Farmaci antibiotici e chemioterapici
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- Viviana Mora
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1 Farmaci antibiotici e chemioterapici
2 Definizioni e caratteristiche Antibiotici: sostanze prodotte da varie specie di microrganismi (batteri o funghi) che sopprimono la crescita di altri microrganismi e ne possono causare la morte. Chemioterapici: farmaci antibatterici prodotti per sintesi chimica Farmaco batteriostatico: ferma la moltiplicazione batterica, permettendo alle difese dell ospite di reagire, ma non uccide le cellule Farmaco battericida: uccide i microrganismi.
3 Tossicità selettiva Gli antibiotici devono la loro tossicità selettiva: - Assenza nelle cellule eucariotiche di particolari siti che rappresentano il bersaglio dell'azione degli antibiotici (es. parete cellulare) - Diversa capacità di penetrazione del farmaco nelle cellule eucariotiche e procariotiche (es. tetracicline) - Diversa affinità del farmaco per strutture simili funzionalmente, ma non strutturalmente. (es. antibiotici che bloccano la sintesi proteica, per la diversa struttura del ribosoma procariotico) Gli antibiotici antibatterici non possiedono attività nei confronti dei virus per l'assenza in quest'ultimi di bersagli specifici che possono indirizzare un'azione specificatamente tossica.
4 Definizioni e caratteristiche L'azione batteriostatica o battericida di un antibiotico dipendono dal meccanismo d'azione Saranno battericidi gli antibiotici che agiscono su strutture fondamentali per la cellula batterica quali: la parete o gli acidi nucleici Per valutare se un antibiotico è batteriostatico o battericida si determinano le MIC e le MBC
5 Definizioni e caratteristiche MIC o minima concentrazione inibente è la minima concentrazione di antibiotico in grado di impedire lo sviluppo dei microrganismi (μg/ml) MBC o minima concentrazione battericida è la minima concentrazione di antibiotico in grado di portare a morte le cellule batteriche (μg/ml) MIC e MBC coincidono = l antibiotico è battericida MIC e MBC sono differenti (MBC>MIC) = l antibiotico è batteriostatico
6 Determinazione di MIC e MBC
7 Resistenza agli antibiotici
8 Definizioni e caratteristiche Capacità dei batteri di sopravvivere in presenza dell antibiotico Problema di attualità e di profondo impatto sulla pratica clinica Condiziona la scelta e l impiego dei chemioterapici Nasce paradossalmente con la chemioterapia Resistenza naturale Resistenza acquisita
9 Resistenza naturale Insensibilità costituzionale di un microorganismo verso un determinato antibiotico immutabile nel tempo, geneticamente determinata si manifesta in tutti i ceppi di una stessa specie Dipende da: caratteristiche dell antibiotico strutture del microorganismo mancata penetrazione del farmaco attraverso le strutture esterne del batterio Es.: insensibilità degli enterobatteri verso la penicillina o dei Gram negativi verso i glicopeptidi
10 Resistenza acquisita Comparsa di ceppi che, nell ambito di una specie microbica originariamente sensibile ad un chemioterapico, hanno perso la sensibilità verso concentrazioni di farmaco terapeuticamente raggiungibili in vivo Questo fenomeno è favorito dalla elevata velocità con cui si riproducono i batteri Si divide in: cromosomica o endogena extracromosomica o esogena
11 Resistenza acquisita: cromosomica (I) Costituisce il 10-15% delle resistenze acquisite Si realizza tramite una mutazione spontanea del DNA L antibiotico esercita un azione selettiva, per cui i ceppi resistenti sopravvivono Tale resistenza interessa solo l antibiotico utilizzato per la selezione dei mutanti, che inoltre possono essere resistenti anche ad altri antibiotici con simili caratteristiche (resistenza crociata) Si trasmette verticalmente tramite discendenza (da cellula madre a cellula figlia)
12 Resistenza acquisita: cromosomica (II) Multi-step: sono necessarie mutazioni multiple affinché possa instaurarsi beta-lattamine, macrolidi, cloramfenicolo One-step: è sufficiente una sola mutazione per determinare la comparsa di ceppi totalmente resistenti rifamicine, chinoloni
13 Resistenza acquisita: extracromosomica Costituisce il 90% delle resistenze Si origina per acquisizione di nuova informazione genetica che deriva da altri microorganismi e che penetra nella cellula mediante i meccanismi di coniugazione, trasformazione e traduzione Riguarda più antibiotici contemporaneamente (resistenza multipla) ed è a trasmissione orizzontale Può essere trasferita a microorganismi di diversa specie ed è associata a geni presenti su plasmidi o trasposoni (elementi genici mobili)
14 Meccanismi di resistenza I meccanismi attraverso i quali può instaurarsi una resistenza antibiotica sono ridotta permeabilità cellulare aumentato efflusso alterazione del bersaglio produzione di enzimi inattivanti ridotta permeabilità cellulare
15 Meccanismi di resistenza Ridotta permeabilità cellulare La penetrazione di un antibiotico può essere ridotta da cambiamenti strutturali negli involucri superficiali della cellula. Nei gram negativi la resistenza può essere dovuta ad alterazione delle porine Aumentato efflusso L antibiotico penetrato nella cellula batterica è allontanato da sistemi di efflusso. Nei gram negativi le pompe di efflusso operano accoppiate a proteine canale che provocano l espulsione del farmaco
16 Meccanismi di resistenza Alterazione del bersaglio Il bersaglio dell antibiotico è alterato e non più riconosciuto Tale strategia si realizza attraverso: ridotta affinità per il bersaglio (cambiamento che riduce il legame con l antibiotico pur non alterando l attività biologica del bersaglio iperproduzione del bersaglio (aumentata sintesi che contrasta l azione dell antibiotico sostituzione del bersaglio (bersaglio per il quale l antibiotico non ha affinità) modifica enzimatica del bersaglio (modifica che non permette il riconoscimento da parte dell antibiotico)
17 Meccanismi di resistenza Produzione di enzimi inattivanti L antibiotico perde la sua attività biologica poiché viene inattivato da enzimi specifici (beta-lattamasi, acetiltransferasi, fosfotransferasi, adeniltransferasi) beta-lattamasi: enzimi che possono essere prodotti da batteri gram positivi e negativi, possono essere costitutivi o inducibili, diretti verso penicilline o cefalosporine o ad ampio spettro transferasi: (trasferiscono gruppi chimici di diversa natura nella molecola di base di aminoglicosidi o del cloramfenicolo (in questo caso si tratta specificamente di acetiltransferasi)
18 Classificazione dei farmaci ad azione antibatterica
19 Target
20 Meccanismo d azione BETA-LATTAMICI: sintesi peptidoglicano GLICOPEPTIDI: TETRACICLINE: inibizione sintesi proteica AMINOGLICOSIDICI: MACROLIDI: FLUOROCHINOLONICI: interferenza con la funzione degli acidi nucleici RIFAMPICINE: : interferenza con la funzione degli acidi nucleici SULFAMIDICI: antimetaboliti
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36 Unica eccezione: cotrimossazolo (trimetoprim e sulfametossazolo)
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