Terapia della malattia di Parkinson. Nov 2002, MM

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1 Terapia della malattia di Parkinson Nov 2002, MM

2 DEGENERATIVE DISEASES DEGENERATIVES DISEASES AFFECTING CEREBRAL CORTEX Alzheimer s Disease (AD) Pick s Disease DEGENERATIVE DISEASES OF BASAL GANGLIA AND BRAIN STEM Parkinsonism Idiopathic Parkinson s Disease Progressive Supranuclear Palsy Multiple System Atrophies Huntington s Disease SPINOCEREBELLAR DEGENERATIONS Olivopontocerebellar Atrophy (OPCA) Friedreich s Ataxia (FA) Ataxia-Telangectasia DEGENERATIVE DISEASES AFFECTING MOTOR NEURONS

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4 Malattia di Parkinson E una malattia neurologica di tipo degenerativo Prevalenza 0.3% nella popolazione generale Può insorgere ad ogni età, ma è più frequente nell anziano L età media di esordio è a 55 anni, ma nel 10% dei casi esordisce prima dei 40 anni

5 Sintomi principali della malattia di Parkinson Bradicinesia - lentezza nell inizio e nell esecuzione dei movimenti volontari Rigidità - aumentato tono muscolare e resistenza ai movimenti passivi degli arti Tremore - si manifesta a riposo Instabilità posturale - alterazioni dell equilibrio Disturbi della deambulazione Tardivamente in alcuni pazienti si possono manifestare sintomi cognitivi (demenza) o depressivi

6 Condizioni simili alla malattia di Parkinson Parkinsonismo iatrogeno Parkinsonismo postencefalitico Tremore non associato alla malattia di Parkinson: tremore familiare benigno tiroidismo alcolismo ictus multiplo

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8 Segni della malattia Riduzione dei movimenti automatici Volto inespressivo e difficoltà a deglutire Alterazione del linguaggio (disartria e disfonia) Stipsi e Incontinenza urinaria ansia e depressione

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12 Circuiti neuronali coinvolti nella genesi della malattia di Parkinson NEJM 339: 1044 (1998)

13 Circuiti neuronali coinvolti nella genesi della malattia di Parkinson corteccia putamen SNera GPe Nucleo subtalamico VL GPi movimento

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15 Neurochimica della malattia di Parkinson Perdita di neuroni dopaminergici nella pars compacta della substantia nigra che proiettano al corpo striato; i sintomi non compaiono sinchè i livelli di dopamina nel corpo striato non calano del 70-80%. Sbilanciamento tra i livelli dei neurotrasmettitori acetilcolina e dopamina a livello dei gangli della base.

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20 Farmaci che aumentano la funzione DAergica Precursore della DA L-DOPA (levodopa), si associa a inibitori della DOPA decarbossilasi L-DOPA + carbidopa L-DOPA + benserazide sinemet madopar si tratta della terapia più efficace migliora la bradicinesia e la rigidità più che il tremore

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22 Effetti collaterali della L-DOPA Fasi iniziali della terapia: Anoressia, nausea e vomito nell 80% dei pazienti, per stimolazione della chemoreceptor trigger zone; controllabili con domperidone (peridon, motilium) Ipotensione ortostatica nel 30% dei pazienti Terapia a lungo termine: Disturbi di tipo psicotico nel 20 % dei pazienti (allucinazioni, deliri) Discinesie: movimenti anomali involontari Effetti wearing off e on/off : fluttuazioni più o meno improvvise dei sintomi motori, che si manifestano dopo 2 o più anni di terapia

23 Controindicazioni della L-DOPA Pazienti con glaucoma ad angolo chiuso midriasi ed aggravamento del glaucoma Pazienti con storia di precedenti disturbi psichiatrici slatentizzazione di psicosi Pazienti asmatici, con storia recente di infarto o precedenti aritmie cardiache aumento del tono simpaticomimetico

24 Farmaci che aumentano la funzione DAergica. Agonisti dopaminergici: derivati dell ergot bromocriptina parlodel lisuride dopergin pergolide nopar cabergolina Agonisti dopaminergici: non derivati dell ergot pramipexolo mirapexin ropinirolo requip Mostrano una buona efficacia. Presentano effetti collaterali a breve termine simili a quelli della L-DOPA; inoltre i derivati dell ergot possono indurre fibrosi retroperitoneale.

25 Effetti collaterali della bromocriptina Malessere gastrointestinale Ipotensione Cefalee Congestione nasale Aumento dello stato di vigilanza Infiltrati polmonari Eritromelalgia Intolleranza all alcool

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27 La terapia con cabergolina, ropinirolo e pramipexolo complicanze motorie (discinesie, fenomeni on/off) frequenza di effetti collaterali (allucinazioni, sonnolenza, edemi) rispetto alla terapia con levodopa From evidence based-medicine Am Acad Neurology 2002

28 Farmaci che aumentano la funzione Daergica selegilina jumex, egibren, seledat E un inibitore delle MAO-B, riduce il catabolismo della DA e possiede azioni antiossidanti. Si pensa che possa rallentare la progressione della malattia. E utilizzato principalmente per ridurre le dosi e l effetto on/off della L-DOPA. Potenzia gli effetti collaterali della L-DOPA

29 Durante la terapia con Selegilina Particolare attenzione in pazienti in trattamento con antidepressivi triciclici, o inibitori della MAO Da evitare L associazione di L-DOPA e selegilina con altri farmaci inibitori della MAO in quanto si possono scatenare gravi crisi ipertensive.

30 Altri farmaci utilizzati nella terapia amantadina mantadan Il meccanismo d azione sembra da ricondurre al blocco del recettore NMDA (N-metil-D-aspartato) al quale si lega l acido glutamico. L efficacia sulla sintomatologia parkinsoniana é modesta; ha un ruolo nel controllo delle discinesie da trattamento cronico con levodopa. Gli effetti collaterali più importanti sono incubi, confusione mentale, allucinazioni visive, "livedo reticularis (macchie sulle gambe), edema alle caviglie.

31 Farmaci che aumentano la funzione DAergica. IV entacapone comtan E un inibitore periferico delle COMT. Prolunga l effetto della dose di levodopa. Deve essere assunto insieme a levodopa/carbidopa (non è efficace usato da solo). Limita gli effetti wearing-off. Consente di ridurre la dose di levodopa/carbidopa del 20-30%

32 Farmaci che riducono la funzione colinergica Antagonisti muscarinici triesifenidile biperidene orfenadrina artane akineton disipal Esercitano la loro azione correggendo il relativo eccesso di attività colinergica che si verifica in seguito al deficit di DA. Sono molto meno efficaci della L-DOPA. Sono controindicati nei pazienti anziani, soprattutto in presenza di disturbi cognitivi. Sono utili principalmente nelle forme di Parkinson iatrogeno (indotto da farmaci antipsicotici).

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34 Il principale beneficio terapeutico dei farmaci antimuscarinici nel Parkinsonismo è rappresentato dalla loro capacità di alleviare il tremore e la rigidità ma hanno scarsa efficacia nel ridurre la bradicinesia

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37 Terapie neurochirurgiche talamotomia, pallidotomia, nucleotomia subtalamica Stimolazione cerebrale profonda: talamo, pallido, nucleo subtalamico Terapie all orizzonte Fattori neurotrofici Farmaci neuroprotettivi Trapianti di cellule nervose o geneticamente modificate

38 La storia del MPTP

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42 Si può rallentare la progressione della malattia?

43 Dopamine Transporter Brain Imaging to Assess the Effects of Pramipexole vs Levodopa on Parkinson Disease Progression (JAMA. 2002;287: ) Figure 2. Progessive Loss of Striatal -CIT Uptake -CIT indicates 2 -carboxymethoxy-3 (4-iodophenyl)tropane. Single-photon emission computed tomography (SPECT) [ 123 I] -CIT images of progressive striatal dopamine transporter loss during the 46-month evaluation period for a representative patient. Loss of activity is more marked in the putamen than in the caudate. Levels of SPECT activity are color-encoded from low (black) to high (yellow/white)

44 Dopamine Transporter Brain Imaging to Assess the Effects of Pramipexole vs Levodopa on Parkinson Disease Progression (JAMA. 2002;287: ) Figure 3. Change From Baseline in -CIT Uptake -CIT indicates 2 -carboxymethoxy-3 (4-iodophenyl)tropane. The rate of loss of striatal -CIT uptake (specific/nondisplaceable activity) is reduced for those subjects initially treated with pramipexole compared with those initially treated with levodopa. The mean (SE) percentage loss of uptake from baseline is indicated during a 46-month period.