FARMACI ANTIPSICOTICI

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1 FARMACI ANTIPSICOTICI

2 SCHIZOFRENIA Alterazioni: Forma e contenuto del pensiero Percezione Attenzione Volizione Comunicazione Affettività Motorie

3 SINTOMI POSITIVI Comportamenti esagerati (motori, linguaggio) Allucinazioni Deliri SINTOMI NEGATIVI Catatonia Ottundimento Autismo Impoverimento ideativo

4 NORMAL STATE Prefrontal cortex SCHIZOPHRENIA Prefrontal cortex Limbic areas _ Limbic areas _ A neuro-anatomical model of schizophrenia. According to this view, the mesocortical pathway and prefrontal areas normally inhibit by feedback inhibition the activity of limbic areas and the mesolimbic pathway. A primary defect in schizophrenia may be depressed activity in the mesocortical dopaminergic projection to the frontal lobe. This could led to loss of inhibitory feedback and consequent hyperactivity of the dopaminergic mesolimbic pathway.

5 Effetti collaterali dei farmaci antipsicotici Fenotiazine Sito d azione Effetto Meccanismo SNC Acatisia, distonia, parkinsonismo (acinesia, tremori, ipertonia muscolare) Discinesia tardiva Blocco dei recettori dopaminergici a livello dei gangli della base. Supersensitività recettoriale dopaminergica indotta da blocco protratto del recettore da parte del neurolettico. Effetto antiemetico Ipotermia Depressione della zona chemosensitiva nella formazione reticolare midollare (trigger-zone) Inibizione dei centri regolatori a livello ipotalamico.

6 Sito d azione Effetto Meccanismo Ipofisi Amenorrea, galattorea, ginecomastia; aumento di peso, edema. Aumento dei livelli plasmatici di prolattina per blocco dei recettori dopaminergici dell ipofisi anteriore. SN autonomo Apparato cardiovascolare Sistema ematopoietico Fegato Palpitazioni, astenia, visione annebbiata, stipsi, ritenzione urinaria,aumento della pressione endoculare, ipertrofia prostatica. Ipotensione ortostatica, tachicardia. Leucopenia, agranulocitosi Ittero ostruttivo Blocco alfa-adrenergico

7 LIMITI DELLA TERAPIA ANTIPSICOTICA CON NEUROLETTICI CLASSICI Scarsa efficacia sui sintomi negativi quali ritiro sociale, appiattimento affettivo, alogia, deficit di volizione e di attenzione Elevata frequenza di effetti indesiderati extrapiramidali quali parkinsonismo, acatisia, distonie, discinesie tardive Una minoranza significativa (25%) di pazienti mostra una risposta parziale o assente alla terapia

8 ANTIPSICOTICI ATIPICI EVIDENZE CLINICHE DI AMPIA DIFFERENZA TRA DOSI EFFICACI NEL CONTROLLARE LE PSICOSI E DOSI CHE INDUCONO EFFETTI EXTRAPIRAMIDALI. SUPERIORITA CLINICA: 1) EFFICACIA SUI SINTOMI NEGATIVI DELLA SCHIZOFRENIA 2) EFFICACIA NEI PAZIENTI RESISTENTI AI CLASSICI

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10 Test Utilizzati per la valutazione dei Farmaci Antipsicotici Binding Emesi Elettrofisiologia Antagonismo motilità amfetamina e apomorfina Catalessia Autostimolazione Evitamento condizionato Pannello con i buchi Inibizione Latente Risposta di allerta (startle)

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14 Elettrofisiologia

15 Antagonismo motilità amfetamina e apomorfina

16 Catalessia

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19 BEHAVIOURAL EFFECTS OF CLOZAPINE AND HALOPERIDOL TEST DOSE CLOZAPINE HALOPERIDOL Catalepsy (rat) ED50 mg/kg s.c. INACTIVE 0.2 Apomorphineinduced gnawing ED50 mg/kg INACTIVE 0.1 Apomorphineinduced climbing (mouse) ED50 (30 min) mg/kg s.c. PO Locomotion (mouse) ED50 mg/kg PO Induction of dystonia Dose threshold mg/kg IM >

20 Test Utilizzati per la valutazione dei Farmaci Antipsicotici Autostimolazione

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24 Test Utilizzati per la valutazione dei Farmaci Antipsicotici Evitamento condizionato Pannello con i buchi Inibizione Latente Risposta di allerta (startle)

25 COMPORTAMENTO CONDIZIONATO Comportamento che si manifesta in presenza di un particolare stimolo (naturale o condizionante) Lo stimolo può essere positivo: buio, cibo, droga, o negativo: luce, scarica elettrica (ratto) Lo stimolo positivo porta l animale da esperimento ad eseguire un comportamento che favorisce l evento Condizionamento passivo sfrutta una propensione innata dell animale da esperimento (stimolo naturale) Condizionamento attivo utilizza uno stimolo che fa compiere all animale da esperimento un atto o un comportamento complesso, non innato. Affinchè ciò avvenga è necessario associare lo stimolo primario con uno stimolo condizionante

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27 Il test di evitamento nel box da arrampicamento

28 Evitamento passivo

29 Pannello con i buchi

30 INIBIZIONE LATENTE Simula un deficit caratteristico degli schizofrenici La pre- esposizione ad uno stimolo, ritarda il condizionamento a quello stimolo quando esso venga accoppiato ad un particolare evento (IL) Se si pre-espone un animale ad una serie di toni, questi toni vengono più difficilmente associati dall animale ad un particolare evento (shock, evitamento). Questo è dovuto al fatto che l animale impara ad ignorare (si abitua) stimoli non rilevanti IL è inibita da amfetamina e negli schizofrenici. I neurolettici antagonizzano l inibizione di IL da amfetamina e facilitano lo sviluppo di IL

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32 STARTLE = RISPOSTA DI ALLERTA Suono forte (118 db) contrazione dei muscoli (startle) PPI (pre-pulse-inhibition) (68-70 db) riduzione startle quando il suono forte è preceduto da un click PPI ridotta in schizofrenici e dagli agonisti della dopamina PPI è ripristinata dai neurolettici

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