Sir James Parkinson, medico e letterato inglese, pubblicò nel 1817 un accurata descrizione della malattia, che denominò Paralisi agitante. Fu J.M.

Transcript

1 1

2 Sir James Parkinson, medico e letterato inglese, pubblicò nel 1817 un accurata descrizione della malattia, che denominò Paralisi agitante. Fu J.M. Charcot ad aggiungere alla descrizione di Sir Parkinson altri sintomi come la rigidità e la miografia denominando la malattia Malattia di Parkinson. 2

3 3

4 Aree cerebrali coinvolte nel circuito extrapiramidale Nel circuito nigro-striatal ee necessaria una perdita di almeno il 50% delle cellule dopaminergiche per avere dei sintomi motori 4

5 5

6 Studio SPECT del trasportatore della dopamina con DaTSCAN in un controllo sano (immagine a sinistra) e in pazienti con diverso gradi di compromissione motoria. La misurazione del trasportatore della dopamina rappresenta un indicatore indiretto di compromissione del sistema dopaminergico. La captazione del tracciante nello striato (in giallo e rosso) è ridotta sin dallo stadio I di malattia e si riduce con il progredire della malattia 6

7 I gangli della base, una serie di nuclei nervosi posti alla base degli emisferi cerebrali, ricevono informazioni da un ampia porzione della neocorteccia e, dopo averle elaborate, le trasformano in segnali di pianificazione del movimento e di memoria motoria che vengono a loro volta ritrasmessi in corteccia (soprattutto nelle aree premotoria e motoria supplementare). Il centro operativo dei gangli della base e il corpo striato (nucleo caudato e putamen) che riceve afferenze glutammatergiche (Glu) dalla corteccia cerebrale e afferenze dopaminergiche dalla sostanza nera pars compacta (Snc). I principali neuroni efferenti striatali sono neuroni inibitori GABAergici. In particolare, sono state descritte due distinte sottopopolazioni di neuroni GABAergici striatali, le quali danno origine alle due principali vie neuronali attraverso le quali lo striato regola gli imputs eccitatori talamo-corticali: le cosiddette via diretta gangli della base-talamo-corticale e via indiretta gangli della base-talamocorticale. I neuroni GABAergici striatali della via diretta proiettano direttamente al globo pallido interno/pars reticolata (Gpi/SNr) della sostanza nera che, a loro volta, mandano afferenze GABAergiche al talamo ed al tronco encefalico. L attivazione di questa via, attraverso la doppia stazione inibitoria GABAergica, determina disinibizione del talamo, conseguente aumento dell attivita eccitatoria (glutammatergica) talamo-corticale e facilitazione motoria. I neuroni GABAergici striatali della via indiretta proiettano indirettamente al globo pallido interno/pars reticolata della sostanza nera attraverso un circuito tri-sinaptico: neuroni GABAergici striato-globo pallido esterno (Gpe), neuroni GABAergici GPe-nucleo subtalamico (STN) e neuroni glutammatergici STN-Gpi/SNr. L attivazione della via indiretta induce un aumento del controllo inibitorio esercitato dal Gpi/SNr sul talamo con conseguente riduzione degli inputs eccitatori talamo-corticali e riduzione dell attività motoria. La dopamina (DA), rilasciata nello striato dai neuroni dopaminergici che hanno il corpo cellulare nella SNc, svolge un ruolo modulatorio essenziale ed opposto sull attivita delle due vie gangli della base-talamo-corticali : essa ha un azione eccitatoria sui neuroni GABAergici della via diretta che esprimono recettori di tipo D1 e un azione inibitoria sui neuroni GABAergici della via indiretta, i quali esprimono recettori di tipo D2. Nell individuo sano (Pannello A), il rilascio di DA nello striato induce percio un attivazione della via diretta, facilitante il movimento, ed un inibizione della via indiretta, inibente il movimento con conseguente facilitazione motoria. Risulta percio chiaro che la riduzione degli inputs dopaminergici striatali che si realizza nel paziente affetto da morbo di Parkinson (Pannello B) indurrà una mancata attivazione della via diretta ed una mancata riduzione dell attivita della via indiretta con conseguente riduzione della trasmissione eccitatoria talamo-corticale con conseguente perdita dell attivazione delle aree corticali coinvolte nella programmazione e nella regolazione del movimento e quindi a difficoltà motoria. Segnali eccitatori; Segnali inibitori

8 Il tremore, che interessa generalmente le mani, viene spesso considerato il sintomo di inizio della malattia, anche se spesso dall anamnesi si deduce che parziale immobilità e povertà dei movimenti sono spesso presenti prima del tremore. I dolori articolari, possono portare a diagnosi errate. Spesso il paziente prima di giungere all osservazione del Neurologo è stato visitato dall Ortopedico. 8

9 L alterazione biochimica principale è la riduzione di un neurotrasmettitore, dopamina. 9

10 I dati di incidenza e prevalenza suggeriscono almeno pazienti affetti da malattia di Parkinson in Italia. L incidenza aumenta oltre I 60 anni 10

11 La mortalità da Parkinson si è notevolmente ridotta negli ultimi anni grazie all introduzione della levodopa. Le cause di decesso nelle forme avanzate sono legate a fenomeni infettivi o conseguenza di fratture. Nei parkisonismi degenerativi la mortalità e maggiore che nel parkinson 11

12 La terapia farmacologica nella malattia di parkinson ha l obiettivo di compensare il deficit dopaminergico striale. Il farmaco più utilizzato è la L-Dopa, precursore della dopamina, normalmente somministrata in associazione ad inibitori delle decarbosilasi per ridurre gli effetti collaterali periferici (nausea, vomito, ipotensione ortostatica) ed aumentare la concentrazione del farmaco a livello intracerebrale. I dopamino agonisti sono anch essi elemento fondamentale della terapia 12

13 13

14 14

15 Levodopa e carbidopa (3) la dopamina non attraversa la barriera ematoencefalica, ma il suo immediato precursore levodopa viene rapidamente trasportato nel SNC e trasformato in dopamina nell encefalo; sono necessarie alte dosi di levodopa perché buona parte della sostanza viene decarbossilata a dopamina in periferia e ciò causa effetti collaterali periferici (nausea, vomito, aritmie cardiache, ipotensione) ; gli effetti della levodopa sul SNC possono essere notevolmente potenziati con la somministrazione contemporanea di carbidopa, un inibitore dell'enzima dopamina decarbossilasi che non attraversa la barriera ematoencefalica. 15

16 16

17 17

18 La selegilina possiede un modesto effetto sintomatico anche grazie alla presenza di metaboliti attivi (metanfetamina) Selegilina la selegilina inibisce selettivamente la monoaminossidasi B (che metabolizza la dopamina) mentre non inibisce la monoaminossidasi A (che metabolizza la noradrenalina e la serotonina). Perciò, diminuendo il metabolismo della dopamina, la selegilina fa aumentare i livelli di dopamina a livello encefalico; potenzia le azioni della levodopa e, quando questi farmaci vengono somministrati insieme, la selegilina consente di ridurre la dose di levodopa necessaria; la selegilina ha scarsa potenzialità di causare crisi ipertensive alle dosi raccomandate. Però, se la selegilina viene somministrata ad alte dosi, si perde la selettività del farmaco verso la MAO B aumentando il rischio di ipertensione di grado elevato. 18

19 Lamantadina puo essere utile nel paziente con discinesie grazie alla sua azione anti-glutamatergica 19

20 20

21 La levodopa fu introdotta nel trattamento della malattia di Parkinson alla fine degli anni 60 e da allora e stat aper molti anni il farmaco di scelta. Il recente sviluppo dei dopamino agonisti ha portato ad una limitazione dell utilizzo della levodopa soprattutto come terapia di prima scelta 21

22 Levodopa e carbidopa (4) il farmaco si assorbe rapidamente dall'intestino tenue (in La levodopa assenza e trasportata di cibo); attivamente attraverso la parete intestinale e la barriera ematoencefalica. All interno la levodopa dei neuroni ha un tempo dopaminergici di dimezzamento pre-sinaptici viene estremamente convertita in dopamina e può esserre breve poi rilasciata (1-2 ore), nella che sinapsi. causa Il fluttuazioni fattore che limita della l assorbimento concentrazione della levodopa è lo svuotamento plasmatica. gastrico; altro Ciò può elemento indurre limitante fluttuazioni è la competizione della risposta per il trasporto motoria che può esistere con (fenomeno altri aminoacidi "on-off") provenienti che, nel dalla paziente, dieta. possono causare improvvisa perdita della normale mobilità e indurre tremori, crampi e immobilità; 22

23 L entacapone prolunga l azione della levodopa attraverso il blocco delle COMT periferiche Entacapone e tolcapone (inibitori delle COMT) il tolcapone è il capostipite della classe, tuttavia è stato ben presto sospeso dal commercio, in Europa, per casi di necrosi epatica fulminante; l entacapone è un inibitore reversibile e specifico delle COMT (catecol-o-metil trasferasi) ad azione principalmente periferica, studiato per essere somministrato in associazione alle preparazioni a base di levodopa. Entacapone riduce la metabolizzazione di levodopa a 3-Ometildopa (3-OMD), per inibizione dell'enzima COMT. La quantità di levodopa disponibile nel cervello risulta aumentata; Entacapone e tolcapone (inibitori delle COMT) l'assorbimento di entacapone è caratterizzato da un'elevata variabilità intra e interindividuale. La concentrazione plasmatica al picco (Cmax ) viene in genere raggiunta circa un'ora dopo la somministrazione. Il farmaco è soggetto ad un consistente metabolismo di primo passaggio. La biodisponibilità di entacapone è circa del 35% dopo la somministrazione di una 23

24 dose orale. Il cibo non modifica in maniera significativa l'assorbimento di entacapone le reazioni avverse più frequenti causate da entacapone sono legate all'aumento dell'attività dopaminergica e si verificano più comunemente all'inizio del trattamento. La riduzione del dosaggio della levodopa diminuisce la gravità e la frequenza di tali reazioni. Altre reazioni avverse rilevanti sono rappresentate da sintomi gastrointestinali, tra cui nausea, vomito, dolori addominali, stitichezza e diarrea. Le urine possono assumere una colorazione marronerossiccia a causa dell'entacapone, ma questo rappresenta un fenomeno innocuo 23

25 Questi due tipi di risposta terapeutica coesistono sebbene nelle fasi iniziali e di stabile beneficio motorio prevale la risposta di lunga durata, mentre nelle fasi avanzate, quando compaiono le fluttuazioni motorie e le discinesie, è dominante la risposta di breve durata. 24

26 L utilizzo della levodopa presenta potenziali svantaggi che ne limitano il beneficio nei pazienti con Parkinson avanzato 25

27 La risposta farmacologica ala levodopa si accorcia progressivamente nei pazienti parkinsoniani con conseguente comparsa di discinesie associate. Nei pazienti avanzati la finestra terapeutica e molto ristretta e si alternano costantemente blocchi motori con periodi di discinesia 26

28 27

29 28

30 Meccanismo d azione dei dopamino agonisti I dopamino aognisti agiscono direttamente dui recettori dopaminergici specie D2. 29

31 30

32 31

33 32

34 33

35 Incidenza di depressione varia a seconda degli studi. Questo e legato soprattutto alle modalita di diagnosi di depressione stessa in questi pazienti. 34

36 Il circuito extrapiraidale e composto a sua volta da 4 circuiti paralleli. Il deficit dopaminergico della MP interessa tutti questi distratti. In particolare devono essere notate le strette interconnessioni tra il sistema limbico e quello motorio che sono alla base di disturbi quali demenza e depressione nella MP 35

37 Incidenza delle demenza nella m di Parkinson. Questi dati confermano che la terapia farmacologica con levodopa non e in grado di modificare l incidenza di demenza in questi pazienti 36