Malattia di Parkinson

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1 Malattia di Parkinson Eziologia ignota (Parkinson idiopatico 85%) Esordio: 50 anni; Forme precoci (rare) 30 anni Esordio insidioso: lieve tremore delle mani a riposo, involontario tentennio del capo, faccia a maschera, voce bassa e monotono, senso di stanchezza, ansia; insonnia; distonia, micrografia.

2 INCIDENZA E PREVALENZA L incidenza aumenta con l età Prevalenza 0.5-1% della popolazione tra i anni e 1-3% della popolazione sopra 80 anni persone colpite in Italia E più comune tra i maschi che tra le femmine N Engl J Med 2003; 348: , 2003

3 POSSIBILI CAUSE DI PARKINSON Tossicità da metalli pesanti Suscettibilità genetica Danno da radicali liberi Difetti mitocondriali Tossicità ambientale Trauma cerebrale Farmaci Virus

4 Sintomi principali: Bradicinesia (rallentamento e limitazioni dei movimenti); Rigidita' muscolare (ruota dentata); Tremore a riposo; Compromissione del bilanciamento posturale.

5 Patologia neurodegenerativa cronica e progressiva che interessa le strutture pigmentate tronco-encefaliche (sostanza nera)

6 ANATOMOPATOLOGIA Perdita progressiva di neuroni DA pigmentati che dalla sostanza nera proiettano al neostriato

7 ALTERAZIONI NEUROCHIMICHE Ulteriori studi hanno evidenziato che i sintomi della malattia di Parkinson compaiono quando il contenuto di dopamina striatale si riduce al 20-40% rispetto al quantitativo normale. SINTOMO PIU CHIARAMENTE LEGATO ALLA DEFICIENZA DI DOPAMINA: IPOCINESIA. RIGIDITA E TREMORE implicano disturbi neurochimici più complessi che coinvolgono altri neurotrasmettitori in aggiunta alla dopamina (acetilcolina ).

8 Perche la degenerazione delle vie dopaminergiche nigro- striatali inducono la comparsa dei sintomi del morbo di Parkinson?

9 I gangli della base raccolgono ed elaborano informazioni provenienti dalla neocorteccia trasformandole in un segnale che viene che viene trasmesso a particolari regioni corticali (area premotoria) e del tronco coinvolte nella pianificazione del movimento e della memoria motoria Il centro operativo e il neostriato Gangli della base Nello striato i programmi dei movimenti sono registrati e aggiustati per bilanciamento e coordinazione

10 L attivita dello striato e regolata principalmente dal bilanciamento di due neurotrasmettitori Dopamina (nigrostriatale) Acetilcolina (interneuroni)

11 Nel parkinsoniano si realizza quindi uno sbilanciamento del rilascio di acetilcolina e dopamina Dopamina (neuroni nigrostriatali degenerati) Acetilcolina (interneuroni iperattivi)

12 TERAPIA FARMACOLOGICA Farmaci dopaminergici Farmaci anticolinergici

13 Farmaci e malattia di Parkinson

14 STRATEGIA DOPAMINERGICA Precursori: Levodopa (da sola o in associazione); Levodopa (Larodopar); Levodopa/carbidopa (Sinemet); Levodopa/benserazide (Madopar) Agonisti dopaminergici Bromocriptina (Parloder); Ropinerolo (Requip); Pergolide (Nopar); Cabergolina (Dostinex); Inibitori delle MAO-B Selegilina (Selpar; Jumex) Inibitori delle COMT Entacapone (Comtan); Tolcapone (epatotossico)

15 DOPAMINA

16 Nella sinapsi normale i neurotrasmettitori sono rilasciati dalla pre-sinapsi e agiscono sulle membrane della postsinapsi. Nella malattia di Parkinson non è prodotta la dopamina e nessun messaggio viene trasmesso nella sinapsi dopaminergica. Il trattamento con agonisti dopaminergici o con precursori della dopamina ristabilisce il corretto funzionamento della sinapsi, anche se la dopamina non è prodotta endogenamente oppure è prodotta a partire dai precursori.

17 LEVODOPA E il precursore metabolico della DA

18 LEVODOPA Rapidamente assorbita, ampiamente metabolizzata a livello periferico; si associa ad unibitore periferico della dopa-decarbossilasi periferica, carbidopa o benserazide, che riduce la dose di circa 10 volte e con essa gli effetti collaterali periferici

19 LEVODOPA E ancora oggi il farmaco piu efficace (75-80% dei pazienti risponde positivamente); migliore effetto sulla bradicinesia che sul tremore Effetti collaterali: G.I. (anoressia, nausea, vomito) Cardiovasc. (tachicardie, extrasistoli, ipotensione posturale) SNC (disturbi psichici, agitazione, alterazioni dell umore) SINDROME DA TRATTAMENTO A LUNGO TERMINE CON LEVODOPA

20 SINDROME DA TRATTAMENTO A LUNGO TERMINE CON LEVODOPA Dopo 4-7 aa di terapia il pz comincia a lamentare un aggravamento dei sintomi che compare sempre un po prima di prendere la dose successiva (wearing-off; fluttuazioni di fine dose) L assunzione del farmaco e seguita da piccoli movimenti involontari (discinesie) che spesso aumentano di intensita Comparsa di periodi acinetici non rispondenti al farmaco (fluttuazioni on-off; freezing) Disturbi neuromuscolari

21 STRATEGIA ANTICOLINERGICA Antagonisti dei recettori muscarinici: Benzotropina; Triesifenidile; Orfenadrina; Biperidene Hanno una efficacia modesta (tremore); Utili nel PD precoce ed associati con agonisti DAergici Effetti collaterali: Sonnolenza e confusione mentale; Nausea, vertigini; midriasi; ritenzione urinaria; costipazione.

22 ALTRE STRATEGIE Neurochirurgia funzionale: Talamotomia stereotassica ( tremore); Stimolazione ad alta frequenza del nucleo ventro-intermedio del talamo Somministrazione intracerebrale di fattori trofici: prevenire la morte cellulare ed associata al trapianto di migliorare la sopravvivenza delle cellule innestate. Fattore di crescita fibroblastico (bfgf); Fattore neurotrofico derivato da cervello (BDNF); Neurotrofine (fattore di crescita nervoso (NGF)