Implementazione della genetica nel trattamento antiaggregante. U.O. Cardiologia Azienda Ospedaliera Universitaria di Ferrara

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Mariana Landi
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1 Implementazione della genetica nel trattamento antiaggregante Gianluca Campo U.O. Cardiologia Azienda Ospedaliera Universitaria di Ferrara

2 G.A., maschio di 54 anni Fumatore, dislipidemico Da 3 mesi angina da sforzo tipica Test ergometrico positivo In terapia con asa 100 mg, metoprololo 200 mg e simvastatina 40 mg Giunge per eseguire coronarografia ed eventuale PCI

3 G.A., maschio di 54 anni Fumatore, dislipidemico Da 3 mesi angina da sforzo tipica Test ergometrico positivo In terapia con asa 100 mg, metoprololo 200 mg e simvastatina 40 mg Giunge per eseguire coronarografia ed eventuale PCI

4 CORONAROGRAFIA

5 PCI DES 3X20 SU CDx DES 2.5X16 SU Cx

6 60 MINUTI DOPO...

7 IVUS Coronaria Destra Circonflessa

8 Il paziente ha ricevuto un trattamento adeguato e perfettamente coerente con le correnti linee guida e i principali trials E entrato con la diagnosi di angina da sforzo e viene dimesso con la diagnosi di infarto miocardico acuto

9 Il paziente ha ricevuto un trattamento adeguato e perfettamente coerente con le correnti linee guida e i principali trials E entrato con la diagnosi di angina da sforzo e viene dimesso con la diagnosi di infarto miocardico acuto

10 Punti di Discussione Risposta al clopidogrel e prognosi Genotipo e risposta al clopidogrel Genotipo e prognosi Genotipo vs. fenotipo Opzioni terapeutiche

11 Punti di Discussione Risposta al clopidogrel e prognosi Genotipo e risposta al clopidogrel Genotipo e prognosi Genotipo vs. fenotipo Opzioni terapeutiche

12 Variabilità di risposta al clopidogrel Una minore risposta al clopidogrel è associata a un maggiore rischio di trombosi di stent

13 Prasugrel Incremento delle emorragie maggiori e fatali!!!!!

14 Range ottimale di Reattività Piastrinica Esiste una finestra terapeutica di valori di reattività piastrinica in cui ottimizziamo il rischio ischemico e emorragico

15 Punti di Discussione Risposta al clopidogrel e prognosi Genotipo e risposta al clopidogrel Genotipo e prognosi Genotipo vs. fenotipo Opzioni terapeutiche

16 Impatto del Genotipo

17 Impatto del Genotipo

18 Impatto del Genotipo Polimorfismo Impatto ABCB1 Dal 5% al 25% CYP2C19*2 Dal 8% al 35% CYP2C19*3 Dal 3% al 10% CYP2C19*17 Dal 8% al 20% CYP3A4*3 Dal 2% al 9% PON-1 70%

19 Paraoxonase-1 (PON-1) Esterasi sintetizzata ti t nel fegato e veicolata dalle HDL nel sangue Coinvolto nello step finale di generazione del metabolita attivo del clopidogrel Esiste il polimorfismo Q192R che influenza i livelli lli e l attività ità dell esterasi PON-1

20 Punti di Discussione Risposta al clopidogrel e prognosi Genotipo e risposta al clopidogrel Genotipo e prognosi Genotipo vs. fenotipo Opzioni terapeutiche

21 CYP2C19*2 e prognosi

22 CYP2C19*17 e prognosi

23 Punti di Discussione Risposta al clopidogrel e prognosi Genotipo e risposta al clopidogrel Genotipo e prognosi Genotipo vs. fenotipo Opzioni terapeutiche

24 Genotipo È sufficiente una sola determinazione Non risente della fase acuta Non risente dei farmaci somministrati Fenotipo Semplice determinazione Permette un rapido tailoring Contempla sia l influenza del genotipo sia delle comorbidità Sono molti i polimorfismi coinvolti Giustificano solo una % della variabilità di risposta Meno predittivo del fenotipo Varia nel tempo Risente della fase acuta Risente dei farmaci somministrati e del tempo di carico Più complessa e lunga l analisi

25 Genotipo vs. Fenotipo Escludendo i dati preliminari del polimorfismo Q156R del gene/esterasi PON-1, nessun altro polimorfismo da solo ha dimostrato di essere, per gli eventi ischemici, più predittivo del fenotipo (on-clopidogrel l PR). Combinare più polimorfismi insieme complica l identificazione di un semplice target clinico e limita i futuri studi di tailoring per l elevato sample size che sarebbe necessario per dimostrare un endpoint primario

26 Reattività Piastrinica nel tempo La reattività piastrinica si riduce dal baseline a 1 mese, per poi stabilizzarsi P2Y Y12 Reactivity Unit (PRU) ± ±91 159±87 Pazienti ACS 156±89 130±77 128±78 Pazienti stabili 30 p< Baseline 1 mese 6 mesi

27 Poor response nel tempo Il numero di pazienti resistenti si riduce significativamente ifi t a 1 mese Solo 32 su 107 (30%) rimangono resistenti Poor Responders Full Responders Pts (no.) Patients (96%) remain FR 8 (4%) become PR 185 Pts Pts 75 (70%) become FR 32 (30%) remain PR 75 Pts 25 0 Baseline 32 Pts 1 month 8 Pts

28 Punti di Discussione Risposta al clopidogrel e prognosi Genotipo e risposta al clopidogrel Genotipo e prognosi Genotipo vs. fenotipo Opzioni terapeutiche

29 CASO CLINICO?!?

30 Fe enoti ipo e Gen notip po ABCB1 T carriers CYP2C19*2 2 eterozigote *2 CYP2C19*17 wild-type PRUp 285 ADP AUC 680 ADPHS AUC 643

31 Score di rischio

32 Conclusioni L individualizzazione della terapia antiaggregante guidata dal genotipo è un opzione da percorre, ma servono ancora dati sul giusto target genetico e sull integrazione genotipo-fenotipo

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