Nuovi indirizzi di ricerca per una farmacologia a misura delle età minori della vita

Transcript

1 Nuovi indirizzi di ricerca per una farmacologia a misura delle età minori della vita Emilio Clementi XXV IRCCS, 11 dicembre 2010

2 Poche prove cliniche attestanti le specifiche caratteristiche di rischio/beneficio nel bambino con conseguente diffuso impiego off-label o fuori prescrizione 15% di tutti i farmaci commercializzati a livello mondiale e meno del 50% di quelli espressamente destinati alla fascia pediatrica vengono utilizzati sulla base di prove cliniche

3

4

5 ADR che si possono manifestare in età pediatrica non sempre sono assimilabili a quelle dell'adulto Dalla nascita fino all età puberale i bambini rappresentano i soggetti maggiormente esposti agli effetti tossici ed indesiderati dei farmaci. Durante questa fase della vita infatti, l organismo non è ancora maturo ed i vari apparati ed organi sono in via di sviluppo

6

7

8 Prescrizioni per neonati e bambini in differenti patologie Associazione off-label ADR OL: off-label; UL: unlicensed - Cuzzolin, Exp Opin Drug Safety

9

10 Biodisponibilità di alcuni farmaci nel neonato rispetto all adulto Farmaco Acetaminofene Fenobarbital Fenitoina Diazepam Digossina Sulfamidici Ampicillina Penicillina G Assorbimento orale Diminuito Diminuito* Diminuito Normale Normale Normale Aumentato Aumentato** *acido debole **labile a ph acidi

11 La clearance renale dei farmaci idrofili è più lenta nel neonato rispetto all adulto, con un aumento dell emivita plasmatica neonato prematuro <7 gg 7-14 gg >14 gg adulto Ampicillina Penicillina G Carbenicillina Gentamicina Meticillina Tobramicina nd 1 Emivita, h

12 Aminoglycoside pharmacokinetics in neonates: the need to search for covariates of variability (Acta Pediatrica 2009) Once daily dose gentamicin in neonates is our dosing correct? (Acta Pediatrica 2009) Individualized dosing og aminoglycosides in neonates: mission accomplished or work in progress? (Eur J Clin Pharmacol 2009) Use of aminoglycosides in preterm infants: a simple task? (J Pediat 2009)

13 I metodi per aggiustare il dosaggio dall adulto al bambino ad oggi sono empirici 1. Aggiustamento per età 2. Aggiustamento per peso corporeo 3. Aggiustamento per superificie corporea 4. Scale allometriche - Bartelink, Clin Pharmacokinet

14

15 Peso corporeo o superficie corporea?? PLACEBIL sono consigliate dosi comprese tra 0,3 e 0,4 mg/kg di peso corporeo mg/m 2 di superficie corporea) 0,35 mg x 10 Kg = 3,5 mg 14 mg x 0,6 m 2 = 8,4 mg

16 LA RISPOSTA DELL IRCCS E. MEDEA A QUESTI PROBLEMI: una U.O. di Farmacologia Clinica pediatrica con competenze di: Farmacocinetica (monitoraggio terapeutico) Farmacogenetica Farmacovigilanza

17 La risposta dell IRCCS E. MEDEA a questi problemi: IL MONITORAGGIO TERAPEUTICO

18 Esiste spesso una relazione tra risposte farmacologiche o tossiche di un farmaco e le concentrazioni del farmaco stesso

19 ADR efficacia e monitoraggio terapeutico di farmaci psicoattivi Rate of responders (%) TDM No TDM Yes (n=86)* (n=81)* Days under treatment Drug-related adverse events 18% vs 38% (p<0.01) *including pediatric patients Laux, J Neural Transm 2007

20 Lo stato degli organi emuntori può alterare le concentrazioni ematiche in modo non predicibile

21 Sertraline given at 100 mg/day AUC: 2275 vs 613 (4-fold increase!) cirrhotic pts healthy vol

22 AUC: + 126% vs controls -Turpeinen, BR J Clin Pharmacol GRF: 110 ml/min GRF: 30 ml/min

23 Linee guida del gruppo di lavoro AGNP per il monitoraggio terapeutico di farmaci psicoattivi In queste consensus guidelines sono stati definiti 5 livelli di raccomandazione (si veda sotto) riguardo all utilità del TDM nella pratica clinica dei farmaci antipsicotici. Questi livelli sono stati stabiliti in base ai risultati ottenuti da trials clinici in cui è stato valutato il TDM. livello 1: livello 2: livello 3: livello 4: livello 5: TDM fortemente raccomandato TDM raccomandato TDM utile TDM probabilmente utile TDM non raccomandato

24 Antipsicotici atipici Farmaco Raccomandazione TDM Range terapeutico (ng/ml) Aripiprazolo Livello Clozapina Livello Olanzapina Livello Quetiapina Livello Risperidone* Livello * Ziprasidone Livello *come somma del farmaco e del metabolita attivo 9-OH risperidone Analoghe evidenze sono disponibili anche per le altre classe di antipsicotici, per antidepressivi ed altri farmaci attivi sul SNC

25 La risposta dell IRCCS E. MEDEA a questi problemi: LA FARMACOGENETICA Oltre alle differenze fisiologiche tra bambino ed adulto ci sono aspetti di variabilità su base genetica (i polimorfismi)

26 Impatto della farmacogenetica sulla farmacocinetica A GCCCCGCCTC wild type Drug P 450 Concentration 10 1 AUC 1 B GCCCCTCCTC mutation P450 Drug Concentration 10 1 Time AUC 5 Time

27 Differenza di 100 volte nella esposizione giornaliera! Ingelman-Sundberg M.. Pharmacogenom J 2005

28 Genotipo TPMT e riposta alle mercaptopurine in bambini affetti da leucemia linfoblastica acuta 313 ALL pediatric patients % of pts with hematotoxicity 100% 80% 60% 40% 20% 0% 10.6% 82.4% TPMT wild type (93%) TPMT mutated (7%) - Karas-Kuzelicki, Leukemia

29

30 Oggi i tests farmacocinetici e farmacogenetici possono essere eseguiti sullo stesso campione e richiedono molto meno di 1 ml di sangue!

31 La risposta dell IRCCS E. MEDEA a questi problemi: LA FARMACOVIGILANZA

32 Under reporting

33 Promuovere la farmacovigilanza permette di conoscere: I farmaci e la loro tossicità Il rapporto rischio beneficio Prendere contromisure efficaci

34

35

36

37

38

39 ADR segnalate dall IRCCS E. MEDEA FARMACO Ritalin ADR cefalea, nervosismo, calo appetito, apatia, sedazione, ansia, irritabilità, calo ponderale Strattera tachicardia, nausea, calo ponderale, nervosismo, cefalea, steatosi epatica, vomito Risperidal incremento ponderale Zoloft incremento ponderale Fluoxetina ipertensione Tiopentone rush cutaneo tronco e arti Tegretol eruzione cutanea pruriginosa Focetria iperpiressia Fluxum aumento ectasie venose

40 FARMACI SOTTOPOSTI A SORVEGLIANZA INTENSIVA Tossina botulinica Risperidal Tolep Omeprazolo Lacosamide

41 Farmacocinetica Farmacovigilanza Garantire appropriatezza terapeutica per ogni singolo piccolo paziente Sviluppare conoscenze sufficienti a generare linee guida per la corretta terapia nelle età minori della vita Farmacogenetica