FARMACI ANTIDEPRESSIVI

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1 FARMACI ANTIDEPRESSIVI

2 Tutti sappiamo cosa significhi essere depressi Bocciatura esame Brutto voto a scuola Perdita di un amico o parente Insuccesso sul lavoro

3 LA DEFINIZIONE ATTUALE DI DEPRESSIONE In termini clinici per DEPRESSIONE si intende una irregolarità del tono dell umore, protratta nel tempo per un periodo di ALMENO DUE SETTIMANE, associato a sensibili modificazioni del pensiero, del comportamento e delle funzioni fisiologiche, con disagio significativo o significativa compromissione del funzionamento sociale, lavorativo, relazionale ecc. Il disturbo depressivo maggiore è stato inserito nel 1980 all interno del DSM-III, il manuale statistico e diagnostico dei disturbi mentali che oggi è alla sua quinta edizione (DSM-5).

4 Esistono 2 tipi di sindrome depressiva: depressione unipolare (cambiamenti umore sempre nella stessa direzione) e depressione bipolare (la depressione si alterna alla mania) mania Umore elevato, euforico Loquacità, aumento della attività Eccessivo coinvolgimento Deliri di grandezza umore normale depressione Umore basso, triste Astenia, disinteresse Coercizione di attività e contatti

5 I sintomi di depressione includono: sintomi emozionali: -tormento, apatia e pessimismo -bassa autostima -senso di colpa, di inadeguatezza e colpevolezza -indecisione, perdita di motivazione sintomi biologici: - rallentamento nel pensiero e nell azione - perdita della libido - disturbi del sonno e perdita di appetito

6 IPOTESI NEUROCHIMICHE SULLA DEPRESSIONE TEORIA MONOAMINERGICA DELLA DEPRESSIONE La teoria monoaminergica, proposta nel 1965, suggerisce che la depressione risulti da una deficienza nel funzionamento della trasmissione monoaminergica (noradrenalina e/o 5-HT) nel SNC.

7 DINAMICA TEMPORALE DEGLI EFFETTI DEGLI ANTIDEPRESSIVI 8 Settimane di trattamento con antidepressivi Effetti sinaptici ore - giorni Effetti collaterali ore - giorni Effetti terapeutici 4-6 settimane

8 EFFETTI DEGLI ANTIDEPRESSIVI DOPO SOMMINISTRAZIONE CRONICA Regolazione espressione dei recettori Regolazione dei meccanismi di trasduzione a livello citoplasmatico Controllo dell espressione genica Recettore effettore Protein chinasi nucleo

9 PRINCIPALI CLASSI DI FARMACI ANTIDEPRESSIVI INIBITORI DELLA RICAPTAZIONE DELLE MONOAMINE: ANTIDEPRESSIVI TRICICLICI INIBITORI DELLA RICAPTAZIONE DELLA SEROTONINA INIBITORI DELLA RICAPTAZIONE DELLA NORADRENALINA E SEROTONINA ANTAGONISTI DEI RECETTORI MONOAMINERGICI INIBITORI DELLE MONOAMINO OSSIDASI (MAO)

10 MECCANISMO D AZIONE DEGLI IMAO MAO-A (5HT,NA)/ MAO-B (DA)

11 CHEESE REACTION: Forte risposta ipertensiva (con cefalea pulsante e emorragia intracranica) se assunti con cibi contenenti TIRAMINA (formaggio, birra, lievito, vino)( cheese reaction ). FENELZINA (non selettiva, IRREVERSIBILE, LUNGA DURATA D AZIONE) CHEESE REACTION EFFETTI ANTICOLINERGICI IPOTENSIONE STIMOLAZ CNS, INSONNIA, AGITAZIONE AUMENTO DEL PESO MOCLOBEMIDE (selettiva MAO-A, REVERSIBILE) NAUSEA INSONNIA AGITAZIONE

12 ANTIDEPRESSIVI TRICICLICI : inibizione del trasportatore per le amine biogene

13 USO CLINICO: depressione maggiore, distimia, fase depressiva del disturbo bipolare nei pazienti che non rispondono ad altri farmaci. Sono analgesici efficaci in varie sindromi dolorose e nel dolore cronico e neuropatico: neuropatie periferiche associate al diabete, emicrania, fibromialgia, dolore lombare cronico. SEDAZIONE IPOTENSIONE SECCHEZZA FAUCI OFFUSCAMENTO VISTA RITENZIONE URINARIA COSTIPAZIONE RISCHIO ARITMIE

14 FARMACOCINETICA Rapidamente assorbiti per via orale, si legano all albumina plasmatica, grande volume di distribuzione e lenta eliminazione. Metabolizzati nel fegato, danno metaboliti attivi, l emivita è lunga da ore (imipramina) fino ad 80 (protriptilina). Accumulo del farmaco specie negli anziani con sviluppo di effetti collaterali.

15 FINESTRA TERAPEUTICA DELLA NORTRIPTILINA L effetto antidepressivo è ottimale Farmacologia Speciale A.A

16 Tossicità acuta Il sovradosaggio dei TCA è pericoloso Un tempo era uno dei metodi più usati per il suicidio Eccitazione e delirio Convulsioni Coma e depressione respiratoria Effetti atropino-simili e aritmie

17 Potenziano l effetto dell alcool e causano morte per depressione respiratoria se assunti con abbondanti dosi di alcolici

18 SSRI Non sono + efficaci dei TCA, ma sono meno tossici. Il loro uso è accompagnato da un > benessere del paziente e > adesione alla terapia.

19 SSRI ANTIDEPRESSIVI PIÙ PRESCRITTI e sono anche utilizzati per altre indicazioni psichiatriche (es. attacchi di panico, distimie, tutti i disturbi d ansia). -Fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina, sertralina, citalopram, escitalopram. CAUSANO>disponibilità di serotonina: i recettori 5HT1A= effetto antidepressivo/ansiolitico i recettori 5HT2/3= effetti collaterali -Le azioni antidepressive sono simili in efficacia e decorso temporale a quelle dei TCA.

20 EFFETTI COLLATERALI DEGLI SSRI -Nausea (effetto 5HT3), insonnia, anoressia e disfunzioni sessuali (effetto 5HT2A) -Nessuna reazione ai cibi, ma si può avere una reazione alla serotonina pericolosa= SINDROME SEROTONINERGICA in associazione a IMAO caratterizzata da: -TREMORE -IPERTERMIA -COLLASSO -MORTE si risolve entro ore dalla dismissione dei farmaci. AUMENTO COMPORTAMENTI AGGRESSIVI, SUICIDI. EVITARE NEI PZ CON ETA <18 ANNI

21 SINDROME D ASTINENZA CON SSRI -Sindrome d astinenza: in circa 60% dei pazienti in seguito a cessazione improvvisa dell assunzione del farmaco. -Avviene entro pochi giorni e perdura per 3-4 settimane. -Si manifestano effetti FINISH: sintomi influenzali (Flulike) insonnia (Insomnia) nausea (Nausea) squilibrio (Imbalance) disturbi sensoriali (sensory) ipereccitazione (Hyperarousal) Fattori di rischio per SA sono: sospensione improvvisa del farmaco, breve emivita, lunga durata del trattamento.

22 ANTAGONISTI DEI RECETTORI MONOAMINERGICI TRAZODONE BLOCCA REC 5HT2A-C. DEBOLE INIBIZIONE RICAPTAZIONE 5HT, PROMUOVE RILASCIO NA/5HT. EFFETTI: SEDAZIONE IPOTENSIONE ARITMIE

23 FATTORI FARMACOGENETICI La variabilità individuale in risposta ai farmaci antidepressivi può essere in parte dovuta a fattori genetici: Polimorfismo del gene del cit P450 (CYP2D6) responsabile dell idrossilazione dei TCA Polimorfismo dei geni del trasportatore delle monoamine

24 TERAPIE DI STIMOLAZIONE CEREBRALE Terapia elettroconvulsivante (ECT) Stimolazione magnetica transcranica ripetitiva (TMS) L ECT implica stimolazione con elettrodi posizionati ai lati della testa con paziente blandamente anestetizzato e sotto effetto di farmaci che inducono paralisi muscolare di breve durata in modo da evitare danni fisici. E efficace almeno quanto i farmaci antidepressivi, con % di risposta tra il 60-80%

25 Sembra essere il trattamento più efficace in forme di depressione severa con tendenza al suicidio e ha il vantaggio di produrre una risposta rapida. Il principale svantaggio è che provoca perdita di memoria, confusione che durano per giorni o settimane. La sintesi e ricaptazione di 5HT non sono alterate e la ricaptazione di NA è aumentata (in contrasto con i TCA). Sembra promuovere la neurogenesi ippocampale.

26 Altri usi clinici dei farmaci antidepressivi Dolore neuropatico (TCA, amitriptilina) Disturbi d ansia (es. SSRI) Fibromialgia (SSRI, TCA) Depressione bipolare (fluoxetina) Obesità Sindrome da deficit d attenzione (atomoxetina)