TERAPIA FARMACOLOGICA DEL MORBO DI PARKINSON

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1 TERAPIA FARMACOLOGICA DEL MORBO DI PARKINSON

2 PATOLOGIA NEURODEGENERATIVA Origine sconosciuta (idiopatico) Morte neuronale Meccanismi cellulari comuni di neurodegenerazione Decorso malattia Esordio insidioso/subdolo Progressione irreversibile Terapia sintomatica

3 PREVALENZA DELLA PATOLOGIA Piu diffuso disturbo del movimento e 2 a malattia neurodegenerativa; uomini hanno rischio più elevato (maschio/femmina 3:2); esordio: anni; forme precoci (rare) 30 anni. La prevalenza generale della malattia di Parkinson nella popolazione con età > 65 anni è stimata intorno all 1-2%

4 James Parkinson (1817) Paralisi agitante Disturbi nella postura Tremore involontario Disturbi della deambulazione «non dipende dalla debolezza generale, ma semplicemente dall'interruzione del flusso nervoso verso le parti interessate..»

5 SINTOMI Sintomi cardine (motori): Bradicinesia (rallentamento e limitazioni dei movimenti). Rigidità muscolare (ruota dentata). Tremore a riposo. Compromissione bilanciamento posturale. Esordio insidioso: lieve tremore delle mani a riposo, involontario tentennio del capo, faccia a maschera, voce bassa e monotono, faticabilità, ansia, disturbi sonno, costipazione, iposmia.

6 SINTOMI Motori Non motori

7 Faticabilità

8 NEUROPATOLOGIA Parkinson Normale Perdita progressiva di neuroni dopaminergici (pigmentati) che dalla sostanza nera proiettano al neostriato Corpi di Lewy Neuriti di Lewy α-sinucleina

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10 Obeso et al., Movement Disorders, Vol. 32, No. 9, 2017

11 Diagnosi degenerazione 35-70%

12 EZIOPATOGENESI Patologia multifattoriale? MPTP =1-methyl-4- phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine

13 MECCANISMI CELLULARI COMUNI DI NEURODEGENERAZIONE

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15 Perche la degenerazione delle vie dopaminergiche nigro-striatali induce la comparsa dei sintomi motori del morbo di Parkinson?

16 I gangli della base raccolgono ed elaborano informazioni provenienti dalla neocorteccia trasformandole in un segnale poi trasmesso a regioni corticali (area premotoria) e del tronco coinvolte nella pianificazione del movimento volontario e della memoria motoria Il centro operativo e il nucleo striato Gangli della base pianificazione e programmazione dei movimenti. collaborano con il sistema corticospinale nell esecuzione di movimenti lenti. Inibizione del tono muscolare. iniziazione e regolazione di movimenti grossolani, subconsci e associati. tono posturale durante l esecuzione dei movimenti volontari

17 L attivita dello striato e regolata principalmente dal bilanciamento di due neurotrasmettitori Dopamina (nigrostriatale) Acetilcolina (interneuroni)

18 Corteccia Striato D 1 (+) Diretta (+) D 2 (-) Indiretta (-) Talamo movimento SNc ACh DA

19 NORMALE Corteccia Striato D 1 (+) Diretta (+) Talamo D 2 (-) Indiretta (-) movimento SNc ACh DA

20 PARKINSON Corteccia Striato D 1 (+) Diretta (+) D 2 (-) Indiretta (-) Talamo SNc ACh Movimento compromesso DA

21 Nella malattia di Parkinson si realizza quindi uno sbilanciamento tra rilascio di dopamina e acetilcolina Farmaci dopaminergici Farmaci anticolinergici

22 STRATEGIA DOPAMINERGICA Precursori: levodopa; levodopa/carbidopa (Sinemet ); levodopa/benserazide (Madopar ); duodopa Agonisti dopaminergici bromocriptina (Parloder ); ropinerolo (Requip ); pergolide (Nopar ); cabergolina (Dostinex ); pramipexolo (Mirapexin ); apomorfina; rotigotina Inibitori delle MAO-B selegilina (Selpar ; Jumex ); rasagilina (Azilec ); safinamide (xadago ) Inibitori delle COMT entacapone (Comtan ); opicapone (Ongentys ); tolcapone (Tasmar )

23 LEVODOPA Precursore metabolico della dopamina

24 LEVODOPA O. Hornykiewicz and W. Birkmayer in 1970

25 FARMACOCINETICA Levodopa (Madopar, Sinemet ) è ancora oggi il farmaco più efficace sulla sintomatologia motoria (soprattutto all esordio della patologia). E un aminoacido aromatico essenziale precursore naturale per la sintesi della dopamina (meccanismo d azione non completamente conosciuto). L assorbimento avviene per trasporto attivo degli AA aromatici (30-60 min prima dei pasti). L effetto clinico inizia dopo circa 30 minuti, raggiunge il massimo dopo circa un ora e si protrae per tre-quattro ore (elevata variabilità). Questa caratteristica obbliga all uso di più somministrazioni giornaliere (dosaggio medio tra 300 e 1000 mg). Levodopa, somministrata per os, è assorbita e degradata rapidamente dall organismo ed in grande quantità ad opera di decarbossilasi (AA aromatici) presenti nell intestino, nel fegato, nei piccoli vasi sanguigni cerebrali.

26 ASSOCIAZIONE DI LEVODOPA ED INIBITORI PERIFERICI DELLE DECARBOSSILASI carbidopa o benserazide

27 CARBIDOPA/ LEVODOPA Trattamento Dose iniziale Dose giornaliera Range-dose Carb/levodopa 25 mg carb mg ldopa mg ldopa 2-3 volte al giorno Carb/levodopa Subst. Release 50 mg carb mg ldopa 2 volte al giorno mg ldopa

28 FORMULAZIONE LIQUIDA ORALE DI LEVODOPA (Sirio - compresse effervescenti da sciogliere in acqua) Melevodopa - derivato della levodopa (metilestere della levodopa), studiato per migliorarne le proprietà chimico-fisiche, la cinetica di assorbimento e la costanza di attività. L alta solubilità di melevodopa assicura, infatti, un assorbimento più rapido e costante con una risposta farmacodinamica più pronta e regolare rispetto alle formulazioni standard di levodopa.

29 PET TOMOGRAFIA AD EMISSIONE DI POSITRONI

30 LEVODOPA E ancora oggi considerato un farmaco efficace (75-80% dei pazienti risponde positivamente); migliore effetto sulla bradicinesia che sul tremore. Effetti indesiderati: G.I. (anoressia, nausea, vomito). Cardiovasc. (tachicardia, extrasistoli, ipotensione posturale). SNC (agitazione, sonnolenza eccessiva, allucinazioni e altri sintomi psicotici). SINDROME DA TRATTAMENTO A LUNGO TERMINE CON LEVODOPA

31 SINDROME DA TRATTAMENTO A LUNGO TERMINE CON LEVODOPA Dopo alcuni anni di terapia (luna di miele terapeutica) il paziente comincia a lamentare un aggravamento dei sintomi che compare sempre un po prima di prendere la dose successiva (wearing-off; fluttuazioni di fine dose). L assunzione del farmaco e seguita dalla comparsa di piccoli movimenti involontari (discinesie-ca 80% pazienti trattati da più di 10 anni) che spesso aumentano di intensita. Comparsa di periodi acinetici non rispondenti al farmaco (fluttuazioni on-off; freezing). Disturbi neuromuscolari.

32 Anni di terapia Dose-dipendente 16-20% pazienti manifestano discinesie dopo 9 mesi di trattamento 50-60% dopo 3-4 anni Praticamente tutti dopo 10 anni di terapia

33 POSSIBILI CAUSE E STRATEGIE Cause sconosciute: progressione della malattia; adattamenti neuronali a livelli variabili di dopamina; ipotesi dello stress metabolico di dopamina; perdita capacita di immagazzinare dopamina. MAO Strategie terapeutiche: frazionamento del dosaggio; ritardo dell inizio della terapia con levodopa; riduzione della dose di levodopa associandola ad altri farmaci; nuove formulazioni?

34 INFUSIONE CONTINUA ENTERALE : Duodopa Sospensione in gel che permette di ottenere alte concentrazioni di farmaco (100 ml: levodopa 2000 mg+carbidopa 500 mg/ml; 1 ml=20 mg Levodopa mg Carbidopa 500 mg Gel 100 ml Si posiziona un sondino duodenale tramite gastrostomia endoscopica percutanea (PEG). Il sondino intestinale viene inserito tramite PEG e sospinto oltre il piloro nell intestino tenue. Indicato nei casi severi, discinesie, wearing-off (previa verifica tramite sondino gastro-duodenale)

35 Inbrija (CVT-301)

36 AGONISTI DOPAMINERGICI Bromocriptina, pergolide, apomorfina, pramipexolo, ropinerolo, rotigotina In monoterapia ed in pazienti de novo, secondo una strategia mirata al risparmio di levodopa Associati a levodopa in pazienti che manifestano riduzione di risposta e discinesie Non e necessaria la loro biotrasformazione la loro azione non e legata alle capacita funzionali dei neuroni dopaminergici ma stimolano direttamente i recettori dopaminergici (D 2 -like)

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38 PRINCIPALI FARMACI ATTIVI SUI RECETTORI DOPAMINERGICI Ropinirolo (Requip 2-8 mg- 3/gg) e Pramipexolo (mirapexin ; 0,5-1,5 mg in 3 dosi/gg) recenti farmaci di sintesi con struttura dopamino-simile, sono ben tollerati, hanno buona efficacia, minori effetti collaterali. Terapia inizia con bassi dosaggi e aumentata gradualmente. Anche formulazioni a lento rilascio. Rotigotina (Neupro cerotto ). Fasi iniziali della malattia, anche monoterapia (1 mg/24h; 3 mg/24 h). Conservare in frigorifero.

39 ALTRI FARMACI ATTIVI SUI RECETTORI DOPAMINERGICI Pergolide mesilato (Nopar ), derivato semisintetico che agisce su D 1 e D 2 utilizzato in ogni fase della malattia, ben assorbito per via orale, il cui dosaggio medio giornaliero è di 2-3 mg. Bromocriptina (Parlodel ) utile in tutti gli stadi della malattia e per tutti i principali sintomi, solo o associato con la levodopa (poco usato). Lisuride (Dopergin ), utile negli stadi di maggiore gravità ma con frequenti effetti collaterali psicotici (allucinazioni visive) dosaggio dipendenti, somministrato per via orale e parenterale.

40 Apomorfina (Apofin ) Apomorfina: non è somministrabile per os ed ha azione molto breve, è associato a domperidone in quanto forte induttore del vomito. Somministrata s.c., intermittente o continua per remissione temporanea pazienti con periodi off. Beneficio clinico in 10 minuti e persiste per circa 2 ore. Dose ottimale identificata aumentando progressivamente il dosaggio (massimo 6 mg/dose). Richiesta a FDA autorizzazione per formulazione sublinguale

41 AGONISTI DOPAMINERGICI EFFETTI AVVERSI Effetti indesiderati: simili a quelli di levodopa; sonnolenza, edema e allucinazioni più frequenti. L attivazione diretta dei recettori D2 e D3 del sistema mesolimbico può aggravare disturbi comportamentali del controllo dell impulso già presenti - Variabilità individuale non dose-dipendente. Secondo la teoria dello stress ossidativo da metabolismo di dopamina sarebbero meno tossici di levodopa (contrastanti effetti neuroprotettivi). Controindicazioni: storia di malattie psichiatriche; recente infarto del miocardio; ulcera peptica attiva.

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43 INIBITORI DEL METABOLISMO DELLA DOPAMINA

44 INIBITORI DELLE MAO SELEGILINA (Jumex, Egibren ) MAO A [metabolismo noradrenalina e serotonina (dopamina), anche periferici]; MAO-B (striato, metabolismo dopamina). SELEGILINA - inibitore selettivo (basse dosi) irreversibile delle MAO-B, 10 mg/die (5 colazione + 5 a pranzo); aumenta i livelli di dopamina e durata dell'effetto di levodopa, consentendone una riduzione della dose; anche monoterapia ma modesto effetto. In vitro sembra avere anche azione neuroprotettiva (diminuzione radicali liberi); trials clinici non hanno però condotto a risultati chiari. Effetti collaterali: simili a quelli dei dopamino-agonisti; ansia, insonnia (metabolismo in amfetamina e metamfetamina), peggioramento deficit cognitivo da levodopa in pazienti anziani.

45 RASAGILINA (Azilec ) Miglior profilo; inibitore irreversibile e selettivo MAO-B; più potente della selegilina (0,5-1 mg/giorno); priva dei metaboliti amfetamino-simili che contribuiscono alla scarsa tollerabilità della selegilina. Monoterapia nella fase iniziale; associata a levodopa-carbidopa in pazienti in fase avanzata. Dati incerti su efficacia neuroprotettiva. Effetti indesiderati simili a farmaci dopaminergici; depressione, vertigini, discinesia, e fra i problemi cardiovascolari angina e ipotensione posturale, anche se in misura inferiore rispetto alla selegilina.

46 SAFINAMIDE (XADAGO ) E un α-aminoacido derivato somministrato per via orale. Meccanismo d'azione multiplo: incremento della funzione dopaminergica (attraverso un inibizione potente e reversibile della monoamino-ossidasi di tipo B e del reuptake della dopamina. Inibisce il rilascio del glutammato. Inibisce in modo stato-dipendente i canali del sodio (Na+) voltaggio dipendenti. Compresse da 50 o 100 mg una volta/giorno. Trattamento di pazienti adulti affetti da malattia di Parkinson idiopatica come terapia aggiuntiva a una dose stabile di levodopa in monoterapia o in associazione ad altri medicinali per la malattia di Parkinson in pazienti fluttuanti in fase da intermedia ad avanzata (aumenta i periodi «on»).

47 INIBITORI DELLE COMT La loro principale azione terapeutica e il blocco della conversione di levodopa a 3-OMD (che peggiora i sintomi del morbo di Parkinson e può interferire con il trasporto di levodopa nel SNC); In associazione a levodopa.

48 ENTACAPONE, TOLCAPONE Comtan e Tasmar Entacapone ( mg/g; solo periferia) e tolcapone ( mg/g; periferia e SNC) associati a levodopa per ridurre il wearing off ; entrambi sono inibitori reversibili. E stato suggerito il loro uso all inizio terapia per ottimizzare i livelli di dopamina endogena Effetti collaterali: come nel paziente trattato solo con levodopa/carbidopa; colorazione arancione delle urine; tolcapone: epatotossico!!!

49 LEVODOPA/CARBIDOPA/ENTACAPONE (Stalevo ) Disponibile in diversi dosaggi (levodopa 50, 100, 150 mg) sembra avere migliore efficacia sulla sintomatologia motoria rispetto all uso dei due singoli medicinali. Sembra che le discinesia compaiono prima rispetto alle combinazioni levodopa/carbidopa.

50 OPICAPONE (Ongentys ) Inibitore periferico delle COMT di ultima generazione; elevata potenza e affinità di legame che si traduce in un lento tasso costante di dissociazione del complesso; una lunga durata d azione mg una volta al giorno prima di andare a dormire, almeno un ora prima o un ora dopo le combinazioni a base di levodopa. Indicato come terapia aggiuntiva alle combinazioni di levodopa/inibitori della DOPA decarbossilasi in pazienti adulti con malattia di Parkinson e fluttuazioni motorie di fine dose che non sono stabilizzati con queste combinazioni.

51 STRATEGIA ANTICOLINERGICA

52 STRATEGIA ANTICOLINERGICA Akineton, Tremaril, Sormodren Hanno efficacia modesta (tremore e rigidità-no bradicinesia); Utili nelle forme precoci ed associati con agonisti dopaminergici Usati raramente. Effetti collaterali: sonnolenza e confusione mentale (pazienti anziani!!); nausea, vertigini; midriasi; ritenzione urinaria; costipazione. No glaucoma e ipertrofia prostatica.

53 ALTRI FARMACI: AMANTADINA Agente antivirale usato per la profilassi ed il trattamento dell influenza A; ha proprieta antiparkinson modeste; utile nelle fasi precoci ed in associazione a levodopa (100 mg tid). Meccanismo non chiaro: inibizione reuptake di dopamina; antagonista A2A; ha forse attivita sul recettore NMDA. Efficace nel ridurre le discinesie. Effetti collaterali: sonnolenza e disturbi del sonno, nausea, vomito (lieve e transitorio); effetti anticolinergici.

54 TRATTAMENTO DEI SINTOMI NON MOTORI

55 Mov Disord MONOTERAPIA

56 Mov Disord TERAPIA AGGIUNTIVA

57 Mov Disord DISCINESIE

58 DEEP BRAIN STIMULATION Trattamento per i pazienti con morbo di Parkinsonavanzato. Porta a miglioramenti oggettivi dei sintomi motori (soprattutto tremore) e della qualità della vita.

59 Mov Disord PREVENTIVA

60 ALGORITMO TERAPEUTICO

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