Maria Cristina Osella Medico Veterinario Comportamentalista PhD, Dipl. ECVBM-CA. Terapia farmacologica. Forlì 2007

Transcript

1 Maria Cristina Osella Medico Veterinario Comportamentalista PhD, Dipl. ECVBM-CA Terapia farmacologica Forlì 2007

2

3 Benzodiazepine & fenotiazine Sono impiegate come intervento farmacologico sintomatologico Azione ansiolitica e/o sedativa Attenzione a dosi, effetti collaterali, controindicazioni ed associazioni terapeutiche

4 Antidepressivi triciclici (TCA) Inibitori selettivi ricaptazione serotonina (SSRI) Potenziano serotonina e/o noradrenalina Effetto anticolinergico ± marcato

5 Clomipramina cloridrato Clomicalm Agisce su disturbi eliminatori cane e gatto quale sintomo di CDS Cane: 1-2 mg/kg PO q12 h Gatto: 0.5 mg/kg PO q24 h

6 Inibitore selettivo monoaminossidasi B (I MAO B) Modifica la concentrazione delle monoamine (dopamina) Azione neuroprotettrice

7 Selegilina cloridrato Selgian Indicazioni specifiche CDS del cane e del gatto Cane: o.5 mg/kg PO die Gatto: mg/kg PO die

8 Vasodilatatori Cerebrali & Periferici Nicergolina (Fitergol ) Alfa bloccante, vasodilatatore periferico Propentofillina (Karvisan ) Disturbi circolazione sanguigna cerebrale e periferica

9 Nicergolina Cane: mg/kg PO q24 h Gatto: ¼ della soluzione data da 1 cpr da 5 mg sciolta in acqua Propentofillina Cane: 3-5 mg/kg PO q12 h Gatto: ¼ della cpr da 50 mg/die

10 Supplementi nutrizionali ad effetto neuroprotettivo Fosfatidilserina Ginkobiloba e Vit E: Piridossina (Vit. B6)

11 FOSFATIDILSERINA Da cui dipendono molte caratteristiche funzionali della membrana: FLUIDITÀ in primis Importantissima per neuroni senili Naturale fosfolipide della membrana plasmatica Modulazione fluidità delle membrane neuronali Regolazione neurotrasmissione

12 Ginkobiloba e Vit E: protezione antiossidante neuronale e cerebrovascolare Piridossina (Vit. B6) Modulazione neurotrasmissione

13 Senilife Posologia Gatti: 1 birillo/die Cani: 1-4 birilli/die secondo il peso

14 Supplemento dietetico con antiossidanti, fattori mitocondriali ed acidi grassi essenziali (Hill s Canine b/d ) Azione su memoria ed apprendimento e segni clinici di CDS nel cane

15 Feromoni Funzione: Sistema di comunicazione tra membri della stessa specie Animali sociali usano diversi tipi di feromoni per ricevere ed inviare messaggi Cane Gatto Feliway & D.A.P.

16 Disfunzione cognitiva del cane anziano Clomipramina Selegilina Nutraceutici Feromoni Dieta

17 Iperaggressività secondaria Fluoxetina Clomipramina Eventualmente in associazione a piracetam (20-40 mg/kg)

18 Depressione da involuzione Clomipramina (anche associato ad ansiolitico) Clomipramina + Piracetam (20-40 mg/kg) Selegilina

19 Distimia del cane anziano Selegilina Prognosi: di solito è riservata Trattamento in genere protratto per tutta la vita

20 Disfunzione cognitiva del gatto anziano Nessun farmaco registrato in Italia Esperienza pratica: utilizzo farmaci adottati nel cane Selegilina Nicergolina e propentofillina Dieta specifica? Nutraceutici

21 Depressione da involuzione Farmaci psicotropi: Clomipramina, Fluoxetina, Selegilina Ormonoterapia: bassi dosaggi di levotiroxina (5-10 mg/kg; una sola somministrazione verso le 18.00), associato a clomipramina o fluoxetina, no selegilina (può scatenare agitazione) Feromonoterapia Prognosi: di solito è favorevole se solo comportamentale, dipende dalle altre patologie se su base organica

22 Distimia del gatto anziano Selegilina ad alto dosaggio, per almeno 6 mesi; poi interrompere e verificare se ci sono ricadute Sali di litio: mal tollerati dal rene Carbamazepina: effetti collaterali emetici legati alla sua forte attività alfa-2-agonista Prognosi: di solito è riservata Trattamento in genere protratto per tutta la vita

23 Classificazione Psicolettici (Depressanti del SNC e della psiche) Psicoanalettici (Stimolanti dell umore e dell attenzione) Timoregolatori (Regolatori dell umore) Analettici nervini Ormoni

24 Psicolettici Ipnotici: inducono sonno profondo e sono usati come anticonvulsivanti (barbiturici, primidone, difenildantoina) Neurolettici: controllano irrequietezza, aggressività, antiallucinatori; stato di indifferenza psicomotoria Tranquillanti maggiori o Antipsicotici (fenotiazine) Ansiolitici: riducono l ansia, proprietà anticonvulsivanti e induzione del sonno Tranquillanti minori o Tranquillanti (benzodiazepine, α 2 -agonisti, β-bloccanti)

25 Psicoanalettici Amfetamine: aumentano l attenzione, riducono il senso di affaticamento e l appetito, possono produrre stati allucinatori Antidepressivi: nati per combattere la depressione, ma in realtà Timoregolatori Sali di litio riducono la frequenza e l intensità delle fasi produttive nelle distimie Timoregolatori e anticonvulsivanti

26 Analettici nervini Sostanze con azione tonica generica sul SNC (Piracetam, nicergolina) Ormoni Sessuali femminili, Sessuali maschili

27 NEUROLETTICI Classe eterogenea di farmaci FENOTIAZINE: acepromazina,clorpromazina BUTIRROFENONI: aloperidolo PIPERIDINE: pimozide BENZAMIDI: sulpiride DIBENZAZEPINE: clozapina ALTRI: risperidone

28 NEUROLETTICI TIPICI: clorpromazina, aloperidolo, acepromazina, pimozide ATIPICI: clozapina, risperidone, olanzapina

29 MECCANISMO D AZIONE antagonismo nei confronti dei recettori dopaminergici (DR) Sono in grado di interagire anche con altri sistemi recettoriali (α 1 ; H 1 ; M 1 )

30 a nigrostriatale c mesocorticale b mesolimbica d Tubero Infundibulare

31 Azione di blocco a livello di: Blocco dei recettori dell istamina H1-R: Azione centrale: EFFETTO SEDATIVO (cucciolo e bambino) Azione periferica: >peso Blocco α 1 - AR post-sinaptici Proprietà sedative responsabili dell indifferenza psicomotoria (Neurolettici sedativi=levopromazina) Azione periferica: ipotensione ortostatica e impotenza

32 ANTAGONISTI DI MR: farmaci che presentano un maggiore antagonismo nei confronti di MR sono quelli che presentano i minori effetti extrapiramidali.

33 Blocco recettori colinergici muscarinici MR: SNC (stato confusionale); anziani livello periferico (secchezza fauci; riduzione della lacrimazione; costipazione) No: glaucoma ad angolo chiuso, ipertrofia prostatica

34 Blocco recettori serotoninergici 5HT2: Pipamperone, risperidone, aloperidolo Nell uomo=effetto antiemicrania Nel cane=nelle sociopatie per ridurre sequenze di aggressività da dominanza

35 Effetti secondari psichici Comparsa di stato confusionale, con agitazione, insonnia, gemiti, episodi aggressivi (colinergici) Sedazione e disturbi dell attenzione Sovradosaggio, neurolettici sedativi Agitazione e ipervigilanza Neurolettici antideficitari a dose bassa Perdita di iniziativa, di interesse, induzione di stati depressivi Neurolettici antiproduttivi sovradosati

36 Effetti secondari neurologici Sindromi di tipo Parkinsoniano Discinesie tardive Clomipramina 4 mg/kg per 21-30gg Abbassamento della soglia epilettogena

37 Incidenti terapeutici Effetti anticolinergici Molto più frequenti anche se non esclusivi delle fenotiazine Secchezza delle fauci e sintomi correlati tendono a risolversi entro pochi giorni Costipazione/disuria/anuria: più preoccupanti, maggior problemi nel gatto A livello oftalmico: precauzione

38 Incidenti terapeutici Effetti neurodegenerativi (α-r) Neurolettici sedativi No trattamenti prolungati No contemporanea somministrazione β-bloccanti

39 Incidenti terapeutici Effetti endocrini Impotenza nel maschio e frigidità nella femmina Galattorea/pseudogravidanza > peso corporeo

40 INTERAZIONI CON ALTRI FARMACI I neurolettici potenziano in maniera consistente gli effetti dei farmaci che deprimono il SNC (sedativi, analgesici) Inibiscono gli effetti dei farmaci ad azione dopaminergica (selegilina) Interazioni imprevedibili in associazione con antiipertensivi Potenziano gli effetti centrali e periferici di altri anticolinergici (es. TCA)

41 Carbamazepina e fenobarbital ne accelerano il metabolismo (induzione enzimi farmaco-metabolizzanti) Gli SSRI ne aumentano i livelli sierici (inibizione enzimatica CYP2D6). La clorpromazina (fenotiazinico) è un efficace inibitore reversibile delle pseudocolinesterasi: potenzia l azione degli organofosforici (antiparassitari); Curarici I fenotiazinici potenziano gli effetti ipotensivi degli anestetici locali

42 NEUROLETTICI Antipsicotici e antischizofrenici Uomo: stati psicotici Cani e gatti: acepromazina per gestire paura dei rumori, aggressività, inducendo sedazione oltre che attenuare tutte le risposte del soggetto; oggi: antidepressivi e benzodiazepine

43 NEUROLETTICI Neurolettici sedativi Neurolettici antiproduttivi Determinanti noradrenergiche Determinanti dopaminergiche Neurolettici antideficitari

44 Neurolettici antiproduttivi ed antideficitari Clorpromazina Antagonista dell apomorfina Neurolettici antiproduttivi Apomorfina Sulpiride A bassa dose Potenziano A dose elevata sono Antagonisti Neurolettici antideficitari o disinibitori

45 Specialità Tioridazina Aloperidolo Pipamperone Flufenazina Clorpromazina Risperidone Propericiazina Pipotiazina rit. Posologia 30 mg/m 2 20 mg/m 2 60 mg/m 2 50 mg/m 2 50 mg/m 2 1 mg mg/m mg/m 2 No in Italia

46 Specialità Pimozide 1 somm. alla sera Sulpiride Tiapride Sultopride Amisulpride Dose antid. 4 mg/m mg/m mg/m mg/m 2 75 mg/m 2 Dose antip. 12 mg/m mg/m mg/m 2 1 mg/m mg/m 2

47 ANSIOLITICI Benzodiazepine Morfoline Betabloccanti Alfa-2-agonisti

48 BENZODIAZEPINE Aumentano azione inibitrice del GABA Grande tradizione storica (1959) Omogeneità di struttura e di attività

49 EFFETTI TERAPEUTICI Ansiolitico paura, timore, frustrazione Sedativo < attenzione e attività motoria Anticonvulsivante Antiinfiammatorio

50 EFFETTI INDESIDERABILI Amnesia, con difficoltà di memorizzazione durante la terapia Disinibizione dei comportamenti aggressivi, da cui: sociopatia, situazioni gerarchiche ambigue, affezione dolorosa cronica

51 INDICAZIONI TERAPEUTICHE Stati ansiosi generici Ansie con bruschi risvegli nel ciclo nel sonno (bromazepam, clorazepato), ansie permanenti con granuloma da leccamento (clordaizepossido, lorazepam) In combinazione con altri farmaci

52 Alprazolam Clorazepato dipotassico Diazepam CANE 0,125 mg/kg PO q12h 0,5-2,2 mg/kg PO q 4-6h prn 11,25-22,5 mg/kg PO q24h 0,5-2,2 mg/kg q4-6h prn GATTO 0,01-0,02 mg/kg PO q.12h 0,2-0,4 mg/kg PO q.12-24h 0,2-0,4 mg/kg PO q12-24h

53 Ipotesi aminergica della depressione La depressione sarebbe causata da una carenza di neurotrasmettitori monoaminergici serotonina noradrenalina dopamina Una deplezione di neurotrasmettitori può indurre uno stato depressivo L inibizione del metabolismo o il blocco della ricaptazione di 5HT e/o NE e il conseguente aumento della loro concentrazione sinaptica migliorano i sintomi della depressione

54 ANTIDEPRESSIVI, Classificazione Inibitori MAO: iproniazide, selegilina RIMA: moclobemide, toloxatone Antidepressivi triciclici: imipramina, amitriptilina, clomipramina, desipramina, nortriptilina SSRI: citalopram, fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina, sertralina NRI: reboxetina NASSA: mianserina, mirtazapina Farmaci serotoninergici: trazodone, nefazodone Farmaci dopaminergici: amisulpride, bupropione Composti fisiologici: estratto di iperico SNRI: venlafaxina, milnacipran

55 SSRI - bloccano il reuptake della serotonina Desipramina/reboxetina - bloccano il reuptake della NA Imipramina/venlafaxina - bloccano il reuptake della serotonina e della NA Selegilina - blocca le MAO Mirtazapina - blocca i recettori α2 / 5-HT2 / 5-HT3 Nefazodone - antagonista dei recettori 5-HT2 L estratto di Iperico blocca il reuptake della serotonina, della noradrenalina, della dopamina, del GABA e del Glutammato

56 TCA, SSRIs, SNRIs, NRIs MAOI, RIMA Catabolismo NT Reuptake Recettori presinaptici α 2 antagonisti Recettore Aumento della concentrazione sinaptica dei neurotrasmettitori G proteina Effettore

57 Down-regulation Effetti nei primi giorni, con instabilità emotiva

58 Vertigine Ipotensione ortostatica TCA Secchezza delle fauci, stipsi ritenzione urinaria visione offuscata, tachicardia, disturbi cognitivi Aumento ponderale Sonnolenza Vertigini H1 NRI EFFETTO ANTIDEPRESSIVO α-1 TCA SRI M1 Stabilizzazione della membrana Disturbi del ritmo cardiaco Effetti complessi: tremore, riduzione soglia convulsiva,, (mioclono( mioclono, epilessia)

59 AMINE TERZIARIE Reuptake AntiM1 Amitriptilina NA, 5-HT +++ Clomipramina NA, 5-HT ++ Imipramina NA, 5-HT ++ Trimipramina NA, 5-HT +++ AMINE SECONDARIE Desipramina NA + Nortriptilina NA + Reboxetina NA 0

60 TCA Effetti collaterali Gli effetti collaterali sono legati all affinità che questi farmaci possiedono per: - recettori colinergici - recettori istaminergici - recettori α 1 -adrenergici

61 TCA, Interazioni Il loro legame con le proteine plasmatiche può essere ridotto dalla contemporanea somministrazione di FANS, scopolamina e fenotiazinici. Barbiturici e carbamazepina ne aumentano il metabolismo epatico (induzione enzimatica)

62 La somministrazione contemporanea a SSRI può causare un aumento dei livelli sierici di TCA fino al raggiungimento della dose tossica Effetto sinergico con farmaci anticolinergici (es. antimuscarinici) La cimetidina ne inibisce la metabolizzazione. La contemporanea somministrazione di farmaci simpaticomimetici può aumentare il rischio di aritmie.

63 SSRI Interazioni Farmaco Isoenzima CYP- 450 inibito in modo rilevante* Potenziale incremento dei livelli plasmatici di: Citalopram Fluoxetina Fluvoxamina Paroxetina Sertralina nessuno 2D6 1A2 2C19 2D6 nessuno -- TCA Antiaritmici Classe 1 ** β-bloccanti ** TCA (amine terziarie) Clozapina Teofillina Warfarin β-bloccanti ** Diazepam Barbiturici ** β-bloccanti ** TCA Antiaritmici Classe 1 ** β-bloccanti ** * riduzione della clearance dei farmaci-substrato superiore al 150% ** estrapolato da dati in vitro --

64 Proprietà terapeutiche degli antidepressivi Effetto psicotonico Effetto sedativo Effetto timoanalettico Proprietà cognitivo-amnalettiche Proprietà anticolinergiche, con azione sul sonno

65 Proprietà terapeutiche degli antidepressivi Effetto psicotonico Effetto sedativo Effetto timoanalettico Proprietà cognitivo-amnalettiche Proprietà anticolinergiche, con azione sul sonno

66 Effetti secondari psichiatrici Azione disinibitrice degli antidepressivi può causare conseguenze molto gravi se la diagnosi è errata Attenta valutazione della condizione gerarchica del cane e dei disturbi correlati

67 Effetti secondari psichiatrici Abbassamento della soglia epilettogena Attenzione non solo sotto il profilo neurologico, ma nel caso di diagnosi border-line nelle sindromi ossessivo compulsive

68 Indicazioni terapeutiche Trattamento degli stati depressivi nel cane e nel gatto Trattamento degli stati ansiosi nel cane e nel gatto Trattamento dei disturbi da iperattaccamento Trattamento dei disturbi cognitivi del cane anziano

69 Attenzione ad utilizzare la selegilina Con SSRI, IMAO aspecifici come amitraz, TCA = effetto tossico o sindromeserotoninergica Alfa2agonisti, fenotiazine e analgesici oppiacei Femmine gravide o in lattazione

70 Combinazioni di farmaci Antidepressivi + sostanze ansiolitiche TCA o SSRI + alprazolam Fenobarbital + propranololo TCA ed ansiolitici Clorazepato o buspirone + amitriptilina Clomipramina + xanax