ph dell ambiente e dalla costante di dissociazione (pka) ü Flusso sanguigno nel sito di assorbimento ü Superficie totale disponibile per l assorbimento ü Tempo di contatto con la superficie di assorbimento

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47 Passaggio dell aria nel tratto respiratorio naso e bocca trachea bronchi bronchioli alveoli

48 ASSORBIMENTO ATTRAVERSO LA PELLE DIFFUSIONE PASSIVA

49 DISTRIBUZIONE VERSO IL BERSAGLIO Passaggio dal sangue alle cellule Diffusione passiva Trasportatori di membrana

50 La velocità e l entità di distribuzione dipendono da vari fattori: il flusso ematico liposolubilità affinità per i diversi compartimenti legame alle proteine plasmatiche Le concentrazioni nel sangue e nei tessuti possono essere diverse tra loro

51 Meccanismi che facilitano la distribuzione al bersaglio

52 Meccanismi che ostacolano il raggiungimento del bersaglio distribuzione a siti di deposito legame con proteine intracellulari escrezione dalla cellula barriere specializzate

53 Il cervello è densamente vascolarizzato Corteccia visiva primaria Corteccia prefrontale

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55 luminal abluminal

56 PRINCIPALI FATTORI RESPONSABILI DELLA VARIABILITÀ NEL METABOLISMO DEI FARMACI Ø Induzione o inibizione da farmaci concomitanti o fattori ambientali Ø Stati fisiologici (età, sesso) Ø Stati patologici Ø Polimorfismi genetici (variazioni a livello dei geni presenti in >1% popolazione)

57 INTERAZIONI: cause Inibizione del metabolismo Induzione del metabolismo Alterazione nell assorbimento Alterazione dell escrezione Interazioni farmacodinamiche

58 INTERAZIONI: effetto Effetto additivo à 10 + Effetto sinergico à = = 50 Potenziamento à = 30 Antagonismo à = <12

59 Induzione del CYP2E1 da parte dell etanolo CYP2E1

60 Esempio di polimorfismo a livello di citocromo P450 - CYP3A4: responsabile dell 80 % del metabolismo della - CYP2D6: responsabile del 10-20% del metabolismo di codeina Gasche Y et al., NEJM, 2004, 351: Case report: Perdita di coscienza (score 6 nella scala del coma di Glasgow) Insufficienza renale acuta per accumulo glucuronidi 75% della codeina totale veniva trasformato in morfina e rispettivi metaboliti rispetto al 10% dell individuo normale

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62 Asian flush alcol acetaldeide Acido acetico ADH tossica ALDH 2 2 varianti Variante normale = ALDH2*1 Eterozigoti 100x lento Variante anormale = ALDH2*2 Omozigoti non funzionale

63 Farmacogenetica: basi ereditarie delle differenze tra gli individui nell azione dei farmaci Metabolizzatori Lenti (PM): incapacità di utilizzare la via del CYP Metabolizzatori Intermedi (IM): capacità fortemente diminuita Metabolizzatori Normali (EM): capacità normale Metabolizzatori Ultrarapidi (UM): capacità eccessiva

64 Cambiamento nella concentrazione ed emivita del farmaco nel sangue Drug concentration à metabolism ^me normal metabolism ^me à metabolism ^me à à drug concentra^on adverse effects à à drug concentra^on therapeu^c efficacy

65 Per indurre un effetto farmacologico un agente deve: ü interagire con siti specifici ad appropriata concentrazione per tempo sufficientemente lungo

66 Forma farmaceutica Dissoluzione Farmaco in soluzione Assorbimento Distribuzione Metabolismo Escrezione Farmaco in circolo Effetto farmacologico Complesso Farmaco-Recettore 66