LA MALATTIA DI PARKINSON

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1 HOME MORBO DI PARKINSON LA MALATTIA DI PARKINSON Dr. Alessandro Bernardini HOME MORBO DI PARKINSON Il morbo di Parkinson è la seconda più comune malattia degenerativa e colpisce l'1% della popolazione di età superiore ai 65 anni, e raggiunge il 2% dopo gli 80 anni. LA MALATTIA DI PARKINSON 1

2 Le cellule della Substantia nigra hanno lunghe proiezioni collegate al corpo striato, dove con l invio di un segnale liberano dopamina In un cervello sano nel corpo striato sono presenti molte molecole di dopamina che coordinano il movimento La malattia idiopatica di Parkinson (sovente definita morbo di Parkinson) è dovuta alla degenerazione cronica e progressiva delle strutture nervose che costituiscono il sistema extrapiramidale. La malattia di Parkinson è caratterizzata da: bradicinesia (lentezza di movimento) tremore a riposo: fare delle pillole" o "contare delle monete", rigidità extrapiramidale (anche detta "a tubo di piombo" e/o "a ruota dentata") instabilità posturale negli stadi avanzati 2

3 La perdita di neuroni nel tronco encefalico (substantia nigra) porta ad una importante carenza di dopamina a livello del corpo striato. Questa conoscenza fisiopatologica costituisce la base razionale delle terapie sostitutive. Esistono fattori ambientali scatenanti l'insorgenza del morbo di Parkinson in un individuo geneticamente suscettibile. Il singolo fattore più grande di rischio per il Parkinson è l'avanzare dell'età. Gli uomini hanno un rischio leggermente superiore rispetto alle donne. Le lesioni della testa e l'esposizione ai pesticidi sono stati associati con un rischio più elevato. 3

4 Prima della comparsa dei sintomi clinici del morbo di Parkinson avviene una perdita superiore all 80% dei neuroni della substantia nigra in un periodo relativamente breve, dell'ordine dei 5 anni. Si ha così una carenza di dopamina a livello del corpo striato IN DEFINITIVA, IL MOMENTO PATOGENETICO CHE CARATTERIZZA IL MORBO DI PARKINSON È LA PERDITA DI GRUPPI CELLULARI IN GRADO DI FACILITARE IL MOVIMENTO ATTRAVERSO LA SECREZIONE DI DOPAMINA. 4

5 CON LA SOMMINISTRAZIONE DELLA LEVODOPA SI HANNO LIVELLI ELEVATI DI DOPAMINA NEL CERVELLO CHE PORTANO A DISCINESIE diagnosi La diagnosi di morbo di Parkinson non è sempre facile. Si fonda su base clinica e, negli studi clinico-patologici, è stata riportata una percentuale di errore attorno al 25%. 5

6 diagnosi La è comune nel morbo di Parkinson. Rappresenta uno dei maggiori determinanti della qualità della vita e, benché talvolta trascurata, può essere prontamente trattata. L'effetto di fine dose precoce (wearing off) è il tempo prima della dose successiva, durante il quale il paziente diventa sempre più bradicinetico. Man mano il "wearing-off (diminuzione graduale dell effetto) diventa più evidente, la durata della buona risposta alla levodopa / carbidopa (noto come tempo "on") si accorcia, mentre la durata della scarsa risposta (noto come tempo "off") può allungarsi. Fenomeno "on-off : le fluttuazioni tra movimenti involontari grossolani (discinesie) e uno stato congelato di immobilità. ON-OFF: Frequenza del 10% all'anno circa, prima nei pazienti più giovani: in 10 anni di malattia tutti vanno incontro al fenomeno on-off. Per questo motivo si è cercato di trovare dei farmaci che possano sostituire o essere associati alla levodopa, anche per oltre 5 anni di terapia. 6

7 Man mano il "wearing-off (diminuzione graduale dell effetto) diventa più evidente, la durata della buona risposta alla levodopa / carbidopa (noto come tempo "on") si accorcia, mentre la durata della scarsa risposta (noto come tempo "off") può allungarsi. Fenomeno "on-off : le fluttuazioni tra movimenti involontari grossolani (discinesie) e uno stato congelato il trattamento di immobilità. a lungo termine di levodopa può essere associato allo sviluppo di fluttuazioni motorie e ON-OFF: Frequenza del 10% discinesia. all'anno Fluttuazioni circa, prima motorie nei comprendono pazienti piùcomparsa giovani: in ritardata dell'effetto terapeutico levodopa o il suo 10 anni di malattia tutti vanno esaurimento incontro tra al le fenomeno dosi. on-off. Levodopa for the Treatment of Parkinson's Disease - LeWitt, Peter A. M.D. New England Journal of Medicine, Issue: Volume 359(23), 4 December 2008, p Per questo motivo si è cercato di trovare dei farmaci che possano sostituire o essere associati alla levodopa, anche per oltre 5 anni di terapia. La discinesia è, in generale, un'alterazione del movimento. La strategia terapeutica che segue cerca di allontanare l effetto di fine dose precoce o wearing off. L ipotesi è che iniziare il trattamento con un agonista dopaminergico, introducendo la levodopa se i sintomi non sono controllati, ritardi l'insorgenza di complicanze motorie. 7

8 La tendenza attuale nella gestione del Parkinson si è spostata verso una somministrazione ritardata di levodopa o l utilizzo l di terapie di combinazione diagnosi Gli agonisti dopaminergici stimolano, con diversa specificità rispetto ai diversi tipi, i recettori per la dopamina. Si dividono in ergolinici (bromocriptina, pergolide, lisuride, cabergolina), non ergolinici (pramipexolo, ropinirolo, apomorfina). diagnosi Terapia Gli agonisti dopaminergici stimolano, con diversa specificità rispetto ai diversi tipi, i recettori per la dopamina. Si dividono in ergolinici (bromocriptina, pergolide, lisuride, cabergolina), non ergolinici (pramipexolo, ropinirolo, apomorfina). Gli agonisti dopaminergici si usano inizialmente, specie nei pazienti giovani, quando sono presenti abbastanza neuroni in grado di produrre dopamina e si ritarda così l uso della levodopa e le sue complicanze da levodopa a lungo termine 8

9 diagnosi Terapia Gli agonisti dopaminergici stimolano, con diversa specificità rispetto ai diversi tipi, i recettori per la dopamina. Si dividono in ergolinici (bromocriptina, pergolide, AGONISTI lisuride, DOPAMINERGICI cabergolina), lo scopo principale di questi farmaci, somministrati non ergolinici come terapie (pramipexolo, aggiuntive ropinirolo, alla levodopa, è di eliminare le alterazioni motorie. Causano anch essi fluttuazioni motorie compresa la apomorfina). discinesia, ma meno frequentemente di levodopa / carbidopa. Tuttavia si è visto che sono meno potenti della levodopa e meno ben tollerati. Non sono efficaci nel trattamento di tutti i sintomi AGONISTI della DELLA malattia DOPAMINA di Parkinson. Problemi di postura, la e problemi cognitivi non sono sensibili agli agonisti della dopamina. Gli agonisti della dopamina non hanno dimostrato di rallentare la progressione della malattia. terapia addizionale alla levodopa -> > Effetti collaterali: Possono Tuttavia eff anche collat: ipotensione causare ortostatica altri effetti e collaterali tra cui la sonnolenza diurna, "attacchi di nausea attacchi di sonno sonno, allucinazioni e comportamenti a rischio, come ad esempio gioco d'azzardo e ossessioni sessuali. Gli agonisti dopaminergici stimolano, con diversa specificità rispetto ai diversi tipi, i recettori per la dopamina. Si dividono in ergolinici (bromocriptina, pergolide, lisuride, cabergolina), non ergolinici (pramipexolo, ropinirolo, apomorfina). AGONISTI DELLA DOPAMINA terapia addizionale alla levodopa Tuttavia eff collat: ipotensione ortostatica e nausea -> > Effetti collaterali: attacchi di sonno 9

10 diagnosi Terapia diagnosi Terapia La levodopa, associata ad un inibitore della dopa-decarbossilasi, decarbossilasi, rimane il più potente farmaco orale disponibile per il trattamento del morbo di Parkinson. La levodopa è in associazione ad un inibitore periferico della dopa- decarbossilasi: carbidopa (Sinemet) o benserazide (Madopar), che bloccano la conversione periferica della levodopa a dopamina a livello periferico consentendo in tal modo la somministrazione di una dose più bassa di levodopa, che, a differenza della dopamina, passa la barriera emato-encefalica encefalica e viene convertita a dopamina a livello centrale. La levodopa è un trattamento sintomatico sostitutivo che non impedisce il progredire della malattia. 10

11 Per OS Nel circolo sistemico catalizzatore BARRIERA EMATO-ENCEFALICA Penetra nei neuroni catalizzatore spiacevoli effetti collaterali La barriera emato-encefalica encefalica (BEE) è una unità anatomo-funzionale realizzata dalle particolari caratteristiche delle cellule endoteliali che danno origine ad un endotelio continuo,, che impedisce il passaggio di sostanze idrofile e/o con grande peso molecolare dal flusso sanguigno. La levodopa attraversa rapidamente la barriera emato-encefalica. encefalica. Levodopa + Benserazide (Madopar) Levodopa + Carbidopa (Sinemet) Le dosi di levodopa devono essere funzionali ma le più basse possibili per ritardare l insorgere l delle fasi off. Ora si tende ad usare la Levodopa a rilascio immediato. La durata della risposta a rilascio controllato (CR) è attorno alle ore, mentre quella della formulazione a rilascio immediato è pari a ore). Tuttavia la levodopa CR ha una latenza più lunga della levodopa a rilascio immediato nel condurre il paziente a uno stato "on" (generalmente e minuti contro minuti). Molti pazienti devono assumere contemporaneamente una dose di carbidopa/levodopa standard, particolarmente con la prima somministrazione della giornata, allo lo scopo di raggiungere il beneficio clinico il più presto possibile. La levodopa va assunta con il cibo inizialmente,, poi 30 prima del pasto in uno stadio più avanzato, per evitare interferenze con le proteine. 11

12 diagnosi Terapia A piccole dosi frazionate nell arco della giornata per ritardare la sindrome da levodopa a lungo termine Nel Regno Unito, un rapporto dell'istituto Nazionale per la Salute e l'eccellenza Clinica del Servizio Sanitario Nazionale raccomanda che la dose di levodopa essere mantenuta più bassa possibile per ridurre il rischio di complicazioni motorie. Una revisione basata sull'evidenza di terapie da parte di una task force della Società di Patologia del movimento (che descrisse levodopa in monoterapia come trattamento standard per l'efficacia sintomatica contro il morbo di Parkinson) ha concluso che l'aggiunta di un agonista dopaminergico ad un regime levodopa ha ridotto il rischio di complicazioni a lungo termine motorie Levodopa for the Treatment of Parkinson's Disease - LeWitt, Peter A. M.D. New England Journal of Medicine, Issue: Volume 359(23), 4 December 2008, p La levodopa è metabolizzata anche dalla catecol-o-metiltransferasi. Usati in associazione con levodopa-carbidopa, i farmaci che inibiscono l attività periferica o intestinale della COMT prolungano l emivita della levodopa e riducono la disabilità da Terapia Parkinson nell ordine: e la durata del tempo diagnosi off, ma aumentano le discinesie, il cui controllo può richiedere una riduzione di dosaggi di levodopa. L entacapone (Comtan) inibisce l'enzima COMT principalmente (quindi non solo) nei tessuti periferici. E possibile una tossicità epatica. Stimolatore nucleo pallido (per pazienti senza disturbi psichici) 12

13 4.1 - Indicazioni terapeutiche Entacapone, in aggiunta alle preparazioni standard a base di levodopa/benserazide o levodopa/carbidopa, Terapia è indicato nell ordine: per il trattamento diagnosi dei pazienti adulti con malattia di Parkinson che presentano fluttuazioni motorie giornaliere di fine dose e che non possono essere stabilizzati con le suddette combinazioni. Stimolatore nucleo pallido (per pazienti senza disturbi psichici) Sebbene l'uso di preparazioni a rilascio controllato di levodopa e inibitori COMT e MAO-B siano destinate a più continui effetti antiparkinsoniani, tali combinazioni tendono ad essere meno efficaci Terapia della nell ordine: sovrapposizione di dosi diagnosi levodopa a rilascio immediato a intervalli vicini come 2 o 3 ore. Levodopa for the Treatment of Parkinson's Disease - LeWitt, Peter A. M.D. New England Journal of Medicine, Issue: Volume 359(23), 4 December 2008, p Stimolatore nucleo pallido (per pazienti senza disturbi psichici) 13

14 Le terapie infusionali sono strategie terapeutiche che consentono diagnosidi somministrare in maniera continuativa il farmaco, così da determinare una stimolazione dopaminergica costante e ridurre i fenomeni di off motorio. La Duodopa viene somministrata per via intraduodenale attraverso una gastrostomia percutanea, per consentire alla Levodopa di disperdersi direttamente nel duodeno, sito di elezione del suo assorbimento intestinale. Terapia nell ordine: Stimolatore nucleo pallido (per pazienti senza disturbi psichici) diagnosi DBS serve tra l altro per la stimolazione del nucleo pallido + TERAPIA precedente: Vengono impiantati in sede permanente vari elettrodi nell ipotalamo, grazie all'innesto di un pacemaker, che invia impulsi al cervello (per pazienti senza disturbi psichici) 14

15 diagnosi La stimolazione cerebrale profonda subtalamica bilaterale è generalmente un trattamento sicuro ed efficace nei pazienti con malattia in fase avanzata, fluttuazioni motorie e stato cognitivo conservato Parkinson s disease June

16 Non è possibile identificare una farmacoterapia universale di prima scelta sia per il PD (malattia di Parkinson) all inizio o per la terapia adiuvante per PD avanzato. (La maggior parte delle persone con malattia di Parkinson svilupperà, con il tempo, complicanze motorie e richiederà col tempo la terapia con levodopa.) La levodopa associata alla carbidopa rimane il trattamento sintomatico più efficace per il morbo di Parkinson; le formulazioni a rilascio prolungato hanno generalmente un assorbimento più irregolare. SCELTA DEL TRATTAMENTO Treatment guidelines - febb 2008 Nel Regno Unito, un rapporto dell'istituto Nazionale per la Salute e l'eccellenza Clinica del Servizio Sanitario Nazionale raccomanda che la dose di levodopa essere mantenuta più bassa possibile per ridurre il rischio di complicazioni motorie Una revisione basata sull'evidenza di terapie da parte di una task force della Società patologia del movimento (che descrisse levodopa in monoterapia come trattamento standard per l'efficacia sintomatica contro il morbo di Parkinson) ha concluso che l'aggiunta di un agonista dopaminergico ad un regime levodopa in maniera convincente ha ridotto il rischio di complicazioni motorie a lungo termine Levodopa for the Treatment of Parkinson's Disease - LeWitt, Peter A. M.D. New England Journal of Medicine, Issue: Volume 359(23), 4 December 2008, p Terapia iniziale per Parkinson agli inizi Opzione di 1a scelta Controllo dei sintomi Parkinson iniziale Rischio di effetti collaterali Complicazioni Motorie Altri eventi avversi Levodopa +++ Agonisti della Dopamina ++ Inibitori MAO-B LEGENDA buon livello di controllo dei sintomi; ++ moderato ; +limitato Dopo la levodopa, i farmaci maggiormente efficaci nell'attenuare la sintomatologia sono gli agonisti della dopamina che possono essere impiegati da soli prima di iniziare la terapia con levodopa o in aggiunta ad essa; vengono preferiti i farmaci non- Evidenza di aumento delle complicazioni motorie/altri eventi avversi Evidenza di riduzione delle complicazioni motorie/altri eventi avversi ergolinici. SCELTA DEL TRATTAMENTO Treatment guidelines - febb

17 Parkinson avanzato Terapia adiuvante per Parkinson avanzato Opzione di 1a scelta Controllo dei sintomi Rischio di effetti collaterali Complicazioni Motorie Altri eventi avversi Agonisti della Dopamina ++ COMT inhibitors ++ Inibitori MAO-B ++ LEGENDA +++ buon livello di controllo dei sintomi; ++ moderato ; +limitato L aggiunta alla levodopa di un inibitore delle COMT ad azione periferica oppure di un inibitore delle MAO-B può ridurre le fluttuazioni motorie nei pazienti con malattia in fase avanzata. Evidenza di aumento delle complicazioni motorie/altri eventi avversi Evidenza di riduzione delle complicazioni SCELTA motorie/altri DEL TRATTAMENTO eventi avversi Treatment guidelines - febb 2008 Gestione del farmaco: considerazioni sulla somministrazione Per evitare il rischio di acinesia acuta o sindrome neurolettica maligna: NON sospendere bruscamente i farmaci antiparkinson NON consentire ai farmaci di non funzionare a causa di uno scarso assorbimento (per esempio, gastroenterite, chirurgia addominale). La pratica della sospensione temporanea del farmaco non dovrebbe essere intrapresa a causa del rischio di sindrome maligna da neurolettici. Le persone con PD ricoverate in ospedale o case di cura dovrebbero avere la somministrazione dei loro farmaci al momento opportuno e in modo regolato dopo averne discusso con uno specialista nella gestione PD. I medici dovrebbero essere consapevoli della possibile sindrome di disregolazione della dopamina (un disturbo raro, in cui l uso improprio di farmaci dopaminergici è associato a comportamenti come ipersessualità, patologico gioco d'azzardo e atti motori stereotipati). Questa sindrome può essere difficile da gestire. Linee Guida NICE sul Parkinson CG35 Parkinson's disease: quick reference guide - 28 June

18 Gestione del terapia anti- Parkinson Non è possibile identificare una farmacoterapia universale di prima scelta sia per primi PD o per il la terapia adiuvante per PD avanzato. Per evitare il rischio di acinesia acuta o sindrome neurolettica maligna: NON sospendere bruscamente i farmaci antiparkinson NON consentire farmaci di non funzionare a causa di scarso assorbimento (per esempio, gastroenterite, chirurgia addominale). La pratica della sospensione temporanea del farmaco non dovrebbe essere intrapresa a causa del rischio di sindrome maligna da neurolettici Le persone con PD ricoverate in ospedale o case di cura dovrebbero avere i loro farmaci: La somministrazione deve essere fatta al momento opportuno in modo regolato E possibile una sindrome di disregolazione della dopamina (ipersessualità, patologico gioco d'azzardo e atti motori stereotipati). Linee Guida NICE sul Parkinson CG35 Parkinson's disease: quick reference guide - 28 June 2006 SCELTA DEL TRATTAMENTO Treatment guidelines - febb 2008 Gli anticolinergici possono essere utili in aggiunta alla levodopa per il controllo del tremore e della scialorrea. La quetiapina e la clozapina sono le scelte migliori per il trattamento della psicosi. L'apomorfina per via sottocutanea dovrebbe essere sempre disponibile per un impiego di emergenza nei pazienti con episodi "off". La stimolazione cerebrale profonda subtalamica bilaterale è generalmente un trattamento sicuro ed efficace nei pazienti con malattia in fase avanzata, fluttuazioni motorie e stato cognitivo conservato

19 La patogenesi del parkinsonismo farmaco-indotto è improbabile che sia dovuta solo al blocco dei recettori della dopamina. Il parkinsonismo farmaco-indotto è più comune negli anziani e nelle donne. Il parkinsonismo farmaco-indotto (DIP) è potenzialmente reversibile al momento della cessazione dell'agente, in genere un neurolettico. La sospensione dell'agente incriminato porterà ad un miglioramento e alla risoluzione dei sintomi e segni in circa l 80% dei pazienti entro 8 settimane dalla sospensione. Tutti i neurolettici (fenotiazine, benzamidi, butirrofenoni, tioxanteni) possono causare sintomi extrapiramidali perché hanno azione antagonista sulla dopamina, occupando i recettori postsinaptici D2. Anche alcuni farmaci molto comunemente usati possono causare sintomi extrapiramidali (metoclopramide, flunarizina, cinnarizina, tietilperazina). 19

20 Tutti i neurolettici (fenotiazine, benzamidi, butirrofenoni, tioxanteni) possono causare sintomi extrapiramidali perché hanno azione antagonista sulla dopamina, occupando i recettori postsinaptici D2. Anche alcuni farmaci molto comunemente usati possono causare sintomi extrapiramidali (metoclopramide, flunarizina, cinnarizina, tietilperazina). diagnosi Metoclopramide (Plasil) Avvertenze speciali e precauzioni di impiego Si possono manifestare disturbi extrapiramidali, particolarmente nei bambini e nel giovane adulto e/o in caso di dosi elevate (vedere paragrafo 4.8) Tali reazioni avverse si risolvono completamente con la sospensione del trattamento. Può rendersi necessario un trattamento per il controllo della sintomatologia (benzodiazepine nei bambini e/o farmaci antiparkinson di tipo anticolinergico nell'adulto). Il trattamento non deve superare i 3 mesi a causa del rischio di discinesia tardiva. [..] 20

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