Lo Switch tra antipsicotici long-acting. Dr. Fulvio Bedani Servizio psichiatrico di Bressanone Azienda Sanitaria dell Alto Adige

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1 Lo Switch tra antipsicotici long-acting Dr. Fulvio Bedani Servizio psichiatrico di Bressanone Azienda Sanitaria dell Alto Adige

2 LO SWITCH TRA ANTIPSICOTICI LONG-ACTING 1. Gli antipsicotici long-acting 2. Lo switch: fattori di scelta e indicazioni 3. Problematiche 4. Strategie

3 1. Gli antipsicotici long-acting Vantaggi dei long-acting vs Rispetto a terapia orale Ridotti picchi ematici Maggiore biodisponibilità Correlazione fra dosaggio e livelli plasmatici Migliore outcome Ridotto tasso di relapse Ridotto rischio di overdose Aderenza

4 2. Lo switch: fattori di scelta e indicazioni Efficacia Persistenza di sintomi negativi o positivi Ricaduta nonostante la compliance Miglioramento livelli di funzionamento Tollerabilità EPS non responsivi a terapia antiparkinsoniana Discinesia tardiva Deficit cognitivi persistenti Sedazione persistente Disturbi metabolici Aumentato QT Altri EC (problemi sessuali, ecc.) Altre motivazioni Non compliance Preferenze del paziente o di membri della famiglia Correll European Psychiatry 25; S12-21,2010 Bernardo Revista de Psiquiatria y Salud Mental 2011

5 Antipsicotico pre-switch 2. Lo switch: fattori di scelta e indicazioni Antipsicotico post-switch Aripiprazolo Olanzapina Quetiapina Risperidone Ziprasidone Asenapina FGA Aripiprazolo Olanzapina EPS Acatisia Sedazione = Peso = Lipidi Prolattina Sedazione Peso Lipidi = o Prolattina Acatisia EPS Peso Lipidi Prolattina Acatisia Insonnia Peso Lipidi = Prolattina Acatisia EPS Peso Lipidi Prolattina Acatisia EPS Insonnia Peso Lipidi = Prolattina Acatisia EPS Peso Lipidi = o Prolattina Acatisia EPS Peso = Lipidi Prolattina Insonnia Peso = o Lipidi Prolattina Sedazione Peso Lipidi Prolattina Acatisia EPS Sedazione = Peso = Lipidi Prolattina Acatisia Insonnia = Peso = Lipidi = Prolattina Sedazione Peso Lipidi = Prolattina Acatisia EPS Prolactin Acatisia Insonnia Sedazione Peso Lipidi = Prolattina Quetiapina Sedazione Ipotensione ort. Peso Lipidi = Prolattina Ipotensione ort. Peso Lipidi = Prolattina Sedazione = Peso = o Lipidi Prolattina Sedazione Ipotensione ort. Peso Lipidi = Prolattina Peso Lipidi Risperidone EPS Sedazione Ipotensione ort. Peso = o Lipidi Prolattina Acatisia EPS Peso Lipidi Prolattina Acatisia EPS = Peso = o Lipidi Prolattina EPS Sedazione Ipotensione ort Peso = o Lipidi Prolattina EPS Prolattina Lipidi Ziprasidone Acatisia Insonnia = Peso = Lipidi = o Prolattina Acatisia EPS Insonnia Peso Lipidi = Prolattina Acatisia EPS Insonnia Peso Lipidi = Prolattina Insonnia Peso = o Lipidi Prolattina Insonnia Weiden, Postgrad Med Sep;Spec No:27-44

6 COSA VALUTARE PRIMA DELLO SWITCH? Dosaggio Farmacocinetica: picco plasmatico, emivita Farmacodinamica: Potenza blocco D 2 Attività anticolinergica Attività antistaminica Attività blocco serotonergico Interazioni farmacologiche Correll European Psychiatry 25; S12-21,2010

7 COSA VALUTARE PRIMA DELLO SWITCH? D1 D2 D3 D4 5- HT1A 5- HT2A H1 M1 M3 α1 α2 Associato al blocco D2, può influenzare l espressione dei sintomi negativi Azione antipsicotica sui sintomi positivi. Induzione di EPS e della SNM. Rallentamento motorio Azione sui sintomi positivi. Probabile azione più incisiva sulla disorganizzazione. Scarsa induzione di disturbi EP Azione antipsicotica sui sintomi positivi. Scarsa induzione di disturbi EP Più che il blocco, l agonismo parziale o la stimolazione di questi recettori, possono essere associati ad un azione antidepressiva, ansiolitica, antiaggressiva In associazione con il blocco D2 (se di entità inferiore a quella del blocco 5-HT2A), azione antipsicotica, soprattutto sui sintomi negativi. Probabile compensazione dei disturbi EP indotti dal blocco D2 Aumento dei tempi di sonno, azione antiaggressiva. Aumento di peso, ipotensione posturale Compensazione dei disturbi EP indotti dal blocco D2. Secchezza delle fauci, ritenzione urinaria, stipsi, tachicardia diabete Sedazione. Ipotensione posturale, tachicardia Possibile azione antidepressiva (il blocco degli eterorecettori presinaptici normalizzerebbe la trasmissione serotoninergica). Correll European Psychiatry 25; S12-21,2010

8 COSA VALUTARE PRIMA DELLO SWITCH? Correll European Psychiatry 25; S12-21,2010

9 COSA VALUTARE PRIMA DELLO SWITCH? Effetti collaterali Aripiprazolo Asenapina Clozapina Olanzapina Paliperidone Quetiapina Risperidone Ziprasidone Aloperidolo Clorpromazina Effetti anticolinergici Allungamento tratto QT Ipotensione Sedazione EPS Iperprolattinemia Disfunzioni sessuali Aumento di peso Diabete Tipo II Dislipidemia ? Correll European Psychiatry 25; S12-21,2010

10 COSA VALUTARE PRIMA DELLO SWITCH? 100 Potenza blocco D 2 Quetiapina Clozapina Debole 10 Olanzapina Media 1 Ziprasidone Clorpromazina Aloperidolo Flufenazina Asenapina Risperidone Amisulpride Forte Correll European Psychiatry 25; S12-21,2010 Seeman & Tallerico. Mol Psychiatry 1998

11 COSA VALUTARE PRIMA DELLO SWITCH? Farmacocinetica: Il tempo per raggiungere lo steady-state corrisponde al 5 volte l emivita del farmaco Lo stesso tempo viene impiegato dal farmaco per essere completamente eliminato interrompendolo una volta raggiunto lo steady-state Gli effetti collaterali periferici dipendono in gran parte dai livelli di picco raggiunti. Per ridurre tali effetti collaterali è consigliato suddividere le somministrazioni, far assumere i farmaci con cibo grasso (ritarda assorbimento) o usare formulazioni retard Il raggiungimento del dosaggio puó essere piú rapido con farmaci che raggiungono lo steady-state entro 24 h (ad.es. Quetiapina e ziprasidone) Al contrario gli aumenti del dosaggio vanno fatti ogni 5-7 giorni con farmaci che hanno una emivita di 24 h (asenapina, clozapina, olanzapina, risperidone, paliperidone, clorpormazina, aloperidolo, perfenazina). Con aripiprazolo incrementi del dosaggio ogni giorni sono consigliati dopo il raggiungimento dello steady-state. Iniziando con dosaggi piú bassi (2,5-10 mg) è possibile incrementare il dosaggio ogni 2-3 giorni, perché in questo modo vengono minimizzati gli effetti collaterali da agonismo parziale d 2 (nausea, vomito, agitazione psicomotoria) Correll European Psychiatry 25; S12-21,2010

12 COSA VALUTARE PRIMA DELLO SWITCH? Farmacocinetica: Correll European Psychiatry 25; S12-21,2010

13 3. I problemi nello switch Sindromi iatrogene: Sindrome da supersensitività S. da attivazione aspecifica S. da sedazione aspecifica S. da rimbalzo colinergico S. da rimbalzo serotonergico Correll European Psychiatry 25; S12-21,2010 Cerovecki CNS Drugs Jul;27(7):

14 SINDROME DA SUPERSITIVITA Sintomi: Brusca riaccensione della sintomatologia psicotica Discinesia da sospensione Causa: Vecchia terapia con elevato dosaggio di D 2 bloccanti e sostituzione troppo rapida con basso dosaggio di D 2 Agonisti e/o 5HT 2 >D 2 Rimedio: Aumento del dosaggio del 5HT 2 >D 2 e/o temporanea co-somministrazione di un D 2 -bloccante. Se la discinesia permane clozapina Cerovecki CNS Drugs Jul;27(7):

15 SINDROME DA ATTIVAZIONE ASPECIFICA Sintomi: Irrequietezza motoria, tensione, nervosismo Causa: Vecchia terapia con AP ad alta affinità a 1 e H 1 e sostituzione con bassi dosaggi di D 2 agonista o 5HT 2 >D 2 Rimedio: Aumento dei dosaggi, BDZ, embricatura terapeutica prolungata Cerovecki CNS Drugs Jul;27(7):

16 SINDROME DA SEDAZIONE ASPECIFICA Sintomi: Sonnolenza, ipersonnia, torpore Causa: Vecchia terapia con AP a bassa attività sedativa e sostituzione con 5HT 2 >D 2 ad alta affinità a 1, H 1 Rimedio: Riduzione dei dosaggi Cerovecki CNS Drugs Jul;27(7):

17 SINDROME DA RIMBALZO COLINERGICO Sintomi: Nausea, vomito, diarrea, agitazione, irrequietezza Causa: Sospensione di una terapia con FF a potente azione anticolinergica (fenotiazine, antiparkinsoniani) Rimedio: In genere transitoria, non prevede interventi. Cerovecki CNS Drugs Jul;27(7):

18 SINDROME DA RIMBALZO SEROTONINERGICO Sintomi: Iperreflessia, diaforesi, diarrea, agitazione, cambiamento dello stato mentale, mioclono, tremori, incoordinazione motoria, febbre Causa: Brusca interruzione di un farmaco con elevato antagonismo 5HT 2a (descritta ad es. con clozapina) Rimedio: Tapering graduale del farmaco Cerovecki CNS Drugs Jul;27(7):

19 SINDROME DA RIMBALZO SEROTONINERGICO Sintomi: Iperreflessia, diaforesi, diarrea, agitazione, cambiamento dello stato mentale, mioclono, tremori, incoordinazione motoria, febbre Causa: Brusca interruzione di un farmaco con elevato antagonismo 5HT 2a (descritta ad es. con clozapina) Rimedio: Tapering graduale del farmaco Cerovecki CNS Drugs Jul;27(7):

20 Dose Dose Dose Dose 4. STRATEGIE DI SWITCH Sospensione immediata del precedente AP Switch repentino Inizio immediato del nuovo AP Sospensione graduale del precedente AP Switch graduale Inizio immediato del nuovo AP Giorni Giorni Sospensione graduale del precedente AP Switch graduale incrociato Giorni Inizio graduale del precedente AP Switch graduale incrociato con plateau Trattamento con entrambi gli AP Inizio graduale del nuovo AP Giorni Sospensione graduale del precedente AP Buckley, Journal of Clinical Psychiatry 2008

21 Dose ABRUPT SWITCH Switch repentino Sospensione immediata del precedente AP Inizio immediato del nuovo AP Giorni INDICAZIONE VANTAGGI SVANTAGGI EFFETTI COLLATERALI GRAVI BASSE DOSI DELL AP PRE-SWITCH RAPIDO SEMPLICE POCHI ERRORI FARMACOLOGICI ALTO RISCHIO DI RIESACERBAZIONE SINTOMATOLOGICA ALTO RISCHIO DI SINDROMI DA SOSPENSIONE NON ADATTO A SWITCH DA CLOZAPINA RICHIEDE STRETTA SUPERVISIONE O OSPEDALIZZAZIONE Buckley, Journal of Clinical Psychiatry 2008

22 Dose Dose CROSS TAPERING Switch graduale incrociato Switch graduale Sospensione graduale del precedente AP Giorni Inizio graduale del precedente AP Sospensione graduale del precedente AP Inizio immediato del nuovo AP Giorni INDICAZIONE VANTAGGI SVANTAGGI IL TIPO DI SWITCH PIÚ COMUNEMENTE UTILIZZATO BASSO RISCHIO DI SINDROMI DA SOSPENSIONE UTILE PER ALLEVIARE EPS MINOR RISCHIO DI RICADUTA MINOR RISCHIO DI EFFETTI COLLATERALI MENO PROBLEMATICO PER LO PSICHIATRA RISCHIO DI SOTTODOSAGGIO DEL FARMACO POST-SWITCH Buckley, Journal of Clinical Psychiatry 2008

23 Dose PLATEAU CROSS-TAPER SWITCH Inizio graduale del nuovo AP Switch graduale incrociato con plateau Trattamento con entrambi gli Sospensione AP graduale del precedente AP Giorni INDICAZIONE VANTAGGI SVANTAGGI IL PIÚ APPROPRIATO PER PAZIENTI STABILIZZATI BASSO RISCHIO DI SINDROMI DA SOSPENSIONE MINOR RISCHIO DI RICADUTA MENO PROBLEMATICO PER LO PSICHIATRA RISCHIO DI INTERAZIONI TRA FARMACI MAGGIOR RISCHIO DI EFFETTI COLLATERALI MAGGIOR RISCHIO DI POLIFARMACOTERAPIA Buckley, Journal of Clinical Psychiatry 2008

24 PLATEAU CROSS-TAPER SWITCH Una volta raggiunto lo steady state del nuovo antipsicotico, la riduzione dell altro va fatta diminuendolo del 20-25% in un tempo proporzionale all emivita secondo questo schema: FARMACO EMIVITA T ½ RIDUZIONE 20-25% OGNI NR.ORE (GIORNI) RISPERIDONE 3 15 (1 GG) QUETIAPINA 6 30 (2 GG) ZIPRASIDONE 7 35 (2 GG) CLOZAPINA (3 GG) AMISULPIRIDE (3 GG) PALIPERIDONE (5 GG) ALOPERIDOLO (5 GG) OLANZAPINA (7 GG) ARIPIPRAZOLO (15 GG) ALOPERIDOLO DECANOAS (105 GG) Pani & Di Sciascio, 2010

25 CONSIGLI NELLO SWITCH Nel caso la terapia orale fosse ancora in atto, consigliabile sospensione prima. Gli intervalli fra le iniezioni dovrebbero essere incrementati fino a 4 settimane prima di ridurre la dose somministrata. La dose andrebbe ridotta non più di un terzo alla volta. Il decremento andrebbe fatto, ove possibile tra i 3 e i 6 mesi.

26 La letteratura Rosa et al. Clin Drug Investig 2012: Switching non-acute patients with schizophrenia or schizoaffective disorder requiring a treatment change from a stable dose of oral olanzapine to RLAI improved psychiatric symptom control, functioning and patient treatment satisfaction. RLAI was generally well tolerated Voss et al. Int. Clin. Psych. 2015: Switching from Risperidone long acting to Paliperidone palmoate may be associated with a lower risk for relapse and longer duration of therapy compared with switching to oral AP Sourabh Moti Singh et al. Ther Adv Psychopharmacol 2016: Patients treated with FGA-LAI and RLAI for at least 6 months did not differ in terms of patient-rated tolerability, attitudes and satisfaction with medication Fagiolini et al. Expert Opinion on Drug Safety 2016: AOM represents a suitable alternative for patients with schizophrenia requiring a switch to a new LAI treatment because of lack of efficacy or persistent side effects from another LAI

27 CONCLUSIONE Gli AP LAI rimangono una scelta efficace nel trattamento dei disturbi psicotici sebbene via sia poca letteratura che coinvolga gli switch tra antipsicotici depot così come è auspicabile un aggiornamento delle linee guida attuali Nello switch tra antipsicotici LAI è essenziale considerare gli aspetti farmacodinamici e farmacocinetici dei due AP

28 Grazie per l attenzione

29 ANTIPSICOTICI DEPOT SECONDA GENERAZIONE ARIPIPRAZOLO RIL. PROLUNGATO OLANZAPINA PAMOATO RISPERIDONE MICROSFERE PALIPERIDONE PALMITATO PREPARAZIONE FARMACEUTICA 400MG 210MG, 300MG 405MG 25MG, 37,5MG, 50MG MG FORMULAZIONE (CONSERVAZIONE) RICOSTITUZIONE (TEMP.AMBIENTE) RICOSTITUZIONE (TEMP.AMBIENTE) RICOSTITUZIONE (FRIGORIFERO) PRERIEMPITE (TEMP.AMBIENTE) DOSAGGIO MG/4WW MG/2WW MG/4WW 25-37,5-50MG/2WW MG/4WW SITO INIEZIONE GLUTEO GLUTEO DELTOIDE/GLUTEO DELTOIDE/GLUTEO SUPPLEMENTAZIONE ORALE SI (14GG) NO SI (21GG) NO INDICAZIONE Mantenimento schizofrenia, adulti stabilizzati con aripiprazolo orale Mantenimento schizofrenia, adulti stabilizzati con olanzapina orale Mantenimento schizofrenia, adulti stabilizzati con antipsicotici orali Mantenimento schizofrenia, adulti stabilizzati con risperidone/paliperidone orale

30 ANTIPSICOTICI DEPOT SECONDA GENERAZIONE ARIPIPRAZOLO RIL. PROLUNGATO OLANZAPINA PAMOATO RISPERIDONE MICROSFERE PALIPERIDONE PALMITATO T MAX (gg) 3(D)-7(G) EMIVITA (gg) METABOLISMO CYP 2D6, 3A4 CYP 1A2, 2D6 UGT 1A4 CYP 2D6, 3A4 PREVALENTE ESCREZIONE RENALE, LIMITATO METABOLISMO EPATICO (CYP 2D6, 3A4) STEADY-STATE 4MM 3 MM 4-6WW 6-8WW METABOLITI ATTIVI DEIDROARIPIPRAZOLO NO PALIPERIDONE NO

31 LO SWITCH A ARIPIPRAZOLO LO SWITCH NEL PAZIENTE STABILE Fagiolini Expert Opin. Pharmacother. 16(5), 2015

32 LO SWITCH A ARIPIPRAZOLO Step I Aripiprazole introduction: starting dose of 10 mg/day for 5 days increase to 15 mg/day for an additional 5 days (other authors recommend a starting dose of 15 mg) Step II aripiprazole and the previous antipsychotic therapy should continue to overlap dose of the previous medication should remain unchanged, while the target dose of aripiprazole should be mg/day. overlap between aripiprazole and the previous antipsychotic maintained for 15 days (steady-state of aripiprazole in 14 days) dose of aripiprazole may be increased to 20 mg/day depending on physician judgment. Step III Aripiprazole continued at the target dose of mg/day, (possibility of an increase to the maximal dose of 30 mg/day) previous antipsychotic gradually withdrawn, Fagiolini Expert Opin. Pharmacother. 16(5), 2015

33 LO SWITCH A ARIPIPRAZOLO LO SWITCH NEL PAZIENTE ACUTO IN SETTING AMBULATORIALE Fagiolini Expert Opin. Pharmacother. 16(5), 2015

34 LO SWITCH A ARIPIPRAZOLO Step I previous antipsychotic should be maintained at its current dose and aripiprazole initiated at a dose of 15 mg/day. Dose of aripiprazole should then be adjusted within 48 h as follows: increased to 30 mg/day in patients with a severe episode maintained at 15 mg/day in patients with moderately disturbed behavior decreased to 10 mg/day if side-effects (e.g., akathisia) occur. Step II previous anti- psychotic and aripiprazole should overlap for 5-15 days duration of this phase could be shorter or longer in the presence of side-effects or withdrawal symptoms Step III previous antipsychotic should be gradually withdrawn Fagiolini Expert Opin. Pharmacother. 16(5), 2015

35 LO SWITCH A ARIPIPRAZOLO LO SWITCH NEL PAZIENTE ACUTO IN SETTING OSPEDALIERO (X IM) Fagiolini Expert Opin. Pharmacother. 16(5), 2015

36 LO SWITCH A ARIPIPRAZOLO Step I aripiprazole solution for injection (one vial, intramuscular injection; injection can be repeated after 2 h up to a maximum of three vials/day) If agitation persists between injections, benzodiazepines may be given The treatment with aripiprazole solution for injection should be discontinued as soon as clinically appropriate, and patients should be switched to aripiprazole mg/day p.o. Step II previous antipsychotic may be discontinued immediately, unless an overlap between prior medication and aripiprazole is required for tolerability/ safety reasons. Step III The overlap duration should not exceed 72 h, regardless of the previous antipsychotic Fagiolini Expert Opin. Pharmacother. 16(5), 2015

37 LO SWITCH A ARIPIPRAZOLO LO SWITCH NEL PAZIENTE ACUTO IN SETTING OSPEDALIERO (X OS) Fagiolini Expert Opin. Pharmacother. 16(5), 2015

38 LO SWITCH A ARIPIPRAZOLO Step I treatment with oral aripiprazole and benzodiazepines recomended prior antipsychotic maintained at its current dose (unless there are significant side- effects) aripiprazole initiated at 15 mg/day, increased to 30 mg/day within 48 h, if well tolerated Step II The overlap between the previous antipsychotic (unchanged dose) and aripiprazole (target dose 30 mg/day) may last 1-3 weeks Step III previous antipsychotic gradually discontinued Fagiolini Expert Opin. Pharmacother. 16(5), 2015

39 LO SWITCH A ARIPIPRAZOLO 1. Immediate switch 2. Overlap and discontinuation 3. Tapering and overlap Fagiolini Expert Opin. Pharmacother. 16(5), 2015

40 LO SWITCH A ARIPIPRAZOLO Fagiolini Expert Opin. Pharmacother. 16(5), 2015

41 LO SWITCH A ARIPIPRAZOLO Fagiolini Expert Opin. Pharmacother. 16(5), 2015

42 LO SWITCH A ARIPIPRAZOLO Fagiolini Expert Opin. Pharmacother. 16(5), 2015