Incidenza della depressione (sindrome depressiva) negli USA

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1 ANTIDEPRESSIVI

2 Incidenza della depressione (sindrome depressiva) negli USA ~ 17% degli adulti 21% donne 13% uomini ~ 32 milioni di persone * Origine plurigenica, ambientale

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5 Iproniazide (Delay; Zeller) inibitori MAO Litio nel disturbo bipolare (Cade; Schou) Antidepressivi (Crane et al.) Imipramina (dibenzazepina) (Kuhn et al.) Inibitori reuptake 5-HT e NA (Carlsson et al.) Zimelidina (fluoxetina, fluvoxamina)

6 Teorie su origine della depressione

7 Cushing, tumori

8 Evidenza farmacologiche dell ipotesi monoaminergica * cocaina, anfetamina

9 Meccanismi della depressione Alfa 5HT Ippocampo, FCtx

10 (DA) (α2, 5HT2A) (5HT1/2A) (5HT1),Moclobemide Inibitori selettivi della ricaptazione della NA - Milnacipran * ECT Atomoxetina Levoprotalina Lofepramina Maprotilina Nisoxetina Oxaprotilina Reboxetina Viloxazina

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12 Comparsa dell effetto terapeutico Non aumentano tono umore in individui normali

13 Meccanismo d azione proposto per gli antidepressivi 5-HT/ NA 5-HT/ NA

14 Rafe 5HT1A Meccanismo azione AD: interazione tra neuroni NA e 5HT

15 Comparsa dell effetto terapeutico

16 Meccanismi d azione degli antidepressivi Modificazioni recettoriali a lungo termine ( β,α2, 5-HT1A,B,D, 5HT2A) Secondi messaggeri, proteine G, PKC, PKA, trascrizione (MAPk, CREB) SERT, NET Ippocampo, amigdala, VTA, locus ceruleus, nucleus accumbens, rafe, setto, HPA Ctx frontale e cingolo

17 Meccanismi d azione degli antidepressivi Rilascio monoamine e sintesi Livelli DA prefrontale, D2/D3. Trasportatori SERT, NET Fattori neurotrofici BDNF Plasticità neuronale, sinaptogenesi HPA glucocorticoidi Canali ionici VD al Ca+

18 Meccanismi della depressione Alfa 5HT (-) (formazione sinapsi) (citotossicità) Ippocampo, FCtx

19 Triciclici (TCA)

20 (DA) (α2, 5HT2A) (5HT1/2A) (5HT1),Moclobemide Inibitori selettivi della ricaptazione della NA - Milnacipran * ECT Atomoxetina Levoprotalina Lofepramina Maprotilina Nisoxetina Oxaprotilina Reboxetina Viloxazina

21 Meccanismo d azione dei TCA

22 Meccanismo d azione dei TCA

23 Potenza dei TCA nell inibizione dei trasportatori NET, 5-HT-T e DAT * * ritirato dal commercio (crisi febbrili simil Gullian Barre)

24 Potenza dei TCA nell inibizione dei trasportatori NET, 5-HT-T e DAT NE-T 5-HT-T DA-T selettività

25 Metabolismo dell imipramina Lipofilicità SNC Fegato Rene

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27 Specificità recettoriale dei TCA * secchezza fauci sedazione ipotensione vista offuscata ortostatica * Basso indice terapeutico

28 Effetti collaterali comuni ai TCA EFFETTI DI TIPO ANTICOLINERGICO: secchezza delle fauci stipsi disturbi dell accomodazione minzione difficoltosa disturbi cognitivi e stato confusionale EFFETTI SULL APPARATO CARDIOVASCOLARE: tachicardia ipotensione ortostatica rallentamento della conduzione intracardiaca aumento del periodo di ripolarizzazione con rischio di bradiaritmie EFFETTI INDESIDERATI SUL SISTEMA NERVOSO tremore sedazione abbassamento della soglia epilettogena e convulsioni EFFETTI SUL METABOLISMO E SUL SISTEMA ENDOCRINO iperfagia e aumento ponderale disfunzioni sessuali

29 Inibitori reuptake NA

30 (DA) (α2, 5HT2A) (5HT1/2A) (5HT1),Moclobemide Inibitori selettivi della ricaptazione della NA - Milnacipran * ECT Atomoxetina Levoprotalina Lofepramina Maprotilina Nisoxetina Oxaprotilina Reboxetina Viloxazina

31 Potenza degli antidepressivi non TCA nell inibizione dei trasportatori NET, 5-HT-T e DAT

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33 Inibitori selettivi del reuptake della serotonina (SSRI)

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35 (DA) (α2, 5HT2A) (5HT1/2A) (5HT1),Moclobemide Inibitori selettivi della ricaptazione della NA - Milnacipran Atomoxetina Levoprotalina Lofepramina Maprotilina Nisoxetina Oxaprotilina Reboxetina Viloxazina

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37 Altre applicazioni terapeutiche Distrurbo ossessivocompulsivo Disturbo disforico premestruale Distrurbo di panico Distrurbo di Stress post-traumatico Neuropatie (triciclici) Ansia generalizzata Bulimia nervosa Anoressia nervosa

38 Potenza degli antidepressivi nell inibizione dei trasportatori NET, 5-HT-T e DAT NE-T 5-HT-T DA-T selettività

39 Meccanismo d azione dei SSRI

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41 Specificità recettoriale di SSRI secchezza fauci sedazione ipotensione vista offuscata ortostatica

42 Tabella 5: PARAMETRI FARMACOCINETICI FLUOXETINA SERTRALINA* PAROXETINA FLUVOXAMINA CITALOPRAM tempo di emivita fluoxetina 6 gg norfluoxetina 19 gg 26 ore 21 ore 16 ore 33 ore periodo di washout 5 settimane 2 settimane 2 settimane 2 settimane 2 settimane Concentrazione max 5 ore. Assorbimento non influenzato dal cibo. * Metabolismo di primo passaggio Escrezione renale (paroxetina e sertralina anche feci)

43 Effetti collaterali comuni ai SSRI paroxetina fluvoxamina (sedative) fluoxetina (attivante)

44 Specificità recettoriale di altri farmaci antidepressivi * secchezza fauci sedazione ipotensione vista offuscata ortostatica * Dolore neuropatico

45 Inibitori delle MAO

46 (DA) (α2, 5HT2A) (5HT1/2A) (5HT1),Moclobemide Inibitori selettivi della ricaptazione della NA - Milnacipran Atomoxetina Levoprotalina Lofepramina Maprotilina Nisoxetina Oxaprotilina Reboxetina Viloxazina

47 Meccanismo d azione degli inibitori della MAO

48 Reversible binding

49 Substrati e inibitori delle MAO-A e delle MAO-B

50 Altri antidepressivi

51 (DA) (α2, 5HT2A) (5HT1/2) (5HT1),Moclobemide Inibitori selettivi della ricaptazione della NA - Milnacipran Atomoxetina Levoprotalina Lofepramina Maprotilina Nisoxetina Oxaprotilina Reboxetina Viloxazina

52 Altri antidepressivi Nefazodone inib. reuptake of NA and 5HT, ant. of 5HT2AR (ant. 5HT pre) (antag. 5HT pre, DAT)

53 Potenza degli antidepressivi nell inibizione dei trasportatori NET, 5-HT-T e DAT NE-T 5-HT-T DA-T selettività * * * Dipendenza nicotina * Antag. autor 5HT1