METABOLISMO DEI FARMACI

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4 METABOLISMO DEI FARMACI

5 METABOLISMO DEI FARMACI

6 INATTIVAZIONE SUICIDA NEL PAZIENTI GIAPPONESI AFFETTI DA CANCRO E HERPES ZOSTER MORIRONO PER TOSSICITA DA 5-FLUOROURACILE COME DIMOSTRATO DAGLI ELEVATI LIVELLI EMATICI DEL FARMACO. SI SCOPRI CHE TALI LIVELLI ERANO CAUSATI DA UNA INTERAZIONE FRA 5-FU E L ANTIVIRALE SORIVUDINA UTILIZZATO PER L HERPES ZOSTER. FRA I DUE FARMACI INFATTI SI STABILISCE UNA INTERAZIONE CHE CULMINA IN UNA INIBIZIONE CHIAMATA MECCANISMO-SPECIFICA O INATTIVAZIONE SUICIDA. UN INIBITORE DI QUESTO TIPO E BIOTRASFORMATO DA UN ENZIMA IN UN INTERMEDIO ATTIVO CHE SI LEGA CON LEGAME COVALENTE ALLO STESSO ENZIMA, INATIVANDOLO IRREVERSIBILMENTE. LA SORIVUDINA INFATTI E CONVERTITA DALLA FLORA BATTERICA INTESTINALE A 5-BROMOVINILURACILE CHE VIENE ATTIVATO METABOLICAMENTE DALLA DIIDROPIRIMIDINDEIDROGENASI CHE E UN ENZIMA VELOCITA LIMITANTE NELLA BIOTRASFORMAZIONE DEL 5-FU. UNA VOLTA ATTIVATO, IL 5-BROMOVINILURACILE SI LEGA IRREVERSIBILMENTE ALL ENZIMA STESSO. IN PARTICOLARE QUESTA INIBIZIONE PERMANEANCHE QUANDO VIENE ELIMINATO L INIBITORE (SORIVUDINA) DA SANGUE E TESSUTI PER CUI RISULTA PARTICOLARMENTE DANNOSA.

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9 FATTORI CHE POSSONO MODIFICARE IL METABOLISMO DEI FARMACI Il metabolismo dei farmaci può risultare modificato da: FATTORI INTERNI FISIOLOGICI PATOLOGICI LEGATI SIA ALLA SPECIE SIA AL SINGOLO FATTORI ESTERNI LEGATI PRINCIPALMENTE ALL AMBIENTE E ALLA DIETA

10 FATTORI CHE POSSONO MODIFICARE IL METABOLISMO DEI FARMACI II DIFFERENZE FRA SPECIE DIVERSE DIFFERENZE SIA QUALITATIVE SIA QUANTITATIVE SIA DI FASE I, SIA DI FASE II DI FASE I PER LO PIU ATTRIBUIBILI A MODIFICAZIONI NEL PROFILO DEGLI ISOENZIMI DEL CITOCROMO P450 ESEMPIO N-ACETILAMINOFLUORENE METABOL. P450 N-IDROSSILAZIONE, N-IDROSSIDERIVATI EPATOCANCEROGENI, CAVIA IDROSSILAZIONE AROMATICA, 7-IDROSSIDERIVATI NON CANCEROGENO, TOPO, CONIGLIO, CANE DIFFERENZE DI QUALITA (ATTIVITA ) O QUANTITA DELL ISOENZIMA SPECIFICO

11 FATTORI CHE POSSONO MODIFICARE IL METABOLISMO DEI FARMACI III REAZIONI DI FASE II DOVUTE DIFFERENZE FRA SPECIE DIVERSE DIVERSA CAPACITA DI SINTETIZZARE E/O ATTIVARE I NECESSARI COFATTORI TIPO E QUANTITA DELLE TRANSFERASI DISPONIBILITA DEGLI AGENTI CONIUGANTI CARATTERISTICHE DELLO XENOBIOTICO COINVOLTO ESEMPIO CONIUGAZIONE CON AC. GLICURONICO DEFICITARIA IN FELINI FRA CUI IL GATTO CHE CONIUGA PRATICAMENTE SOLO LA BILIRUBINA CON AC. GLICURONICO E NON FENOLI, NAFTOLI E ALTRI DERIVATI FENOLICI DIFFERENZE DOVUTE SIA AL TIPO DI VIE METABOLICHE SIA A VELOCITA

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13 FATTORI CHE POSSONO MODIFICARE IL METABOLISMO DEI FARMACI IV DIFFERENZE NELLA STESSA SPECIE OLTRE CHE NEGLI ANIMALI ANCHE NELL UOMO EISISTONO VARIAZIONI NOTEVOLI NEL METABOLISMO DEI FARMACI COSI LA POPOLAZIONE UMANA PUO` ESSERE SUDDIVISA IN SUBPOPOLAZIONI SU BASE GENETICA POLIMORFISMO DELL ACETILAZIONE POPOLAZIONE CAUCASICA DIVISA IN ACETILATORI RAPIDI E ACETILATORI LENTI. SUBPOPOLAZIONE = ACETILATORI LENTI. GRUPPO AUTOSOMICO RECESSIVO. ACETIAZIONE = REAZIONE DI CONIUGAZIONE PER AMINE AROMATICHE O IDRAZINE CON IL GRUPPO ACETILICO DELL ACETILCOENZIMA A TRAMITE LA N-ACETILTRANSFERASI. REAZIONE DETERMINATA GENETICAMENTE. LE DIFFERENZE EREDITARIE SONO DIFFERENZE DI ATTIVITA DELLA N-ACETILTRANSFERASI DEL CITOSOL EPATICO. NON DIFFERENZE QUANTITATIVE MA QUALITATIVE ASSOCIATE ALLE VARIANTI ISOENZIMICHE DELL ENZIMA EPATICO. SI CHIAMAVA POLIMORFISMO DELL ACETILAZIONE DELL ISONIAZIDE PERCHE` RILEVATO PER LA PRIMA VOLTA IN PAZIENTI TUBERCOLOTICI TRATTATI CON IOSONIAZIDE. BIOTRASFORMAZIONE: 1. ACETILAZIONE 2. IDROLISI ACETILATORI RAPIDI = N-ACETILAZIONE. TOSSICITA = EPATITE ACETILATORI LENTI = IDROLISI. TOSSICITA = NEUROPATIA PERIFERICA.

14 FATTORI CHE POSSONO MODIFICARE IL METABOLISMO DEI FARMACI IV BIS LO STATO DI ACETILATORE HA EFFETTO SUL DESTINO METABOLICO DI FARMACI IMPORTANTI FRA CUI: ISONIAZIDE IDRALAZINA PROCAINAMIDE VARI SULFAMIDICI. MODULA ANCHE IL METABOLISMO DI AMINE CANCEROGENE AROMATICHE COME: BENZIDINA BETA-NAFTILAMINA LO STATO DI ACETILATORE PUO` INFLUENZARE FARMACI CON GRUPPO AMINICO NON ORIGINALE MA INTRODOTTO DALLA BIOTRASFORMAZIONE QUALI CAFFEINA SULFASALAZINA NITRAZEPAM CLONAZEPAM ANCHE PER LA 4-IDROSSILAZIONE DELLA DEBRISOCHINA ESISTE UNA SOTTOPOPOLAZONE DI METABOLIZZATORI POVERI PORTATORI DI UN CARATTERE RECESSIVO. QUESTA SOTTOPOPOLAZIONE RISULTA POVERA ANCHE PER LA METABOLIZZAZIONE DI FENITOINA FENFORMINA FENACETINA

15 FATTORI CHE POSSONO MODIFICARE IL METABOLISMO DEI FARMACI V DIFFERENZE FRA LE RAZZE DIFFERENZE NEL METABOLISMO DEL PROPRANOLOLO FRA NERI E CAUCASICI DIFFERENZE NEL METABOLISMO (GLICURONOCONIUGAZIONE) DL PARACETAMOLO FRA CAUCASICI E GIALLI. VARIABILITA METABOLICA FRA CEPPI DI TOPI RELATIVA ALLA CAPACITA DI RISPONDERE AGLI INDUTTORI METABOLICI: UN CEPPO RISPONDE AL 3-MATILCOLANTRENE CON AUMENTO ATTIVITA MICROSOMALE BENZO(A)PIRENE IDROSSILASICA MENTRE IL SECONDO NON E RESPONSIVO. IL PRIMO CEPPO POSSIEDE IL LOCUS Ah CHE CODIFICA PER I RECETTORI CITOSOLICI E CHE REGOLA LA SINTESI DI ALCUNI ISOENZIMI DEL CITOCROMO P450.

16 FATTORI CHE POSSONO MODIFICARE IL METABOLISMO DEI FARMACI VI FATTORI LEGATI ALL ETA DURANTE L ARCO DELLA VITA VI E UNA DIVERSA CAPACITA DI METABOLIZZARE I FARMACI: MOLTO BASSA ALLA NASCITA, CRESCE CON L ETA ANCHE IN FUNZIONE DEL SESSO RAGGIUNGE I MASSIMI LIVELLI NELL ADULTO DIMINUISCE NELL ANZIANO SINDROME GRIGIA NEL NEONATO LEGATA ALLA SCARSISSIMA CAPACITA DI GLICURONOCONIUGAZIONE: EFFETTI TOSSICI CARDIOVASCOLARI DEL CLORAMFENICOLO = CIANOSI.

17 FATTORI CHE POSSONO MODIFICARE IL METABOLISMO DEI FARMACI VI BIS FATTORI LEGATI AL SESSO ESISTONO DIFFERENZE PER LO PIU LEGATE AL BILANCIO FRA ORMONI MASCHILI E FEMMINILI. SONO IMPORTANTI NEGLI ANIMALI E NELL UOMO SOPRATTUTTO NEI RILIEVI IN VITRO. IN VIVO SI RITIENE ABBIANO UNA IMPORTANZA RELATIVA.

18 FATTORI CHE POSSONO MODIFICARE IL METABOLISMO DEI FARMACI VII FATTORI PATOLOGICI DIVERSI STATI PATOLOGICI POSSONO AVERE INFLUENZA SUL METABOLISMO DEI FARMACI SIA DIRETTAMENTE SUL FEGATO SIA INDIRETTAMENTE TRAMITE IL SISTEMA ENDOCRINO. FRA LE PATOLOGIE PIU IMPORTANTI: EPATOPATIA ALOLICA, CIRROSI, EPATITE VIRALE, EPATOMA NELLE DIVERSE FORME. EPATOPATIA ALCOLICA = AUMENTO CAPACITA METABOLIZZANTE I FARMACI CIRROSI, EPATITE VIRALE, EPATOMA = DIMINUZIONE CAPACITA METABOLIZZANTE I FARMACI PER: DIMINUITA ATTIVITA ENZIMATICA NEL FEGATO MODIFICAZIONE DEL FLUSSO EMATICO NEL FEGATO (PER SHUNT INTRA/EXTRAEPATICO) IPOALBUMINEMIA. DIETA AMBIENTE CONSUMI VOLUTTUARI