Il Trattamento della Depressione: Aspetti Positivi e Negativi
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- Silvana Conte
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1 ANTIDEPRESSIVI
2 Il Trattamento della Depressione: Aspetti Positivi e Negativi Circa la metà dei pazienti depressi guariscono entro 6 mesi dall inizio del trattamento e i tre quarti entro due anni Circa il 90% dei pazienti depressi risponde ad uno o più farmaci in combinazione Gli antidepressivi riducono la percentuale di ricadute Solo il 70-80% dei pazienti che hanno risposto ad un trattamento farmacologico continua a stare bene nei 18 mesi successivi alla remissione Circa il 20% dei pazienti depressi sono resistenti ai trattamenti farmacologici Circa la metà dei pazienti non raggiunge una remissione completa
3 Classificazione dei farmaci antidepressivi Composti che agiscono prevalentemente attraverso l inibizione della ricaptazione delle monoamine Antidepressivi triciclici (imipramina, amitriptilina...) Antidepressivi tetraciclici (maprotilina, amineptina) Inibitori selettivi del reuptake della serotonina (SSRI: fluoxetina, fluvoxamina, citalopram, paroxetina, sertralina) Inibitori del reuptake della noradrenalina e della serotonina (SNRI: venlafaxina) Inibitori selettivi del reuptake della noradrenalina (NARI: reboxetina). Inibitori del reuptake della serotonina e antagonisti dei recettori 5-HT2 (SARI: trazodone, nefazodone) Inibitori del reuptake della noradrenalina e della dopamina (NDRI: bupropione) Antagonisti noradrenergici e serotoninergici specifici (NaSSA: mianserina, mirtazapina) Inibitori dell ossidazione delle monoamine (IMAO) Non selettivi e irreversibili (iproniazide, fenelzina...) Selettivi e irreversibili (pargilina) Selettivi e reversibili (moclobemide, toloxatone) Altri composti S-adenosil-metionina, Triptofano, 5-OH-triptofano
4 Profilo farmacodinamico antidepressivi H1 α-1 TCA M1 SSRI SRI SNRI SRI NRI SRI NRI α1 NRI SARI SRI 5HT3 α-2 NaSSA H1 NARI NRI NRI 5HT2a 5HT2A 5HT2C
5 H1 SRI M1 TCA NRI
6 Principali Composti Triciclici AMINE TERZIARIE (l atomo di azoto nella catena laterale è saturato da tre metili) Imipramina, amitriptilina, clorimipramina, doxepina Più attive sul reuptake della serotonina Più attive come alfa-1 adrenolitici, antistaminici e anticolinergici AMINE SECONDARIE (l atomo d azoto nella catena laterale è saturato da due metili e un atomo di idrogeno) Desipramina, nortriptilina, trimipramina, protriptilina, maprotilina (tetraciclico) Più attive sul reuptake della noradrenalina Meno attive come alfa-1 adrenolitici, antistaminici e anticolinergici
7 Farmacocinetica dei TCA Buon assorbimento gastroenterico Picco ematico: 2-8 ore Legame con le proteine plasmatiche: 85% Buona lipofilia Metabolismo epatico da parte del CYP450 Demetilazione o idrossilazione: metaboliti attivi Comiugazione con acido glicuronico: escrezione urinaria Metabolizzatori lenti (7-9% della popolazione CYP2D6) Rallenta con l età Emivita media: ore (maggiore per i derivati metilati) Monitoraggio dei livelli plasmatici
8 Effetti Indesiderati dei TCA FREQUENTI: anticolinergici, ipotensione ortostatica, sonnolenza, aumento di peso, tachicardia, OCCASIONALI: Agitazione, insonnia, (ipo)mania, tremori, disturbi della conduzione cardiaca, rush cutanei, anorgasmia, confusione RARI: convulsioni, fotosensibilkizzazione, nausea, effetti extrapiramidali, delirium anticolinergico
9 constipation blurred vision LAXATIVE dry mouth drowsiness M1 inserted
10 weight gain drowsiness H1 inserted
11 decreased blood pressure inserted dizziness
12 Effetti Anticolinergici dei TCA Secchezza delle fauci Visione offuscata Difficoltà nella minzione Stipsi Disfunzioni della memoria Delirium anticolinergico: Spesso associato a terapie farmacologiche multiple ed età avanzata Inizio insidioso Segni neurovegetativi (midriasi e cute eritematosa) possono essere assenti Livelli plasmatici di farmaco superiori a 500 ng/ml
13 Effetti Cardiovascolari dei TCA Ipotensione ortostatica Rallentamento della velocità di conduzione Tachicardia Modificazione ECG in genere di scarso significato clinico
14 ALTRI EFFETTI COLLATERALI Abbassamento della soglia convulsivante maprotilina e clorimipramina dose-correlato Aumento di peso amitriptilina antagonismo dei recettori H1? Disfunzioni sessuali impotenza, anorgasmia, eiaculazione ritardata, riduzione della libido
15 SOVRADOSAGGIO Mortalità: 15% dei casi Segni Clinici: Sindrome anticolinergica: agitazione, iperattività motoria, disorientamento, allucinazioni, convulsioni Segni neurovegetativi: midriasi fissa, cute calda, secca e arrossata, iperpiressia, tachicardia, aritmia ventricolare Emergenza medica
16 SINDROME DA SOSPENSIONE Disturbi gastrointestinali (nausea e diarrea) con ansia e agitazione; Insonnia iniziale o intermedia con sogni terrificanti Acatisia o parkinsonismo Ipomania (iperattività noradrenergica rebound )
17 Linee Guida per la Prescrizione dei TCA Valutazione medica iniziale (anamnesi, e.o., ECG) Scelta del triciclico (depressioni rallentate o agitate?) Posologia: aumento graduale della dose fino al dosaggio terapeutico entro giorni (più rapido se in ambiente ospedaliero) Valutazione della risposta clinica dopo 2-4 settimane dalla dose piena Gestione degli effetti collaterali per migliorare la compliance Monitoraggio dei livelli plasmatici in caso di: risposta clinica non soddisfacente pur in presenza di dosaggio adeguato necessità di raggiungere velocemente i livelli ematici terapeutici eccessiva sensibilità agli effetti collaterali con conseguente necessità di mantenersi ai livelli più bassi del range terapeutico plasmatico
18 Gli Inibitori Selettivi della Ricaptazione della Serotonina SRI SSRI
19 5HT2C DRI m-ach NRI SRI NOS SSRI 1A2 CYP 2D6 CYP 3A4
20 5HT2C NRI SRI fluoxetine CYP 2D6 CYP 3A4
21 DRI SRI sertraline
22 m-ach NRI SRI NOS paroxetine CYP 2D6
23 SRI fluvoxamine 1A2 CYP 3A4
24 citalopram SRI
25 SSRI nel Trattamento della Depressione Differenze tra i vari composti nella tollerabilità e nelle dosi terapeutiche L effetto antidepressivo compare entro 3-8 settimane I sintomi depressivi non peggiorano all inizio del trattamento La dose di mantenimento coincide con la dose iniziale la risposta antidepressiva è in genere piena In presenza di disfunzione sessuale può essere indicato: il passaggio a nefazodone o mirtazapina l aggiunta di agenti dopaminergici (bromocriptina, amantadina)
26 SSRI ACTION
27 Depressed State: Low 5HT, up-regulated receptors, low amount of signals in the neuron to release more 5HT
28 Antidepressant Action: Antidepressant blocks 5HT reuptake both at the dendrites and at the axon
29 The increase in 5HT causes the autoreceptors to desensitize / down-regulate
30 The down-regulation of the autoreceptors causes the neuron to release more 5HT at the axon
31 The increase of 5HT at the axon causes the post-synaptic receptors to desensitize / down-regulate, reducing side effects
32 Neurotransmitter Receptor Hypothesis of Antidepressant Action Decreased state due to upregulation of receptors
33 Neurotransmitter Receptor Hypothesis of Antidepressant Action Antidepressant blocks the reuptake pump, causing more NT to be in the synapse Increase in NT causes receptors to down-regulate
34 Neurotransmitter Receptor Hypothesis of Antidepressant Action MAO inhibitor tells the enzyme to stop destroying NT Increase in NT causes receptors to down-regulate
35 Monoamine Hypothesis of Antidepressant Action on Gene Expression increased synthesis of various proteins decreased synthesis of receptors increased synthesis of BDNF
36 amount of NT receptor sensitivity clinical effect antidepressant introduced
37 REBOXETINA (NARI) Effetti indesiderati: Ipertensione, tachicardia Tremore, agitazione Sintomi pseudo-anticolinergici (xerostomia, stipsi, ritenzione urinaria Impieghi Terapeutici: Depressione Apatia Ritardo psicomotorio Sindrome da stanchezza cronica Deficit dell attenzione e della concentrazione Rallentamento nell elaborazione dell informazione Selective NRI NRI
38 BRUPROPIONE (NDRI) DRI Effetti Indesiderati: Agitazione Insonnia Nausea convulsioni Impieghi Terapeutici: In aggiunta a SSRI per potenziare l azione terapeutica o per controllare la disfunzione sessuale Nella dipendenza dal fumo Nell ADHD NDRI NRI
39 Serotonin Noradrenaline Reuptake Inhibitors (SNRI) DRI SRI SNRI NRI
40 Profilo Farmacologico della Venlafaxina In relazione alla dose, blocco della ricaptazione di tutte e tre le monoamine: A basse dosi, blocco della ricaptazione della sola serotonina A dosi intermedie, blocco della ricaptazione della serotonina e della noradrenalina A dosi elevate, blocco della ricaptazione della serotonina, noradrenalina e dopamina Tre farmaci in uno: A basse dosi non è dissimile da un SSRI A dosi medio-alte: depressione melancolica, severa e resistente agli altri antidepressivi soprattutto con aspetti sintomatologici di ipersonnia, aumento di peso e atipicità Da non preferire nel paziente con: agitazione, ansia-panico, insonnia,ipertensione arteriosa,
41 Effetti Indesiderati della Venlafaxina A basse dosi, non dissimili dagli SSRI: Nausea Agitazione disfunzioni sessuali insonnia A dosi medio alte, si aggiungono: Ipertensione arteriosa Insonnia severa Agitazione severa Nausea severa cefalea
42 Noradrenergic and Specific Serotonergic Antidepressant (NaSSA) 2 NaSSA H1 5HT3 5HT 2A 5HT 2C
43 Profilo Farmacologico della Mirtazapina Indicazioni preferenziali: Depressione associata ad ansia, agitazione, insonnia In associazione agli SSRI per controllare: Disfunzioni sessuali Nausea Disturbi gastrointestinali Resistenza all effetto antidepressivo degli SSRI Effetti indesiderati: Sedazione (inversamente proporzionale alla dose) Aumento di peso
44 Serotonin Antagonist and Reuptake Inhibitors (SARI) NRI H1 SRI SRI Nefazodone Trazodone 5HT2 5HT2
45 SARI (nefazodone) actions at 5HT synapses 5HT2A
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