Clorpromazina farmaceutica Laboratoires società Rhône- Poulenc. Attività antiemetica e istaminergica
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1 Farmacologia
2 Clorpromazina farmaceutica Laboratoires società Rhône- Poulenc Attività antiemetica e istaminergica Usato come tranquillante in pazienti psichiatrici
3 Un pò di storia...
4 Un pò di storia... Prima generazione: Fenotiazine (Clorpromazina, Promazina) Butirrofenoni (Aloperidolo) Tioxanteni (Zuclopentixolo) Difenilbutilpiperidine (Pimozide) Dibenzoazepine (Clotiapina) Benzamidi sostituite (Levosulpiride, Tiapride) Seconda generazione: Risperidone Ziprasidone Paliperidone Clozapina Olanzapina Quetiapina Asenapina Aripiprazolo
5 Clorpromazina Aloperidolo
6 Caratteristiche recettoriali antipsicotici tipici
7 Vie Dopaminergiche
8 Vie Dopaminergiche Via Mesolimbica: dal mesencefalo al nucleo accumbens, correlata con la gratificazione, allucinazioni e deliri; Via Mesocorticale: dal mesencefalo alla corteccia limbica, correlata con le attività cognitive; Via Nigrostriatale: dalla substantia nigra ai gangli della base, correlata all attività motoria; Via Tuberoinfundibolare: dall ipotalamo all ipofisi anteriore, regola il rilascio della prolattina.
9 Sintomi extrapiramidali Effetti Precoci Sindrome Parkinson-like Distonie acute Acatisia Effetti Tardivi Discinesie Tardive Rabbit syndrome
10 Sindrome Parkinson-like (Parkinsonismo) Patogenesi: blocco dopaminergico a livello striatale: Dopamina conseguente disinibizione dei neuroni colinergici striatali (i neuroni dopaminergici inibiscono i neuroni colinergici): Acetilcolina Sintomatologia: Tremore soprattutto a riposo e posturale, Rigidità ipertonia a ruota dentata Bradicinesia o acinesia (rallentamento dei movimenti) riduzione delle oscillazioni delle braccia durante la deambulazione, difficoltà ad iniziare il movimento, andatura a piccoli passi, tronco inclinato in avanti, facies amimica, bradilalia(parola lenta, monotona, senza inflessioni) Scialorrea in parte dovuta ad aumento della secrezione, in parte alla ridotta frequenza di deglutizione dovuta alla bradicinesia.
11 Distonia Acuta Patogenesi non certa Ipotizzata una condizione iperdopaminergica acuta dovuta ad un aumentata concentrazione di dopamina compensatoria al blocco dopaminergico (ciò spiegherebbe perché si manifesta solo nei primissimi giorni di trattamento). Quadro clinico: Spasmo di alcuni gruppi muscolari a brusca insorgenza. muscoli masticatori: trisma, muscoli orbicolari degli occhi: blefarospasmo, muscoli oculomotori: crisi oculogire, muscoli del collo: torcicollo spasmodico, muscoli del tronco: opistotono, muscoli della lingua: protrusione della lingua, più raramente muscoli della deglutizione e della fonazione.
12 Acatisia Patogenesi incerta è stato ipotizzato un blocco dei recettori dopaminergici a livello mesocorticale. Quadro clinico: Sensazioni soggettive e/o segni obiettivi di irrequietezza. Il soggetto spesso cammina avanti e indietro, muove continuamente le gambe, si alza e si siede continuamente.
13 Discinesie Tardive Patogenesi: E esattamente l opposto del parkinsonismo = IPERCINESIA dopamina (supersensitività e aumento densità dei recettori dopaminergici da blocco prolungato) acetilcolina Quadro clinico: Movimenti coreoatetoidi involontari e irregolari, movimenti coreiformi (rapidi, improvvisi, aritmici, asimmetrici); movimenti atetoidi (lenti, tortuosi, aritmici, tentacolari). Più frequentemente sono interessati i muscoli della regione orofaciale e le dita delle mani e dei piedi; altri muscoli interessati sono quelli degli arti e del tronco. La gravità dei movimenti varia da minima (spesso non notata da pazienti e familiari) a gravemente debilitante. I movimenti si accentuano durante lo stress e durante alcune prove di attivazione e scompaiono nel sonno.
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15 Caratteristiche recettoriali antipsicotici aticipici
16 Antipsicotici Atipici Ridotta affinità per il recettore dopaminergico D2 (nigrostriatale con riduzione effetti di parkinsonismo e tuberoinfundibolare senza aumento prolattinemia) Selettività per i recettori D2 mesolimbici e mesocorticali (riduzione degli effetti cognitivi e sulla gratificazione) Maggior affinità per il recettore 5HT-2A rispetto al blocco D2 (mantenendo efficacia antipsicotica) Blocco multi-recettoriale (MARTA) (5HT1a, 5HT3, 5HT6, 5HT7, muscarinici, colinergici, NMDA, GABA).
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18 Effetti sui recettori Blocco 5HT1A (serotoninergico) Attività ansiolitica Blocco 5HT2A (serotoninergico) Attività timostenica (antidepressiva?) Blocco ά1 (adrenergico) Azione ipotensiva, tachicardizzante, sedativa Blocco ά2 (adrenergico) Azione adrenergica attivante Blocco H1 (istaminergico) Azione sedativa, sonnolenza, rallentamento motorio Blocco Ach (colinergico) Azione protettiva su effetti extra piramidali
19 Effetti collaterali
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21 Sindrome metabolica e diabete
22 Iperprolattinemia Amenorrea o irregolarità del ciclo mestruale Galattorrea Ginecomastia Disfunzioni sessuali, diminuzione della libido Osteoporosi
23 Benzodiazepine
24 Recettore GABAA E funzionalmente correlato al recettore GABA A Il recettore delle BZD è localizzato a livello della subunità alpha del recettore GABA Non si conosce la natura della molecola endogena con cui interagisce
25 Benzodiazepine vs Barbiturici Maggiore margine nei dosaggi tra Ansiolisi Sedazione Più alto il rapporto di LD50:ED50 Minore rischio di dipendenza e tollerabilità Minore potenzialità di abuso
26 Farmacodinamica - 1 LE BENZODIAZEPINE POSSONO ESSERE DIFFERENZIATE IN BASE ALLA LORO AFFINITÀ RECETTORIALE (POTENZA) E/O per la loro ATTIVITÀ INTRINSECA; L AFFINITÀ DI UNA BDZ È LA CAPACITÀ DI LEGARSI AL SUO RECETTORE E RISULTA TANTO MAGGIORE QUANTO PIÙ RIESCE AD INIBIRE IL LEGAME DEL FLUNITRAZEPAM MARCATO (RIFERIMENTO); L ATTIVITÀ INTRINSECA O EFFICACIA DI UNA MOLECOLA NON È SEMPRE E NECESSARIAMNETE CORRELATA CON L AFFINITÀ RECETTORIALE O POTENZA.
27 Farmacodinamica - 2 L ATTIVITÀ INTRINSECA È LA CAPACITÀ DI MODIFICARE LA CONFORMAZIONE DEL RECETTORE GABA IL CLONAZEPAM (ALTA AFFINITÀ RECETTORIALE) HA UNA MODESTA ATTIVITÀ INTRINSECA; IL DIAZEPAM MINORE AFFINITÀ RECETTORIALE (POTENZA) MA MAGGIORE ATTIVITÀ INTRINSECA
28 Affinità di legame per il sito recettoriale
29 Classificazione in base alla loro emivita BDZ a lunga durata d azione : emivita > 48 h (diazepam, desmetidiazepam) BDZ a durata d azione intermedia : emivita 24-48h (flunitrazepam, bromazepam) BDZ a breve durata d azione : emivita <24 h (alprazolam, lorazepam) BDZ a durata d azione brevissima : emivita 1-7 h (midazolam)
30 Effetti delle BDZ ATTIVITA : ANSIOLITICA IPNOINDUCENTE ANTICONVULSIVANTE MIORILASSANTE
31 Sospensione...prove di dipendenza da BDZ sono considerati ad esempio i sintomi che compaiono in conseguenza di interruzione dopo un lungo periodo di trattamento. LE BDZ AI DOSAGGI CLINICI CONTROLLATI NON SEMBRANO DARE FENOMENI FISICI RILEVANTI ALLA SOSPENSIONE, MA POSSONO DARE FENOMENI D ANSIA O INSONNIA DI RIMBALZO E LA RICOMPARSA DELLA SINTOMATOLOGIA ANSIOSA DI BASE
32 La sospensione improvvisa di BDZ puó dare una sintomatologia complessa con sovrapposizione dei sintomi riemergenti dell ansia iniziale (A1, A2, A3) e sintomi specifici della sindrome da sospensione (B). Mentre i primi tendono a persistere nel tempo con varia intensitá, i secondi si riducono progressivamente entro alcune settimane.
33 Dipendenza - 1 S E C O N D O L E S T I M E R I P O R T A T E N E L L A LETTERATURA INTERNAZIONALE LA DIPENDENZA SEMBRA MOSTRARE UN RISCHIO MOLTO BASSO ; S E C O N D O H O L L I S T E R, G R E E N B L A T T E D ALLGULANDER IL RISCHIO DI UNA DIPENDENZA DA BDZ AUMENTA NEI SOGGETTI CON DIPENDENZA DA ALTRE SOSTANZE O NEGLI ALCOLISTI; MARKS DESCRIVE UN INCIDENZA PARI AD 1 CASO SU 50 MILIONI DI PAZIENTI.
34 Dipendenza - 2 I risultati di una Task Force dell APA realizzata negli Anni 90 riportavano che non esisteva alcun dato certo che l uso protratto di BDZ potesse portare all abuso e all aumento delle dosi.
35 Cosa è frequente? L ABITUDINE SPINTA A RIPETERE L ASSUNZIONE DI UNA SOSTANZA, A PRESCINDERE DALLA SUA AZIONE FARMACOLOGICA SPECIFICA, PER CONFERMARE LE A T T E S E L E G A T E A L L A G I A S P E R I M E N T A T A A Z I O N E D E L L A SOSTANZA.
36 Cosa è rara? LA TOLLERANZA LAPROGRESSIVA RIDUZIONE DELL EFFETTO DI UNA SOSTANZA IN SEGUITO A SOMMINISTRAZIONI RIPETUTE CON CONSEGUENTE NECESSITÁ DI AUMENTARE PROGRESSIVAMENTE LE DOSI DA ASSUMERE. NELLE COMUNI SITUAZIONI CLINICHE NON SI HA LA TENDENZA ALL AUMENTO DEI DOSAGGI PER MANTENERE IMMODIFICATO L EFFETTO ATTESO, CI PUÓ ESSERE LA TENDENZA AD UN PROLUNGAMENTO DELL ASSUNZIONE PER FENOMENI CONNESSI ALL ABITUDINE.
37 Cosa è molto rara? LA DIPENDENZA I N S I E M E D I S I N T O M I C O G N I T I V I, C O M P O R T A M E N T A L I E F I S I O L O G I C I INDICATIVI DI UNA CONTINUA ASSUNZIONE D I U N A S O S T A N Z A N O N O S T A N T E I PROBLEMI CHE QUESTA COMPORTA. (DSM IV-TR 2000)
38 Terapia
39 Grazie per l attenzione
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