MODULO 4. LO SPETTRO D AZIONE DEGLI ANTIDEPRESSIVI Riccardo Torta

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1 MODULO 4 LO SPETTRO D AZIONE DEGLI ANTIDEPRESSIVI Riccardo Torta

2 Introduzione 2 Una discussione rispetto allo spettro di azione dei farmaci antidepressivi è necessariamente connessa al concetto della depressione come malattie sistemica. Nel primo modulo è stata discussa la patogenesi della depressione non solamente come legata a modificazioni neurotrasmettitoriali, ma anche, soprattutto in alcune categorie di pazienti, correlata ad alterazioni ormonali, dei meccanismi infiammatori ed immunitari ed a fattori neurotrofici. In questo modulo discuteremo di come gli antidepressivi (AD) siano in grado di agire anche sulle modificazioni ormonali, infiammatorie, immunitarie e neurotrofiche sottese alla depressione.

3 Spettro d efficacia clinica 3 Lo spettro d efficacia clinica degli AD si esprime non solamente a riguardo del miglioramento del tono dell umore, ma anche nella cura dei disturbi d ansia e, come farmaci adiuvanti, nella terapia del dolore, soprattutto di quello neuropatico, e nel controllare i sintomi dello stress. Tutte tali azioni, come detto, avvengono a livello di tutto il soma.

4 Spettro d efficacia clinica UMORE DOLORE AD STRESS ANSIA

5 Ipotesi patogenetiche 5 Nel primo modulo abbiamo considerato quali siano le attuali ipotesi patogenetiche della depressione, nelle quali, all ipotesi neurotrasmettitoriale si affiancano quella ormonale, quella immunitaria e quella neurotrofica.

6 Ipotesi patogenetiche HP neurotrasmettitoriale HP immunologica antidepressivi e patogenesi della depressione HP ormonale HP neurotrofica

7 Azione integrata degli antidepressivi 7 In realtà le varie ipotesi del meccanismo d'azione degli antidepressivi debbono essere considerate come integrate, nel senso che il meccanismo d'azione riguardante l'inibizione della ricaptazione e l attività recettoriale possono essere considerati come meccanismi neurotrasmettitoriali che avvengono sostanzialmente in fase acuta. Forse più rilevanti per l azione antidepressiva sono i successivi cambiamenti a cascata (azione epigenetica, neurogenetica, immunitaria, ormonale) indotti dagli antidepressivi, che avvengono in tempi successivi, giustificando anche in parte la latenza d'azione di tali farmaci.

8 Azione integrata degli antidepressivi ANTIDEPRESSIVI MODIFICAZIONI IN ACUTO DEI SISTEMI MONOAMINERGICI INIBIZIONE DELLA RICAPTAZIONE ATTIVITÀ DI BLOCCO RECETTORIALE MODIFICAZIONE A VALLE NEL LUNGO TERMINE VARIAZIONI EPIGENETICHE (ISTONI) NEUROGENESI (BDNF) IMMUNITÀ (CITOCHINE) ORMONI (ASSE HPA) RITMI CIRCADIANI (MELATONINA) MIGLIORAMENTO DELL UMORE

9 Disturbi dell umore 9 Sulla base di tali ipotesi consideriamo ora quale sia il meccanismo d'azione dei farmaci antidepressivi nel contesto dei disturbi dell'umore. UMORE DOLORE AD STRESS ANSIA

10 Meccanimo di azione in HP neurotrasmettitoriale 10 Di quale sia il meccanismo d'azione degli antidepressivi nel contesto dell ipotesi neurotrasmettitoriale si è già riferito nel primo modulo. In sintesi gli antidepressivi possono determinare un incremento della trasmissione sinaptica attraverso (3) l inibizione della ricaptazione di un neurotrasmettitore, (2) attraverso l incremento della liberazione dello stesso agendo sui recettori presinaptici o determinando una (1) modulazione recettoriale postsinaptica.

11 Meccanimo di azione in HP neurotrasmettitoriale Azione sul recettore presinaptico Inibizione della ricaptazione Blocco dei recettori post-sinaptici

12 Meccanimo di azione in HP ormonale 12 Per quanto attiene all ipotesi ormonale l azione dei farmaci antidepressivi si differenzia a seconda del sistema ormonale coinvolto. Ad esempio, per quanto attiene al sistema ipotalamo ipofisi surrene (HPA), gli antidepressivi correggono l iperfunzione di tale sistema riducendo l'eccesso di CRF, vasopressina (AVP), modulando i livelli di cortisolo e normalizzando l'espressione dei geni per i recettori dei glucocorticoidi. A livello invece del sistema ipotalamo ipofisi tiroide (HPT) è noto come i farmaci antidepressivi possano influenzare i livelli degli ormoni tiroidei che, a loro volta, influiscono favorevolmente sul tono dell'umore. Per quanto attiene al sistema ipotalamo ipofisi gonadi (HPG) gli antidepressivi determinano, nella donna, un incremento della produzione degli estrogeni (antidepressogeni) a livello del sistema nervoso centrale, come peraltro dimostrato dalla modulazione delle vampate di calore menopausali conseguente all'utilizzo di tali farmaci.

13 Assi ormonali e antidepressivi ASSE HPA Azione antidepressivi: Riduzione CRF,AVP e cortisolo Regolazione recettori per glucocorticoidi ASSE HPG Azione antidepressivi: Incremento produzione estrogeni a livello del SNC ASSE HPT Azione antidepressivi: Potenziamento reciproco con ormoni tiroidei (T3>T4)

14 Meccanimo di azione in HP immunitaria 14 Per quanto attiene invece all ipotesi immunitaria è noto come gli antidepressivi possano revertire, o almeno ridurre, l'azione depressogena delle citochine proinfiammatorie attraverso un incremento delle citochine anti infiammatorie

15 Meccanimo di azione in HP immunitaria Azione antidepressivi: Aumento delle citochine antiinfiammatorie Antagonismo con citochine proinfiammatorie

16 HP neurotrofica della depressione ed antidepressivi 16 Come già ricordato nel primo modulo l ipotesi neurotrofica della depressione prevede una perdita neuronale conseguente a patologie croniche, come ad esempio lo stress protratto. Gli antidepressivi, in tale contesto, sono in grado di incrementare, attraverso la modulazione genetica, la produzione di fattori di crescita neuronali (quali ad esempio BDNF o il NGF) che esercitano una funzione preventiva o riparativa sul danno neuronale.

17 HP neurotrofica della depressione ed antidepressivi STRESS PROTRATTO AUMENTO CORTISOLO AUMENTO CITOCHINE AUMENTO GLUTAMATO ECCESSIVA E PROTRATTA NEUROTOSSICITÀ RETRAZIONE DENDRITICA RAGGRINZIMENTO CELLULARE APOPTOSI RIDUZIONE CELLULE GLIALI RIDUZIONE DEI FLUIDI EXTRACELLULARI STRESS CRONICO E PERDITA NEURONALE IPOTROFIA IPPOCAMPO RIDUZIONE DELLA NEUROGENESI RIDUZIONE DELLA GLIOGENESI ANTIDEPRESSIVI ED AUMENTO DEI FATTORI DI CRESCITA NEURONALI

18 Disturbi d ansia 18 Considereremo ora in quale modo i farmaci antidepressivi possono esercitare un azione ansiolitica, così da essere alternativi alle benzodiazepine nel trattamento dei disturbi d ansia UMORE DOLORE AD STRESS ANSIA

19 Azione ansiolitica di un AD 19 L azione ansiolitica di un antidepressivo può dipendere sia da meccanismi di blocco recettoriale, quali ad esempio l'azione sui recettori istaminici e/o alfa1 adrenergici, oppure dall azione di inibizione della ricaptazione, quindi attraverso un aumento del neurotrasmettitore (in particolare serotonina)

20 Meccanismi ansiolitici degli AD 5 HT 1A SSRI NSRI NARI NE transporter 5 HT transporter TCA SSRI NaSSA NSRI TCA ATIP alpha 1 TCA TCA ATIP NaSSA muscarinic hist. 1 5 HT 2 SSRI TCA

21 Inibizione dello stimolo istaminico 21 L attivazione del sistema istaminico centrale determina un aumento dell arousal, dei livelli di ansia, una attivazione del sistema nervoso autonomo simpatico, un aumentato rilascio degli ormoni dello stress, una soppressione dello stimolo alimentare. Di conseguenza un inibizione dello stimolo istaminico determina fenomeni opposti, ed in particolare una risposta sedativa e di incremento dell appetito. Un'azione antistaminica è ad esempio molto rilevante del meccanismo d'azione dei farmaci triciclici, in particolare per l amitriptilina.

22 Inibizione dello stimolo istaminico INIBIZIONE DELLO STIMOLO ISTAMINICO H1 α-1 TCA M 1 NRI SRI SISTEMA ISTAMINICO CENTRALE arousal ansia attivazione del SNA simpatico rilascio degli ormoni dello stress soppressione dello stimolo alimentare

23 Effetti analoghi 23 Un analogo effetto antistaminico, e quindi sedativo, viene esercitato da altri antidepressivi quali la mirtazapina ed il citalopram. Per il trazodone all azione ansiolitica concorre anche, come per altre molecole non antidepressive quali il risperidone e la prometazina, la spiccata azione alfa1litica.

24 Profilo farmacodinamico e farmacocinetico degli SSRI citalopram SRI H-1 α-2 H1 NaSSA 5HT3 5HT2A 5HT2C α1 NRI SARI 5HT2a SRI

25 Blocco della ricaptazione 25 Un azione ansiolitica può anche derivare dal blocco della ricaptazione della serotonina, esercitato dagli SSRI e dagli SNRI. Basti pensare al fatto che, in tutti i disturbi d ansia, ma in particolare negli attacchi di panico, esista una iperfunzione del locus coeruleus (noradrenergico) che può essere compensata attraverso l'inibizione serotoninergica esercitata dai nuclei del rafe e quindi potenziata dagli antidepressivi con azione serotoninergica.

26 SSRI e SNRI: potenziamento dell azione inibitoria del NDR su LC NDR (5HT)

27 Titolazione graduale dei farmaci Un aspetto rilevante nell'utilizzo ansiolitico degli antidepressivi è rappresentato dalla frequente opportunità di una titolazione graduale dei farmaci. 27 In effetti in condizioni di deplezione neurotrasmettitoriale (come ipotizzato dall'ipotesi aminergica della depressione) la postsinapsi si "up-regula" aumentando numero e sensibilità dei recettori con la finalità di catturare il trasmettitore. Se in questa situazione l'antidepressivo, ad esempio utilizzato a dosi piene, aumenta fortemente la disponibilità del trasmettitore, la risposta sinaptica può essere eccessivamente amplificata, risultandone un effetto clinico sfavorevole. Un aumento graduale della posologia dell'antidepressivo consente invece un incremento meno spiccato del trasmettitore che, a sua volta, induce una normalizzazione della ipersensibilità post-sinaptica (da up-regulation a down regulation) e quindi una migliore risposta clinica.

28 Opportuno basso dosaggio di antidepressivi nelle fasi iniziali di trattamento di ansia, panico e DOC CONDIZIONE NORMALE DEPLEZIONE NEUROTRASMETTITORE INIBIZIONE DELLA RICAPTAZIONE ANTIDEPRESSANT Neurotransm. NEUROTRANSM. Neurotransm. Up - regulation Down - regulation

29 Azione ansiolitica 29 Fra i precedenti meccanismi d'azione ricordati per gli antidepressivi, anche nel contesto dell'azione ansiolitica possono essere ricordate le azioni ormonali derivanti, ad esempio, dalla riduzione, operata da tali farmaci, degli effetti ansiogeni determinati dal CRF o da una aumentata produzione di neurosteroidi (ad esempio l allopregnanolone) che, come noto, possiedono una rilevante azione GABAergica.

30 Azione ansiolitica degli antidepressivi in animali stressati dopo somministrazione di elevati dosaggi di CRH effetti ansiogeni aumento frequenze cardiaca e respiratoria aumento pressione arteriosa del CRH aumento livelli ematici di glucosio ridotte assunzione cibo attività sessuale Riduzione degli effetti ansiogeni del CRF attraverso la riduzione dell iperattività dell asse HPA incremento delle concentrazioni plasmatiche di NA, cortisolo e ACTH attivazione simpatica ed inibizione parasimpatica Aumentata disponibilità di neurosteroidi ansiolitici

31 Azione antidolorifica 31 Passiamo ora a considerare, nel contesto dello spettro d azione dei farmaci antidepressivi, come questi siano in grado di esercitare una peculiare e potente azione antidolorifica. UMORE DOLORE AD STRESS ANSIA

32 Azione sul dolore 32 È intanto fondamentale ricordare che i farmaci antidepressivi sono in grado di agire sul dolore sia attraverso meccanismi diretti, indipendenti dall effetto sull'umore, sia attraverso meccanismi indiretti, mediati dal miglioramento del tono dell umore.

33 Stahl, 2002; Torta e Lacerenza, 2002; Leo, 2003 ANTIDEPRESSIVI effetto antalgico diretto indipendente dagli effetti sull umore effetto antalgico indiretto secondario alla riduzione della depressione DOLORE

34 Meccanismi antalgici diretti 34 I meccanismi antalgici diretti, attivati dei farmaci antidepressivi, sono vari: innanzitutto il potenziamento del sistema inibitorio discendente che dal griseum periacqueduttale (PAG) si porta al midollo riducendole a sofferenze nocicettive; anche all'interno di tale sistema di antidepressivi potenziano l'azione degli oppioidi endogeni e del sistema degli endocannabinoidi. Un ulteriore meccanismo diretto degli antidepressivi è la riduzione della componente infiammatoria del dolore, verosimilmente attraverso l'antagonismo verso le citochine pro infiammatorie.

35 Azione antalgica diretta degli antidepressivi Cortex Incremento 5HT, NE, oppioidi endoigeni ed endocannabinoisi periacqueductal griseum rostro-ventralmedial nn. (5HT) potenziamento del sistema inibitorio discendente Riduzione dell azione algica delle citochine proinfiammatorie spino-talamic tract

36 Meccanismi antalgici indiretti 36 L'importante meccanismo indiretto dell'effetto antalgico dei farmaci antidepressivi risiede nel miglioramento del tono dell'umore. È infatti noto come la depressione del tono dell'umore ed il dolore siano strettamente correlati: la depressione riduce la soglia del dolore ed il dolore cronico induce prima una demoralizzazione, e poi se ulteriormente protratto, una vera e propria depressione dell'umore.

37 Torta e Lacerenza, 2002; Leo, 2003 DEPRESSIONE Sensibilizzazione centrale Riduzione soglia per il dolore cronicità disabilità ridotta efficienza ridotte relazioni demoralizzazione DOLORE

38 Elementi patogenici comuni 38 Tale sovrapposizione fra depressione e dolore risulta ampiamente giustificata dal fatto che entrambi le sindromi cliniche condividano elementi patogenetici comuni di tipo neurotrasmettitoriale, ormonale, immunitario e neurotrofico.

39 Torta e Lacerenza, 2002; Leo, 2003 NEUROTRASMETTITORI SISTEMA IMMUNITARIO DEPRESSIONE COMUNI MECCANISMI PATOGENICI DOLORE ORMONI NEUROTROFISMO

40 Elementi patogenici comuni 40 Basti pensare a come una riduzione di serotonina e noradrenalina sia coinvolto, a livello delle aree limbiche, nella malattia depressiva mentre, a livello del sistema inibitorio discendente, una carenza di tali trasmettitori riduca l'efficacia del controllo algico centrale. Sul versante del sistema immunitario, è già stato descritto nel primo modulo il coinvolgimento nelle citochine pro infiammatorie nel controllo dell'umore ed è stato precedentemente ricordato come le stesse citochine possono essere coinvolte nella genesi del dolore. L'azione di incremento delle citochine antiinfiammatorie da parte degli antidepressivi, in grado di contrastare quelle pro infiammatorie, risulta evidentemente coinvolto sia nell'azione antidepressiva che in quella antidolorifica.

41 SISTEMI UMORE DOLORE NEURO TRANSMETTITORI 5HT/NE/DA sistema inibitorio discendente ORMONI HPA/HPG/HPT neurosteroidi SISTEMA IMMUNE citochine proinfiamm. e umore citochine proinfiamm. e dolore NEUROTROFISMO riduzione volume ippocampo fattori di crescita neuronale (es. BDNF / NGF)

42 Conclusioni 42 In conclusione, è fondamentale ricordare che, come da un lato la patogenesi della depressione risulta essere correlata ad aspetti multifattoriali (di tipo neurotrasmettitoriale, ormonale, immunitario, neurotrofico), allo stesso modo di antidepressivi per poter agire in maniera adeguata sul miglioramento del tono dell'umore debbono analogamente avere uno spettro d'azione che non coinvolge esclusivamente meccanismi trasmettitoriale ma investe anche quelli ormonali, immunitari e neurotrofici. Tali considerazioni risultano fondamentali anche alla luce del fatto che ansia, depressione e stress sono malattie sistemiche e che, conseguentemente, anche gli antidepressivi devono esercitare un'azione sistemica sui meccanismi di ansia, depressione e stress.

43 Take home messages PATOGENESI MULTIFATTORIALE DELLA DEPRESSIONE (di tipo neurotrasmettitoriale, ormonale, immunitario, neurotrofico) DEPRESSIONE COME MALATTIA SISTEMICA (a livello di tutto il soma e non solo del SNC) AMPIO SPETTRO D AZIONE DEGLI ANTIDEPRESSIVI (di tipo neurotrasmettitoriale, ormonale, immunitario, neurotrofico) AZIONE SISTEMICA DEGLI ANTIDEPRESSIVI (a livello di tutto il soma e non solo del SNC)

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