FARMACOLOGIA DELLE MALATTIE NEURODEGENERATIVE: IL MORBO DI PARKINSON. Farmacologia Speciale A.A. 2017/2018

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1 FARMACOLOGIA DELLE MALATTIE NEURODEGENERATIVE: Farmacologia Speciale A.A. 2017/2018

2 MALATTIE NEURODEGENERATIVE Si sviluppano in tarda età (ma esistono rari casi di insorgenza giovanile) in individui neurologicamente normali Sono caratterizzate dalla degenerazione selettiva di uno specifico tipo di neuroni in determinate aree del SNC DEGENERAZIONE DOVUTA ALL INTERAZIONE FRA FATTORI GENETICI O AMBIENTALI FATTORI INTRINSECI NEURONALI L esposizione a fattori tossici ambientali (Es. idrocarburi) può interferire con il corso della malattia

3 La suscettibilità sembra aumentare con l invecchiamento, in conseguenza della diminuita capacità di metabolismo ossidativo mitocondriale (produzione di energia sotto forma di ATP) diminuita capacità di mantenere il potenziale di membrana diminuito blocco dei recettori NMDA del glutammato da parte di Mg 2+.

4 MALATTIE NEURODEGENERATIVE

5 Tremori involontari, accompagnati da diminuzione della forza muscolare, in parti del corpo non impegnate nel movimento anche se sorrette; tendenza ad inclinare il tronco in avanti ed a passare dal cammino alla corsa, mentre la sensibilità e le funzioni intellettive restano inalterate James Parkinson, Essay on the Shaking Palsy, London 1817

6 Robin Williams Giovanni Paolo II Salvador Dalí

7 PLEASE LEARN MORE ON

8 Seconda malattia neurodegenerativa più comune dopo l Alzheimer causa ignota insorgenza insidiosa decorso gradualmente progressivo Prevalenza: 1-2% fino a 65 anni 4-5% oltre 65 Esordio di duplice tipo, definito come: Late-onset Parkinson s Disease Early-onset Parkinson s Disease < 50 anni trattamento farmacologico: sintomatico

9 SINTOMI PRINCIPALI DEL MORBO DI PARKINSON

10 SINTOMI ALL ESORDIO tremore 50.6 % bradicinesia, rigidità, micrografia 36.6 % dolore articolare 20.3 % depressione 10.9 % equilibrio ridotto 1.6 % distonie 0.7 % marcia a piccoli passi 0.6 % postura in flessione 0.2 % altro 3.5 %

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13 TIPOLOGIE DI PARKINSONISMO Parkinsonismo iatrogeno (Salvador Dalì) Parkinsonismo idiopatico Parkinsonismo postencefalitico

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16 MORTALITÀ Ridotta aspettativa di vita Sopravvivenza media anni Maggiore in soggetti che non sviluppano demenza Prolungata dall uso di levodopa e farmaci dopaminergici Sopravvivenza per Morbo di Parkinson >> che per parkinsonismi Le cause di decesso sono: infezioni polmonari, infezioni vescicali, embolia polmonare e complicazioni di cadute e fratture

17 EZIOPATOGENESI DEL MORBO DI PARKINSON I neuroni dopaminergici della substantia nigra esercitano un controllo inibitorio sulle efferenze (GABAergiche) del corpo striato; queste efferenze raggiungono, tramite il talamo, la corteccia cerebrale, partecipando al controllo dei movimenti. Le efferenze GABAergiche sono inibitorie, ma nel morbo di Parkinson vi è una degenerazione cronica e progressiva della substantia nigra, che impedisce ai neuroni dopaminergici di funzionare correttamente. I neuroni colinergici (interni allo striato) modulano, in senso eccitatorio, l attività delle efferenze del corpo striato. Nel parkinsonismo vi è uno squilibrio (nel corpo striato) tra attività dopaminergica (inibitoria) e attività colinergica (eccitatoria).

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21 SEGNI PATOLOGICI Corpi di Lewy: aggregati proteici anormali che si sviluppano all interno delle cellule nervose, il cui principale componente è l alfasinucleina Depigmentazione della substantia nigra pars compacta

22 Dauer & Przedborski, Neuron, Volume 39, Issue 6, 11 September 2003, Pages (A) Schematic representation of the normal nigrostriatal pathway (in red). It is composed of dopaminergic neurons whose cell bodies are located in the substantia nigra pars compacta (SNpc; see arrows). These neurons project (thick solid red lines) to the basal ganglia and synapse in the striatum (i.e., putamen and caudate nucleus). The photograph demonstrates the normal pigmentation of the SNpc, produced by neuromelanin within the dopaminergic neurons. (B) Schematic representation of the diseased nigrostriatal pathway (in red). In Parkinson's disease, the nigrostriatal pathway degenerates. There is a marked loss of dopaminergic neurons that project to the putamen (dashed line) and a much more modest loss of those that project to the caudate (thin red solid line). The photograph demonstrates depigmentation (i.e., loss of dark-brown pigment neuromelanin; arrows) of the SNpc due to the marked loss of dopaminergic neurons. (C) Immunohistochemical labeling of intraneuronal inclusions, termed Lewy bodies, in a SNpc dopaminergic neuron. Immunostaining with an antibody against α- synuclein reveals a Lewy body (black arrow) with an intensely immunoreactive central zone surrounded by a faintly immunoreactive peripheral zone (left photograph). Conversely, immunostaining with an antibody against ubiquitin yeilds more diffuse immunoreactivity within the Lewy body (right photograph).

23 Dauer & Przedborski, Neuron, Volume 39, Issue 6, 11 September 2003, Pages A growing body of evidence suggests that the accumulation of misfolded proteins is likely to be a key event in PD neurodegeneration. Pathogenic mutations may directly induce abnormal protein conformations (as believed to be the case with α-synuclein) or damage the ability of the cellular machinery to detect and degrade misfolded proteins (Parkin, UCH- L1); the role of DJ-1 remains to be identified. Oxidative damage, linked to mitochondrial dysfunction and abnormal dopamine metabolism, may also promote misfolded protein conformations. It remains unclear whether misfolded proteins directly cause toxicity or damage cells via the formation of protein aggregates (Lewy body). Controversy exists regarding whether Lewy bodies promote toxicity or protect a cell from harmful effects of misfolded proteins by sequestering them in an insoluble compartment away from cellular elements. Oxidative stress, energy crisis (i.e., ATP depletion) and the activation of the programmed cell death machinery are also believed to be factors that trigger the death of dopaminergic neurons in Parkinson's disease.

24 Classe Meccanismo d azione Indicazioni Effetti indesiderati LEVODOPA Dopo aver passato la barriera ematoencefalica viene trasformata in dopamina Il farmaco più efficace nel Morbo di Parkinson idiopatico; meno nei parkinsonismi Precoci: disturbi GI, ipotensione ortostatica Tardivi: fluttuazioni motorie, sindromi on-off, sindromi di fine dose, complicazioni neuropsichiatriche AGONISTI DOPAMINERGICI Stimolano direttamente i recettori della dopamina dei gangli basali Meno efficaci di LDopa, ma meno effetti indesiderati. Bene in associazione con LDopa Precoci: disturbi GI, ipotensione ortostatica, turbe neuropsichiatriche Poi scompaiono. INIBITORI DELLE MAO-B degradazione Dopa e ne l efficacia fluttuazioni motorie se associati a L-Dopa. Rari (insonnia, ipotensione, capogiri, disturbi GI) ANTI-COLINERGICI Riequilibrano la neurotrasmissione tra Ach e Dopa nei nuclei della base Efficacia discreta su tremore e rigidità. Confusione mentale, memoria, secchezza fauci, stipsi, disturbi urinari. AMANTADINA Agente antivirale efficacia di L-Dopa Incubi notturni, confusione mentale, allucinazioni visive, edema alle caviglie. INIBITORI DELLE COMT Inibizione di enzimi che metabolizzano la L-Dopa efficacia di L-Dopa Diarrea, discinesie, transaminasi

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26 FARMACI PER IL TRATTAMENTO DEL PARKINSONISMO - LEVODOPA (L-DOPA) - Farmaco di prima scelta nel trattamento del morbo di Parkinson La dopamina viene ossidata facilmente dopo somministrazione orale e non attraversa la barriera emato-encefalica Si utilizza quindi il suo precursore, la levodopa, che viene convertito in dopamina dall enzima DOPA decarbossilasi (decarbossilasi degli aminoacidi aromatici). Ovviamente, la levodopa aumenta anche i livelli di noradrenalina e adrenalina. La levodopa è quindi un pro-farmaco della dopamina

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29 EFFETTI COLLATERALI DELLA LEVODOPA Fasi iniziali della terapia: Anoressia, nausea e vomito nell 80% dei pazienti per stimolazione della chemoreceptor trigger zone; controllabili con domperidone (peridon) Ipotensione ortostatica (30% casi) Terapia a lungo termine: Disturbi di tipo psicotico (deliri, allucinazioni) nel 20% dei pazienti Discinesie tardive (movimenti anomali involontari) Effetti on/off (fluttuazioni più o meno improvvise dei sintomi motori), dopo 2 anni o più di terapia

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31 FARMACI PER IL TRATTAMENTO DEL PARKINSONISMO - AGONISTI DOPAMINERGICI - Stimolano direttamente i recettori dopaminergici postsinaptici, mimando l azione della dopamina Procurano un beneficio sintomatico sia in aggiunta alla L- dopa, che nelle fasi iniziali in monoterapia. Dopo 1-3 anni di monoterapia con agonisti dopaminergici e con il progredire della malattia, il controllo della sintomatologia richiede l aggiunta della L-dopa Possono provocare nausea, vomito, ipotensione ortostatica, mentre a livello centrale possono causare incubi, allucinazioni o sonnolenza

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34 FARMACI PER IL TRATTAMENTO DEL PARKINSONISMO - INIBITORI DELLE MAO-B - Selegilina (deprenyl): E un inibitore selettivo della MAO B, che metabolizza preferenzialmente la dopamina (e la serotonina) Potenzia e prolunga l effetto della levodopa riduzione della dose; attenuazione delle fluttuazioni della risposta terapeutica Scarsamente efficace da solo; forse può ritardare il decorso della malattia Spesso in combinazione con levodopa + inibitore della DOPA decarbossilasi

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37 FARMACI PER IL TRATTAMENTO DEL PARKINSONISMO - ANTICOLINERGICI -

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40 FARMACI PER IL TRATTAMENTO DEL PARKINSONISMO - AMANTADINA - Conosciuto come agente antivirale, può anche avere attività antiparkinsoniana Il meccanismo d azione come farmaco antiparkinson non è del tutto chiaro, tuttavia è noto che l amantadina inibisce la ricaptazione della dopamina, stimola i recettori dopaminergici favorendo il rilascio di dopamina, e probabilmente esplica un azione anticolinergica periferica Recentemente è stato riconosciuto all amantadina un azione antagonista a livello del recettore N-metil-D-aspartato ed efficacia nel controllo delle discinesie, azione che probabilmente si esplica per il blocco della trasmissione glutamatergica (dosaggio da 100 a 300 mg)

41 FARMACI PER IL TRATTAMENTO DEL PARKINSONISMO - INIBITORI DELLE COMT -

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