FARMACOGENETICA EGLI ENZIMI METABOLIZZANTI

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1 FARMACOGENETICA EGLI ENZIMI METABOLIZZANTI

2 L ORGANIZZAZIONE MONDIALE DELLA SANITA (OMS) DEFINISCE: Reazione avversa da farmaco (ADR) Una risposta ad un farmaco che sia nociva e non intenzionale e che avviene a dosi che normalmente sono usate nell uomo per la profilassi, la diagnosi o la terapia di una malattia. Evento avverso da farmaco (ADE) Qualsiasi evenienza medica non voluta che può comparire durante un trattamento con un farmaco, ma che non necessariamente abbia una relazione di causalità con il trattamento stesso.

3 REAZIONI AVVERSE DA FARMACO (ADRs) Effetti negativi e non-desiderati che si verificano in seguito alla somministrazione di farmaci Elevata variabilità individuale Può essere meglio compresa, gestita e/o evitata?

4 VARIABILITA INDIVIDUALE NELLA RISPOSTA AI FARMACI PAZIENTI CON LA STESSA DIAGNOSI Gruppo che RISPONDERÀ BENE al farmaco Gruppo che RISPONDERÀ POCO o NON RISPONDERÀ affatto al farmaco (si potrà provare un farmaco diverso) Gruppo che manifesterà una RISPOSTA TOSSICA al farmaco (si potrà diminuire la dose oppure provare un farmaco diverso)

5 REAZIONI AVVERSE DA FARMACO (ADRs) genetica ed etnia uso off-label dei farmaci genere Suscettibilità e fattori di rischio patologie concomitanti età interazioni

6 ANDAMENTO TEMPORALE DELLE SEGNALAZIONI

7 DISTRIBUZIONE REGIONALE DEL TASSO DI SEGNALAZIONE DISTRIBUZIONE PER FONTE DELLE SEGNALAZIONI

8 FARMACOGENETICA DEI CITP450 famiglia 57 geni iso-enzima citocromo CYP2D6*4 sotto-famiglia variante allelica polimorfismo Un variante allelico deve presentare un cambio nella sequenza di acidi nucleici che modifica la trascrizione, lo splicing, la traduzione, la maturazione post-trascrizionale o posttraduzionale, o modifica almeno un amino acido

9 Farmaci metabolizzati dai CYP450 2D6, 2C9 e 2C19 CYP2D6 Antistaminici Desloradatina Terfenadine Idroxizina Antiallergici Loratadina Prometazina Antiasmatico Arformoterolo Antidepressivi Amitriptilina Fluoxetina [Prozac] Imipramina Nortriptilina Paroxetina Antiepilettico Mefenitoina Antipsicotico Aloperidolo Debrisochina Antiaritmico Lidocaina Sparteina Antidolorifici Morfina Ossicodone bloccante Bufurarolo FANS Diclofenac (Voltaren) Ipoglicemizzante Fenformina Analgesico Codeina* CYP2C9 Antiasmatico Montelukast Zileutone Antidepressivo Clomipramina Fluoxetina [Prozac] Imipramina Antiepilettico Mefenitoina Fenitoina Antifungino Fluconazolo -bloccante Carvedilolo FANS Ibuprofene Diclofenac (Voltaren) Antiulcera Lansoprazolo Pantoprazolo Antipertensivo Losartan Antivirale Ritonavir Antitumorale Tamoxifene CYP2C19 Antidepressivo Desipramina Imipramina Antibiotico Amoxicillina (Augmentin) Claritromcina Antiepilettico Mefenitoina Fenobarbitale Fenitoina Antidolorifico Metadone Antiepilettico Oxcarbazepina*. FANS Diclofenac (Voltaren) Antiulcera Ranitidina Lansoprazolo Omeprazolo Antivirale Ritonavir Vasodilatatore Nicardipina

10 POLIMORFISMO GENETICO sano malattia monofattoriale normale Variazione 1: Mutazione sano, ma con una proteina che funziona di più o di meno: suscettibilità Variazione 2: polimorfismo

11 FENOTIPI DEI CITOCROMO P450 METABOLIZZATORI DEBOLI/LENTI manca l enzima funzionante 4 F E N O T I P I METABOLIZZATORI INTERMEDI METABOLIZZATORI ESTENSIVI eterozigoti portatori di un allele deficiente o portatori di 2 alleli con attività ridotta portatori di 2 alleli con attività normale (pazienti di riferimento) METABOLIZZATORI ULTRARAPIDI portatori di più copie del gene (duplicazione del gene o del cromosoma)

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13 Lo studio delle varianti genetiche dei CYP450, in particolare dei citocromi CYP2D6, CYP2C9 e CYP2C19, e estremamente significativo per valutare correttamente una reazione avversa ai farmaci o un mancato effetto terapeutico, infatti queste varianti sono risultate responsabili dello sviluppo di un significativo numero di ADRs. Per il CYP2D6 sono stati identificati e riportati in letteratura 109 SNIPs, corrispondenti a 80 alleli diversi: Per il CYP2C9 sono stati identificati e riportati in letteratura 98 SNIPs, corrispondenti a 34 alleli diversi Per il CYP2C19 sono stati identificati e riportati in letteratura 50 SNIPs, corrispondenti a 26 alleli diversi 18 privi di attività 5 con attività ridotta 3 con attività incrementata 2 privi di attività 14 con attività ridotta 7 privi di attività 2 con attività ridotta

14 POLIMORFISMI DEI CITOCROMO P450 CYP2D6 presenta numerosi polimorfismi con effetti funzionali (attività maggiore, nulla o ridotta)

15 FENOTIPI DEL CYP2D6

16 FENOTIPI DEL CYP2D6

17 FENOTIPI DEL CYP2D6

18 POLIMORFISMI DEI CITOCROMO P450 L enzima CYP3A4 metabolizza il % dei farmaci che subiscono il metabolismo di fase I da parte degli enzimi cit. P450 I polimorfismi funzionali sono rari e quindi hanno poca significatività sulla popolazione

19 DISTRIBUZIONE ETNICA DEI POLIMORFISMI

20 DISTRIBUZIONE ETNICA DEI POLIMORFISMI

21 DISTRIBUZIONE ETNICA DEI POLIMORFISMI Frequenze in % di PM e UM per il CYP2D6 in varie popolazioni

22 RILEVANZA CLINICA DEI POLIMORFISMI

23 RILEVANZA CLINICA DEI POLIMORFISMI

24 RILEVANZA CLINICA DEI POLIMORFISMI CYP2D6 è responsabile del metabolismo degli antidepressivi triciclici Il dosaggio efficace dipende dal fenotipo CYP2D6 (da PM a UM) Ci vuole una dose di nortriptilina pari a mg nei PM e pari a 500 mg negli UM per ottenere la stessa concentrazione plasmatica Gli UM costituiscono più del 10% dei pazienti che non rispondono alla terapia CYP2D6 è responsabile del metabolismo dei farmaci antipsicotici La frequenza di ADR aumenta nei vari fenotipi da UM a PM La durata del trattamento deve essere più lunga per i PM I costi annuali sono maggiori di USD per gli UM e PM rispetto agli altri La frequenza di comparsa degli effetti collaterali Parkinson-simili è maggior nei PM Effetti sedativi si osservano nei pazienti PM CYP2C19 è responsabile del metabolismo del SSRI (sertraline) Gli PM presentano un rischio elevato di ADR, quali nausea e vertigini, dovuto all accumulo di farmaco

25 RILEVANZA CLINICA DEI POLIMORFISMI 80% della nicotina è metabolizzata in vivo dal CYP2A6 in cotinina, inattiva I pazienti PM che presentano un metabolismo ridotto potrebbero - fumare meno (maggior intervalli tra 2 sigarette) - presentare una minor dipendenza (risulta più facile abbandonare il fumo) - presentare un minor rischio di sviluppare il cancro dei polmoni (è anche ridotto - l attivazione metabolica CYPA26-dipendente di alcuni altri composti carcinogeni presenti nelle sigarette) I pazienti UM che presentano più copie del gene CYP2A potrebbero - fumare di più (maggior aspirazione sulla sigaretta) - presentare una dipendenza maggiore

26 RILEVANZA CLINICA DEI POLIMORFISMI CYP2D6 trasforma la codeina in morfina per esplicitare l effetto analgesico EM Concentrazione plasmatica di morfina dopo 170 mg di codeina fosfato per os PM I PM non beneficiano degli effetti della codeina nel trattamento del dolore o della tosse La ridotta capacità dei PM di metabolizzare gli oppiacei potrebbe proteggergli dalla dipendenza a droghe

27 FARMACOGENETICA DEGLI ENZIMI METABOLIZZANTI

28 FARMACOGENETICA DEL 5-FLUOROURACILE TP 5-FU Metaboliti attivi Elevata espressione della TP in alcuni tumori del seno - miglior risposta al 5-FU DPD Sindrome della DPD deficienza - aumentata efficacia - tossicità neurologica - tossicità gastrointestinale - tossicità ematologica MTHFR Polimorfismi della MTHFR - ridotta attività enzimatica - ridotta produzione di MTHF - ridotta efficacia del 5-FU Metaboliti inattivi DPD: diidropiridina deidrogenasi TP: timidina fosforilasi (PDEGF) TS: timidilato sintetasi MTHFR: metilenetetraidrofolato riduttasi THF: tetraidrofolato Polimorfismi della TS e/o sovra-espressione - maggior attività enzimatica - ridotta efficacia del 5-FU TS Azione Farmacologica

29 FARMACOGENETICA DELLA 6-MERCAPTOPURINA

30 FARMACOGENETICA INFLUENZA DEL GENOMA SULLA RISPOSTA ALLA TERAPIA FARMACOLOGICA

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