Antipsicotici ed antidepressivi

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1 Antipsicotici ed antidepressivi Massimo Casacchia Università degli Studi dell Aquila

2 Gli antipsicotici: un importante tematica emergente

3 Gli psicofarmaci Con la definizione di psicofarmaci si identificano diverse classi di farmaci che agiscono sul sistema nervoso centrale. Si possono classificare in base al tipo di molecole (classi farmaceutiche) o all'effetto terapeutico. Fra essi i più utilizzati sono: gli ansiolitici gli antidepressivi gli antipsicotici (neurolettici) che a loro volta includono molecole appartenenti a classi diverse. A questi possiamo aggiungere il litio e gli antiepilettici usati come stabilizzatori dell'umore.

4 L avvento della clorpromazina Nel 1950 fu scoperta la clorpromazina, che fu usata inizialmente come sedativo e che Henry Laborit scoprì essere in grado di indurre una specie di particolare indifferenza agli stimoli ambientali senza peraltro alterare lo stato di vigilanza. Grazie all'enorme successo commerciale della cloropromazina, la ricerca dei nuovi neurolettici era comunque avviata e nel giro di una decina di anni si giunse all'individuazione e alla messa a punto di quasi tutte le maggiori classi di prodotti antipsicotici di cui disponiamo oggi.

5 La Schizofrenia Sintomi positivi (iperattività della via dopaminergica mesolimbica) Deliri Allucinazioni Eloquio disorganizzato Comportamento disorganizzato Sintomi negativi (corteccia prefrontale dosolaterale) Appiattimento affettivo Alogia Apatia Anedonia Attenzione compromessa Scarsità di rapporti sociali

6 Terapia dei disturbi schizofrenici La terapia farmacologica dei disturbi schizofrenici si basa sui farmaci antipsicotici; in base alle loro caratteristiche molecolari e cliniche questi farmaci si dividono in: Antipsicotici classici (neurolettici) Antipsicotici atipici

7 A partire dai neurolettici è radicalmente cambiata la prognosi dei disturbi psicotici consentendo, tra l'altro, il progressivo abbandono di strutture di tipo manicomiale, essenzialmente coercitive, e l'avvento di un approccio terapeutico-riabilitativo con risultati spesso assai soddisfacenti. I neurolettici, altrimenti definiti farmaci antipsicotici, influenzano l'attività dei sistemi neurotrasmettitoriali dopaminergico, noradrenergico, serotoninergico, colinergico, Gabaergico ed istaminergico.

8 Gli effetti collaterali in corso di terapia con neurolettici sono relativamente frequenti. E' necessario che il paziente conosca alcuni degli effetti collaterali più importanti sia per il disagio soggettivo che questi arrecano al paziente, sia per l'effettiva necessità di intervento medico. Schematicamente ricordiamo: parkinsonismo; distonia acuta o crisi neurodislettica; discinesia tardiva; rabbit syndrome: caratterizzata da tremore periorale; acatisia: rende difficile o impossibile il mantenimento di una posizione di riposo; stipsi; ritenzione urinaria; eiaculazione ritardata; aumento della pressione intraoculare; amenorrea, galattorrea, ginecomastia; riduzione della libido; aumento di peso; turbe del ritmo cardiaco; ipotensione ortostatica.

9 Antipsicotici tipici Clorpromazina (Largactil, Prozin) ( mg/die) Levomepromazina (Nozinan) (75-300mg/die) Promazina (Talofen) ( mg/die) Trifluoperazina (Modalina) (40-800mg/die) Tioridazina (Melleril) ( mg/die) Clotiapina (Entumin) (20-120mg/die) Aloperidolo (Haldol, Serenase) (6-20mg/die) Pimozide (Orap) (1-10mg/die) Amisulpiride (Solian) (50-800mg/die) Levosulpiride (Levopraid) ( mg/die)

10 Somministrazioni I Neurolettici depot (es. Moditen depot) sono rappresentati da aloperidolo decanoato, flufenazina decanoato e perfenazina enantato. Sono composti che, grazie ad un meccanismo di cessione prolungata della molecola attiva, garantiscono un'azione prolungata del principio attivo che viene somministrato per via intramuscolare mediante iniezioni praticate ogni 2, 3, 4 settimane. Gli effetti collaterali in corso di terapia con neurolettici sono relativamente frequenti. E' necessario che il paziente conosca alcuni degli effetti collaterali più importanti sia per il disagio soggettivo che questi arrecano al paziente, sia per l'effettiva necessità di intervento medico. Schematicamente ricordiamo: parkinsonismo; distonia acuta o crisi neurodislettica; discinesia tardiva; rabbit syndrome: caratterizzata da tremore periorale; acatisia: rende difficile o impossibile il mantenimento di una posizione di riposo; stipsi; ritenzione urinaria; eiaculazione ritardata; aumento della pressione intraoculare; amenorrea, galattorrea, ginecomastia; riduzione della libido; aumento di peso; turbe del ritmo cardiaco; ipotensione ortostatica.

11 Antipsicotici classici AZIONI farmacologiche: 1. Blocco dei recettori Dopaminergici 2 (D2) 2. Blocco dei recettori colinergici muscarinici (M1) 3. Blocco dei recettori alfaadrenergici 1 4. Blocco dei recettori istaminergici (azione antiistaminica H1) AZIONI cliniche: 1. Blocco D2: Riduzione della sintomatologia positiva, effetti extrapiramidali aumento della prolattina, discinesia tardiva 2. Blocco M1: Secchezza della bocca, offuscamento della vista, ritenzione urinaria, stipsi, sonnolenza 3. Blocco alfa 1: Ipotensione ortostatica, vertigini, sedazione, tachicardia, tremore, ritardo dell eiaculazione. 4. Blocco H1: Sedazione, aumento di peso, alterazioni cognitive Controindicazioni: malattia di Parkinson, gravidanza, epatopatie, cardiopatie, epilessia.

12 Antipsicotici classici: Blocco dei recettori D2

13 Antipsicotici classici Butirrofenoni (D2): aloperidolo (Haldol, Serenase). Sono farmaci con rilevanti effetti sui sintomi positivi, danno gli effetti collaterali legati al blocco D2. Difenilbutilpiperidine (D2): pimozide (Orap). Simile ai precedenti. Fenotiazine piperaziniche (D2): flufenazina decanoato (Moditen depot). Sono anch essi farmaci che agiscono su deliri e allucinazioni; sono sedativi. Benzamidi sostituite (D2): sulpiride (Dobren). Le benzamidi a basso dosaggio hanno un effetto antidepressivo (Deniban). Fenotiazine alifatiche (NA, H1): clorpromazina (Largactil); promazina (Talofen). Sono farmaci sedativi, danno come effetti collaterali quelli legati al blocco NA e H1. Fenotiazine piperidiniche (NA, H1): tioridazina (Melleril). Sono simili ai precedenti. Tioxanteni (5HT2): zuclopentixolo (Clopixol). Sono farmaci molto sedativi, meno incisivi sui sintomi positivi.

14 Antipsicotici atipici Differiscono dagli altri descritti precedentemente, in quanto provocano in misura molto minore gli effetti collaterali di tipo extrapiramidale. Sono farmaci che agiscono principalmente sui sintomi negativi della schizofrenia. Dibenzoxazepine (5HT2): clozapina (Leponex); olanzapina (Zyprexa); quetiapina (Seroquel). Sono farmaci con rilevanti effetti sui sintomi negativi, danno gli effetti collaterali legati al blocco H1 e NA. Benzisossazoli (D2; 5HT2): risperidone (Risperdal). Hanno un azione sui sintomi negativi, ma data l azione sul sistema dopaminergico hanno un azione incisiva anche sui sintomi positivi.

15 NUOVI ANTIPSICOTICI Aripiprazolo (Abilify) mg\die. Agonisti parziali sui recettori dopaminergici D2 e sui recettori serotoninergici 5HT1A ed antagonisti 5HT2.

16 Gli antipsicotici atipici Gli antipsicotici atipici sono a volte definiti come serotonindopamine antagonists (SDAs) (blocco D2 e 5HT2A). Tale concetto spiega la loro attività clinica.

17 Receptor Sertindole Clozapine Haloperidol Olanzapine Risperidone D D D unknown 6.7 D HT2A HT2C alpha alpha H > Muscarinic

18 Azione degli antipsicotici Il blocco dei D2 induce un incremento del rilascio di prolattina, ma il contemporaneo blocco dei 5-HT2A causa una riduzione del rilascio di prolattina. Le due azioni si annullano reciprocamente e ciò spiega l assenza di iperprolattinemia quando il paziente assume antipsicotici. atipici

19 Effetti collaterali associati con l impiego di farmaci antipsicotici di prima e seconda generazione Anticolinergici Sedazione Convulsioni EPS DT Incremento ponderale Diabete Effetti collaterali Ipotensione ortostatica Prolungamento del QTc Aumento delle transaminasi Dislipidemia Alterazioni della crasi ematica Iperprolattinemia Casey 1996; Hägg et al. 2000; Wirshing et al

20 Quale è la vostra esperienza nell utilizzazione degli antidepressivi?

21 Epidemiologia disturbi dell umore Prevalenza Rapporto M/F Età di esordio life-time Depressione maggiore 4,6-17% 1: anni (nel 10% dopo i 60 anni) D. Distimico 1,9-15% 1:1,2-4, anni D. Bipolari Tipo I 0,5% 1: anni Tipo II 1,1-5,3% 1: anni D. Ciclotimico 0,4-3,5% 1: anni

22 I Disturbi dell Umore Depressione Umore depresso Diminuzione interesse/piacere Rallentamento psicomotorio Alterazioni del sonno, appetito, libido Pensieri autosvalutativi, di colpa, di morte Mania Umore elevato, espansivo/irritabile Aumento dell attività finalizzata (sociale/lavorativa) e ludica Accelerazione psicomotoria Alterazioni del sonno, appetito, libido Pensieri ipervalutativi e grandiosi

23 Criteri per l Episodio Depressivo Maggiore (a)(dsm-iv) Cinque (o più) dei seguenti sintomi sono stati contemporaneamente presenti durante un periodo di 2 settimane e rappresentano un cambiamento rispetto al precedente livello di funzionamento; almeno uno dei sintomi è costituito da 1) umore depresso o 2) perdita di interesse o piacere. Nota. Non includere sintomi chiaramente dovuti ad una condizione medica generale, o deliri o allucinazioni incongrui all'umore.

24 Criteri per l Episodio Depressivo Maggiore (b) (DSM-IV) 1) umore depresso per la maggior parte del giorno, quasi ogni giorno, come riportato dal soggetto (per es., si sente triste o vuoto) o come osservato dagli altri (per es., appare lamentoso). 2) marcata diminuzione di interesse o piacere per tutte, o quasi tutte, le attività per la maggior parte del giorno, quasi ogni giorno (come riportato dal soggetto o come osservato dagli altri) 3) significativa perdita di peso, senza essere a dieta, o aumento di peso (per es., un cambiamento superiore al 5% del peso corporeo in un mese), oppure diminuzione o aumento dell'appetito quasi ogni giorno.

25 Criteri per l Episodio Depressivo Maggiore (c)(dsm-iv) 4) insonnia o ipersonnia quasi ogni giorno 5) agitazione o rallentamento psicomotorio quasi ogni giorno (osservabile dagli altri, non semplicemente sentimenti soggettivi di essere irrequieto o rallentato) 6) faticabilità o mancanza di energia quasi ogni giorno 7) sentimenti di autosvalutazione o di colpa eccessivi o inappropriati (che possono essere deliranti), quasi ogni giorno (non semplicemente autoaccusa o sentimenti di colpa per essere ammalato) 8) ridotta capacità di pensare o di concentrarsi, o indecisione, quasi ogni giorno (come impressione soggettiva o osservata dagli altri)

26 Criteri per l Episodio Depressivo Maggiore (d) (DSM- IV) 9) pensieri ricorrenti di morte (non solo paura di morire), ricorrente ideazione suicidaria senza un piano specifico, o un tentativo di suicidio, o l'ideazione di un piano specifico per commettere suicidio. C. I sintomi causano disagio clinicamente significativo o compromissione del funzionamento sociale, lavorativo, o di altre aree importanti. D. I sintomi non sono dovuti agli effetti fisiologici diretti di una sostanza (per es., una droga di abuso, un medicamento) o di una condizione medica generale (per es., ipotiroidismo).

27 Criteri per l Episodio Depressivo Maggiore (e) (DSM-IV) E. I sintomi non sono meglio giustificati da Lutto, cioè, dopo la perdita di una persona amata, i sintomi persistono per più di 2 mesi, o sono caratterizzati da una compromissione funzionale marcata, autosvalutazione patologica, ideazione suicidaria, sintomi psicotici o rallentamento psicomotorio.

28 Andamento della Depressione Maggiore Ricorrente

29 Disturbi Bipolari Disturbo Bipolare I Disturbo Bipolare II Disturbo Ciclotimico Disturbo Bipolare Non Altrimenti Specificato

30 Andamento del d. bipolare I

31 Andamento del d. bipolare II

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35 INTERVENTI NELLA DEPRESSIONE DA LIEVE A GRAVE Utili Antidepressivi rispetto a placebo Antidepressivi triciclici Inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina Inibitori delle monoaminossidasi nella depressione atipica Venlafaxina Terapia elettroconvulsivante nella depressione grave Terapia cognitiva nella depressione lieve o moderata Psicoterapia interpersonale nella depressione lieve o moderata Probabilmente utili Reboxetina Iperico nella depressione lieve o moderata Counselling non direttivo nella depressione lieve o moderata Associazione di trattamenti psicologici e farmacologici Di utilità non determinata Problem solving Socializzazione Esercizio fisico

36 INTERVENTI NELLA DEPRESSIONE RESISTENTE AL TRATTAMENTO Di utilità non determinata Antidepressivi più litio Antidepressivi più pindololo INTERVENTI PER RIDURRE IL RISCHIO DI RICADUTE Utili Trattamento farmacologico prolungato Di utilità non determinata Terapia cognitiva Programmi di prevenzione delle ricadute INTERVENTI PER MIGLIORARE LA QUALITA' DELL'ASSISTENZA Probabilmente utili Programmi multidisciplinari TRATTATI IN ALTRE SEZIONI Depressione nei bambini e negli adolescenti Depressione post partum

37 Principali classi di farmaci antidepressivi Inibitori della ricaptazione di serotonina (SSRI) Fluoxetina (Prozac) Paroxetina (Eutimil, Sereupin) Citalopram (Seropram) Sertralina (Zoloft) Fluvoxamina (Maveral, Fevarin) TRICICLICI Amitriptilina (Laroxil) Clomipramina (Anafranil) Desimipramina (Nortimil) Imipramina (Tofranil) Maprotilina (Ludiomil) Nortriptilina (Noritren) Inibitori delle MonoAmineOssidasi Tranilcipromina (Parmodalin)

38 Inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina - SSRI La classe più recente di antidepressivi è quella degli inibitori selettivi della ricapatazione della serotonina, il cui prototipo è il famoso Prozac, nome commerciale della molecola fluoxetina. Questi farmaci inibiscono potentemente la ricottura della serotonina negli spazi sinaptici, aumentandone la disponibilità per la trasmissione serotoninergica.

39 Inibitori della ricaptazione di serotonina (SSRI)

40 Inibitori selettivi della ricaptazione di serotonina Farmacodinamica Inibizione selettiva della ricaptazione di serotonina Farmacocinetica Ampia variabilità dell emivita: da 15 ore (Fluvoxamina, Maveral) 2-3 gg (Fluoxetina, Prozac) Assorbimento gastrointestinale con metabolismo epatico di primo passaggio Picco plasmatico in 4-8 ore

41 Inibitori selettivi della ricaptazione di serotonina Indicazioni terapeutiche Depressione Disturbi d ansia Dist. della condotta alimentare Effetti indesiderati Disfunzioni sessuali Cefalea Ansia

42 Linee guida per la scelta del farmaco AD Parametri da considerare Anamnesi farmacologica Efficacia documentata Profilo effetti collaterali Tossicità da sovradosaggio Interazione farmacologica

43 Profilo effetti collaterali Venlafaxina: nausea, vomito, vertigini Reboxetina: Tachicardia, insonnia, disturbi anticolinergici Mirtazapina: sedazione, aumento dell appetito Amisulpride: galattorrea