Corso di Farmacologia Farmacocinetica (metabolismo, eliminazione)

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1 Corso di Farmacologia Farmacocinetica (metabolismo, eliminazione) 1

2 Somministrazione del farmaco Fasi dell azione farmacologica Disgregazione del composto Soluzione dei principi attivi I Fase (farmaceutica) Farmaco disponibile per l assorbimento Disponibilità farmaceutica Assorbimento Distribuzione Metabolismo Escrezione II Fase (farmacocinetica) Farmaco disponibile per l azione III Fase (farmacodinamica) Disponibilità biologica: biodisponibilità Azione sui recettori nei tessuti bersaglio Effetto 2

3 METABOLISMO O BIOTRASFORMAZIONE DEI FARMACI Con il termine metabolismo si intendono le modificazioni chimiche che un farmaco subisce nell organismo. Sede principale dei processi metabolici è il FEGATO per l azione degli enzimi microsomiali delle cellule epatiche. Altre sedi di metabolizzazione di minore importanza sono il rene, il polmone, l intestino (anche per azione della flora batterica). 3

4 METABOLISMO O BIOTRASFORMAZIONE DEI FARMACI Le reazioni chimiche con le quali si attua il metabolismo dei farmaci sono: OSSIDAZIONE RIDUZIONE FASE I (Citocromo P450) IDROLISI CONIUGAZIONE FASE II Pazienti con patologie epatiche possono avere dei problemi di metabolizzazione di farmaci. 4

5 Fase I Fase II Fase I Gli enzimi della fase I predominano nel reticolo endoplasmatico liscio (microsomi), quelli della fase II nel citosol 5

6 METABOLISMO Principio attivo Reazioni di fase I OSSIDAZIONE RIDUZIONE IDROLISI Metaboliti di fase I -OH -COOH -NH 2 -SH Reazioni di fase II CONIUGAZIONE Metaboliti coniugati ELIMINAZIONE 6

7 Fase I del metabolismo di un farmaco (da molecole lipofile a molecole più idrofile) smascheramento di gruppi funzionali (-NH( 2 -COOH) per riduzione o idrolisi ossidazione (introduzione di un atomo di ossigeno o un gruppo OH) sulla molecola. Questa reazione è catalizzata dal sistema dei citocromi P450 Citocromi P450 (ossidasi miste) Isoenzimi presenti nel reticolo endoplasmico liscio del fegato, rene, intestino, polmone F(RH)+ O 2 + NADPH + H + F(ROH) + H 2 O + NADP + 7

8 Fase II del metabolismo di un farmaco (reazioni di coniugazione) Legame del farmaco con molecole quali Acido glucuronico Glutatione Gruppi solfato Gruppi acetato Le reazioni con Acido glucuronico sono le più importanti Sono generalmente processi di inattivazione ma ci sono eccezioni (morfina-6-glucuronide è più attivo della morfina ) 8

9 Fasi del metabolismo di un farmaco 9

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11 Fattori che influenzano il metabolismo 11

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17 INDUZIONE ENZIMATICA 17

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19 INIBIZIONE ENZIMATICA 19

20 METABOLISMO O BIOTRASFORMAZIONE DEI FARMACI Le caratteristiche lipofile, che promuovono il passaggio dei farmaci attraverso le membrane biologiche e il conseguente accesso ai siti d azione, ostacolano la loro eliminazione dall organismo. La biotrasformazione dei farmaci ha un importanza fondamentale per la cessazione della loro attività biologica e per l eliminazione dall organismo. Generalmente le reazioni di biotrasformazione danno origine a composti più polari, metaboliti inattivi che vengono più facilmente escreti dall organismo. 20

21 LE QUATTRO POSSIBILITÀ DI BIOTRASFORMAZIONE DEI FARMACI Farmaco attivo Metabolita inattivo (caso più frequente) Farmaco inattivo (profarmaco) Metabolita attivo Farmaco attivo Metabolita attivo Farmaco attivo Metabolita tossico 21

22 ALCUNI ESEMPI DI PROFARMACI LEVODOPA Utilizzata nel morbo di Parkinson è il precursore inerte della dopamina. La conversione metabolica (decarbossilazione) avviene nel SNC, principalmente entro i terminali presinaptici dei neuroni dopaminergici nello striato. Nella pratica clinica la levodopa viene somministrata assieme alla carbidopa o alla benserazide, inibitori periferici della decarbossilasi, per impedire che venga inattivata prima di raggiungere il SNC. CODEINA Analgesico oppiaceo (contenuto nell oppio) che esplica la sua azione antidolorifica dopo trasformazione nell organismo in morfina. ENALAPRIL-QUINAPRIL-FOSINOPRIL-RAMIPRIL ACE-inibitori che diventano attivi quando convertiti, dalle esterasi epatiche, rispettivamente a enalaprilato, quinaprilato, fosinoprilato, ramiprilato. 22

23 SISTEMA CITOCROMO P450 MONOOSSIGENASI E costituito da proteine di membrana, contenenti un gruppo eme, localizzate nel reticolo endoplasmatico liscio, prevalentemente a livello epatico. Producono una caratteristica banda di assorbimento spettrofotometrico a 450 nm. La famiglia del gene P450 (CYP) si è differenziata (in miliardi di anni) garantendo il metabolismo di un numero sempre crescente di composti chimici ambientali, tossine alimentari, farmaci. La superfamiglia di enzimi che ne è derivata catalizza una varietà enorme di reazioni (ossidazione, riduzione) nei confronti di diversi substrati, differenti dal punto di vista chimico. A seconda della somiglianza nella catena di aminoacidi gli isoenzimi sono raggruppati in famiglie e subfamiglie. Attualmente nell uomo conosciamo 18 famiglie di CYP450, con 42 sottofamiglie e 57 geni codificanti. 23

24 Nomenclatura dei citocromi P450, esempio: : CYP2D6 CYP = citocromo P450 2 = famiglia D = sub-famiglia 6 = specifico isoenzima (specifico gene) La nomenclatura è basata sui geni e non ha implicazioni funzionali 24

25 Percentuale dei farmaci metabolizzati dagli enzimi appartenenti alla classe del citocromo P450 CYP2D6 (19%) CYP2C19 CYP3A4 (36%, secondo alcune stime potrebbero superare il 50%) CYP2C9 CYP1A2 CYP2E1 CYP2B6 CYP2A6 25

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27 PRINCIPALI FATTORI RESPONSABILI DELLA VARIABILITÀ NEL METABOLISMO DEI FARMACI Polimorfismi genetici (variazioni a livello dei geni presenti in >1% popolazione) Stati fisiologici (età, sesso) Stati patologici Induzione o inibizione da farmaci concomitanti o fattori ambientali 27

28 Esempi di polimorfismi enzimatici non legati al citocromo P450 Deficit della pseudocolinesterasi o pseudocolinesterai atipiche Apnea da succinilcolina Deficit della Glucosio-6-Fosfato Deidrogenasi (G6PD) Anemia emolitica da antimalarici o da altri farmaci ossidanti Carenza di metaemoglobina reduttasi Metaemoglobinemia da clorochina Carenza di glutatione Epatotossicità da paracetamolo Acetil-tranferasi tranferasi (acetilatori lenti) Neuropatie da isoniazide 28

29 ESCREZIONE dei FARMACI L eliminazione dei farmaci dall organismo avviene attraverso: Reni (urina) Fegato (bile e feci) Polmoni (aria espirata) Latte materno Sudore 29

30 Escrezione renale Dipende dai processi di: Filtrazione Secrezione Riassorbimento 30

31 Il Nefrone Struttura dei segmenti tubulari Tubulo contorto distale Dotto collettore corticale Capsula glomerulare o di Bowman Tubulo contorto prossimale Ansa discendente o di Henle (segmento sottile) Ansa ascendente o di Henle (segmento sottile e spesso) Dotto collettore midollare 31

32 Filtrazione A livello del glomerulo renale la quota libera (non legata alle PP) di farmaci di piccole dimensioni e idrofili è filtrata e passa attraverso le ampie fenestrature dei capillari (ultrafiltrazione), nello spazio di Bowman,, al pari di sostanze endogene, come la creatinina, che sono eliminate con lo stesso meccanismo. In generale, il tasso di filtrazione glomerulare è di circa 140mL/min. 32

33 Secrezione Le restanti molecole di farmaco che non sono state filtrate lasciano il glomerulo attraverso l arteriola l efferente e si portano in corrispondenza di un altra fitta rete capillare che circonda i tubuli contorti prossimali. In questa sede, la secrezione dei farmaci avviene ad opera di due sistemi di trasporto, uno per i farmaci acidi (acido salicilico, furosemide,, penicillina) e l altro l per i farmaci basici (amiloride, triamterene,, morfina). 33

34 Caratteristiche della secrezione Il legame alle proteine plasmatiche ha un effetto modesto su questi sistemi. Il trasporto di farmaco avviene contro gradiente di concentrazione grazie alla presenza di proteine di trasporto (carrier( carrier) L attività dei sistemi di trasporto è saturabile, in quanto la loro attività dipende dalla disponibilità di ATP Non possiedono alta specificità per i substrati e pertanto possono aver luogo fenomeni di competizione tra diverse molecole. 34

35 Riassorbimento I meccanismi di riassorbimento avvengono a partire dal tubulo prossimale fino al tubulo distale dove una parte del farmaco filtrata può essere riassorbita. I fenomeni di riassorbimento dipendono quasi esclusivamente dalla diffusione passiva. 35

36 Ne consegue che l aumento del volume e del flusso urinario può favorire l escrezione l dei farmaci poiché riduce il tempo di contatto con la superficie luminale tubulare e la loro concentrazione nella preurina. Pertanto il conseguente riassorbimento delle molecole non ionizzate sarà notevolmente ridotto. 36

37 Eliminazione epato-biliare Attraverso tale via sono eliminati farmaci con peso molecolare superiore a 500 Da, grazie ai processi di biotrasformazione e di coniugazione che avvengono nel fegato. Tali reazioni rendono il farmaco più polare e quindi più suscettibile all eliminazione biliare. 37

38 Escrezione biliare 4 sistemi di trasporto attivo Acidi Basi Sostanze neutre Metalli Composti polari P.M. < 250 (eliminazione renale) P.M. > 500 (eliminazione biliare) 38

39 Circolo enteroepatico Alcuni farmaci coniugati con acido glucuronico nel fegato ed escreti con la bile, sono idrolizzati a livello intestinale ad opera dell enzima enzima β-glucuronidasi prodotto dalla flora batterica, con liberazione del principio attivo. 39

40 Il principio attivo può essere riassorbito dalla mucosa intestinale e attraverso la vena porta, raggiungere il fegato e poi la circolazione sistemica, distribuendosi nuovamente ai tessuti. Tale fenomeno è definito circolo enteroepatico e causa un aumento delle concentrazioni plasmatiche del farmaco. 40

41 Eliminazione polmonare Importante per gli anestetici volatili Consente di effettuare il monitoraggio dell esposizione esposizione del personale sanitario sulla base della concentrazione nell aria espirata. L eliminazione di alcol attraverso i polmoni, non è quantitativamente importante, ma permette di stimare la concentrazione plasmatica senza la necessità di ricorrere a un metodo invasivo. 41

42 CLEARANCE SISTEMICA e TEMPO di EMIVITA Per clearance (CL) si intende il volume di plasma dal quale il farmaco è eliminato nell unit unità di tempo. Tale parametro descrive l eliminazione sistemica dei farmaci. 42

43 Risulta dalla somma della clearance dei diversi organi deputati all eliminazione dei farmaci: Clearance renale+clearance biliare+clearance polmonare, ecc. 43

44 La rapidità con la quale le concentrazioni plasmatiche dei farmaci si riducono a seguito dei fenomeni di distribuzione/eliminazione è descritta dall emivita emivita. Per definizione l emivital (t 1/2 ) indica il tempo necessario affinchè la concentrazione plasmatica (o la quantità di farmaco presente nell organismo) si riduca della metà. 44

45 Importanza del tempo di emivita Può essere impiegato per: Descrivere matematicamente l eliminazione di un farmaco Descrivere l effetto l di alcuni fattori (insufficienza renale o epatica) sulla escrezione dei farmaci Determinare l intervallo l fra le dosi da attuare nel regime posologico di un farmaco. 45

46 SOMMINISTRAZIONE RIPETUTA La somministrazione dei farmaci è in genere ripetuta per periodi più o meno lunghi al fine di raggiungere concentrazioni terapeutiche stabili nel tempo. La situazione durante la quale i livelli plasmatici del farmaco rimangono all interno di un ristretto intervallo è definita stato stazionario. 46

47 Quando è necessario ridurre il tempo per raggiungere lo stato stazionario, perché la gravità della patologia lo richiede (insufficienza cardiaca acuta, gravi aritmie cardiache) è possibile somministrare una dose iniziale (dose dose di carico) superiore a quella che verrà successivamente impiegata (dose dose di mantenimento) oppure somministrare più frequentemente il farmaco sebbene esista il rischio di esporre il paziente a effetti avversi a causa delle più elevate concentrazioni raggiunte. 47

48 Maggiori difficoltà per ottenere una condizione di stato stazionario delle concentrazioni plasmatiche Farmaci caratterizzati da emivite plasmatiche molto brevi, dal momento che un farmaco con emivita per es. di circa 30 min dovrebbe essere somministrato almeno 15 volte al giorno. 48

49 Per farmaci rapidamente eliminati esistono due possibilità Se possiedono un basso indice terapeutico (per es. digitale) essi sono somministrati mediante infusione endovenosa per ottenere livelli stabili e costanti senza pericolose oscillazioni delle concentrazioni plasmatiche Se il farmaco ha un alto indice terapeutico (es. penicillina) è possibile somministrare il farmaco volte in un giorno ma a dosi elevate,, in modo che le concentrazioni rimangano al di sopra del limite inferiore del range terapeutico. 49

50 Per farmaci con emivite più lunghe (almeno superiori alle otto ore) È possibile la somministrazione multipla giornaliera ed eventualmente l impiego l di una dose di carico, indipendentemente dall indice terapeutico. 50

51 Risposta inadeguata Finestra terapeutica Effetti indesiderati basso Dosaggio elevato Concentrazione sul sito d azione Entità della risposta ad un farmaco 51

52 DURATA D AZIONE DEI FARMACI I farmaci possono avere differenti durate d azione (si parla di farmaci ad azione breve, talora ultrabreve, intermedia, lunga). La durata d azione di un farmaco dipende principalmente: o Dalla velocità di eliminazione o Dai processi di biotrasformazione (metaboliti inattivi o attivi) La velocità di eliminazione dipende dalla funzionalità degli organi emuntori, dalle caratteristiche chimico-fisiche del farmaco o dei metaboliti (in particolare l idrosolubilità), dalla forma farmaceutica, dalla via di introduzione. Normalmente la dose non influenza la velocità di eliminazione tranne che non si somministrino dosi molto elevate, tali da saturare i processi di eliminazione. 52

53 Corso di Farmacologia Farmacocinetica (livelli ematici) 53

54 LIVELLI EMATICI (CONCENTRAZIONI EMATICHE) DEI FARMACI Rappresentano la quantità di farmaco attivo contenuta nel sangue nel tempo. Esiste una corrispondenza tra i livelli ematici di un farmaco e la quantità di farmaco che raggiunge la sede d azione. In altre parole vi è corrispondenza tra i livelli ematici e l effetto farmacologico. Ad esempio il massimo effetto di un farmaco si avrà nel momento in cui è massima la concentrazione del farmaco nel sangue. 54

55 LIVELLI EMATICI (CONCENTRAZIONI EMATICHE) DEI FARMACI I livelli ematici di un farmaco dipendono da diversi fattori, quali: la via di somministrazione la quantità e velocità dell assorbimento la velocità di eliminazione la modalità di somministrazione (unica o ripetuta, nel secondo caso ha rilievo l intervallo di tempo tra le somministrazioni) la quantità di farmaco somministrata (DOSE) 55

56 Confronto dei livelli ematici di un farmaco somministrato alla stessa dose, per tre vie diverse 56

57 Confronto dei livelli ematici di un farmaco somministrato Figura 2. Confronto dei livelli ematici di un farmaco con due differenti frequenze somministrato con due differenti frequanze Concentrazioni ematiche del farmaco Range Terapeutico Dosi somministrate Tempo 57

58 Concentrazione minima tossica Conc.ematiche Picco ematico Fase di assorbimento Fase di eliminazione Inizio eff. terapeutici Fine eff. terapeutici Range terapeutico Tempo di latenza Durata d azione Tempo 58

59 Concentrazione minima tossica Conc.ematiche Picco ematico Fase di assorbimento Fase di eliminazione Inizio eff. terapeutici Fine eff. terapeutici Range terapeutico Tempo di latenza Durata d azione Tempo RANGE TERAPEUTICO L intervallo di concentrazioni ematiche di un farmaco entro il quale si manifestano normalmente gli effetti terapeutici senza effetti tossici dosedipendenti CONCENTRAZIONE MINIMA TOSSICA La concentrazione ematica di un farmaco al di sopra della quale compaiono gli effetti tossici dose-dipendenti. Corrisponde al limite superiore del range terapeutico CONCENTRAZIONE MINIMA TERAPEUTICA La concentrazione ematica di un farmaco al di sotto della quale non si hanno effetti terapeutici. Corrisponde al limite inferiore del range terapeutico. 59

60 Concentrazione minima tossica Conc.ematiche Picco ematico Fase di assorbimento Fase di eliminazione Inizio eff. terapeutici Fine eff. terapeutici Range terapeutico Tempo Tempo di latenza Durata d azione PICCO EMATICO La concentrazione massima raggiunta da un farmaco. Si correla al tempo. Ad esempio il picco ematico dell aspirina somministrata per via orale si ottiene, generalmente, dopo 2 ore dalla somministrazione EMIVITA (T½) Il tempo necessario perché la concentrazione ematica di un farmaco diventi la metà. Normalmente si esprime in ore TEMPO DI LATENZA Il tempo necessario, dopo la somministrazione, per ottenere l inizio dell effetto del farmaco. Quindi il tempo necessario ad ottenere la minima concentrazione terapeutica 60

61 Concentrazione minima tossica Conc.ematiche Picco ematico Fase di assorbimento Fase di eliminazione Inizio eff. terapeutici Fine eff. terapeutici Range terapeutico Tempo Tempo di latenza Durata d azione FINE DELL EFFETTO TERAPEUTICO Il tempo trascorso dalla somministrazione alla fine dell effetto del farmaco. Quindi il tempo per raggiungere nuovamente una concentrazione ematica al di sotto di quella minima terapeutica DURATA D AZIONE L intervallo di tempo tra l inizio e la fine degli effetti terapeutici di un farmaco. Quindi il tempo in cui i livelli ematici sono all interno del range terapeutico 61

62 INDICE TERAPEUTICO L indice terapeutico di un farmaco è rappresentato dal numero derivante dal rapporto tra la dose tossica e la dose terapeutica. Ad esempio per un farmaco che ha una dose tossica di 10 grammi ed una dose terapeutica di 2 grammi: Indice terapeutico: Dose tossica Dose terapeutica = 10 2 = 5 Risulta evidente che quanto più l indice terapeutico di un farmaco è basso (vicino all unità) tanto più ristretto è il margine di sicurezza nel dosaggio del farmaco. 62

63 INDICE TERAPEUTICO L indice terapeutico non rappresenta la valutazione di un farmaco dal punto di vista dell efficacia e/o della tollerabilità ma ci indica soltanto la vicinanza o meno della dose tossica rispetto a quella terapeutica. Farmaci con un basso indice terapeutico (ad esempio antiepilettici, teofillina, aminoglicosidi, antitumorali, warfarin) devono essere monitorati. Il monitoraggio si può effettuare direttamente, cioè prelevando dei campioni di sangue e determinando la quantità di farmaco presente, o indirettamente attraverso dei parametri di laboratorio, ad esempio per il warfarin o altri anticoagulanti misurando il tempo di coagulazione del sangue. In base ai risultati ottenuti si aggiusta la dose da somministrare. 63

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66 RAPPORTO RISCHIO/BENEFICIO La valutazione clinica di un farmaco è un processo complesso non esprimibile con un semplice rapporto tra dose tossica e dose terapeutica (indice terapeutico). Si tratta, infatti, di esprimere un giudizio valutando da una parte i benefici che si ottengono e dall altra i rischi che si corrono utilizzando il farmaco (rapporto beneficio/rischio). Per stabilire un corretto rapporto beneficio/rischio per un farmaco è necessario conoscere i benefici che si ottengono (quindi conoscere i dati sulla sua efficacia clinica) e i rischi derivanti dal suo uso (quindi conoscere i suoi effetti avversi). Bisogna tenere presente che il rapporto beneficio/rischio di un farmaco può essere diverso a seconda del paziente e/o della patologia da trattare. Quindi in certe situazioni un farmaco, che ha in generale un rapporto beneficio/rischio favorevole (cioè i benefici superano i rischi), potrebbe avere un rapporto sfavorevole (i rischi superano i benefici). 66

67 DOSAGGIO: DEFINIZIONI DOSE Quantità di farmaco somministrata per produrre un determinato effetto terapeutico POSOLOGIA Dose, tempi e modalità di somministrazione di un farmaco Esempio di posologia: Rocefin 500 mg due volte al giorno per via i.m. per 7 giorni DOSE MASSIMA La massima quantità di farmaco tollerata, senza cioè che si verifichino effetti tossici DOSE GIORNALIERA La quantità di farmaco somministrata nelle 24 ore 67

68 FATTORI DA CONSIDERARE NELLA DETERMINAZIONE DELLA DOSE Modalità di somministrazione Peso (per farmaci ad alto rischio con basso indice terapeutico meglio utilizzare la superficie corporea) Età Patologie concomitanti Gravidanza Contemporanea somministrazione con altri farmaci che interagiscono 68

69 PRINCIPALI UNITA DI MISURA DEI FARMACI Microgrammo ( g o mcg) o gamma ( ): millesima parte del milligrammo Milligrammo (mg): millesima parte del grammo Grammo (g) Esempi: 400 mcg = 0,4 mg; 2 mg = 2000 mcg; 500 mg = 0,5 g; 3 g = 3000 mg Unità internazionali (UI): quantità di farmaco che provoca un determinato effetto biologico [esempi di farmaci per cui si utilizzano le UI: insulina, eparina, eritropoietina, fattori della coagulazione, penicillina G, interferone, immunoglobuline, calcitonina] 69

70 MISURE DI CAPACITA Microlitro ( l): millesima parte del millilitro Millilitro (ml): millesima parte del litro Centilitro (cl): centesima parte del litro Decilitro (dl): decima parte del litro Litro (L) Esempi:400 l = 0,4 ml; 2 ml = 2000 l; 500 ml = 0,5 L; 50 cl = 0,5 L; 10 dl = 1 L 70

71 SOLUZIONI DEI FARMACI Soluzione al 5% = 5 grammi di farmaco in 100 ml Soluzione al 2% = 2 grammi di farmaco in 100 ml Soluzione al 9 per mille = 9 grammi in 1000 ml (1 L) questi sono esempi di concentrazioni peso/volume, nel caso di pomate o unguenti le concentrazioni sono peso/peso ad esempio pomata al 5% = 5 grammi di farmaco in 100 g di pomata 71