CLASSIFICAZIONE DEGLI ANTIBIOTICI

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1 CLASSIFICAZIONE DEGLI ANTIBIOTICI Meccanismo di azione Inibizione della sintesi o danneggiamento della parete batterica agente antimicrobico Penicilline, cefalosporine, monobattami, carbapenemi, bacitracina, vancomicina Inibizione od alterazione della sintesi proteica Aminoglicosidi tetracicline macrolidi cloramfenicolo Alterazione della sintesi o metabolismo degli acidi nucleici Chinoloni rifampicina nitrofurantoina nitroimidazolici Alterazione del metabolismo energetico Sulfamidici trimetoprim dapsone isoniazide Inibizione della sintesi o danneggiamento della membrana citoplasmatica antifungini polienici

2 Sono farmaci battericidi originariamente ottenuti da varie specie di Strptomyces Streptomicina neomicina kanamicina amikacina gentamicina tobramicina sisomicina netilmicina

3 Gli Aminoglicosidi Sono diverse le condizioni in cui bisognerebbe considerare l uso degli aminoglicosidi: In pazienti con sepsi da gram-negativi (sinergismo con i -lattamici) Nelle endocarditi da gram-positivi (sinergismo con altri farmaci) Contro patogeni gram-negativi multiresistenti come singolo trattamento per ottenere massima efficacia e bassa tossicità In casi di infezioni da gram-negativi come prima linea ed unico trattamento

4 B. Meccanismo d azione Inibitori irreversibili della sintesi proteica Diffusione passiva attraverso la membrana estera via porine Trasporto attivo O 2 -dipendente accoppiato a pompa protonica dalla membrana cellulare al citoplasma Legame con la subunità proteica ribosomiale 30S (12S nel caso della streptomicina)

5 MECCANISMO D AZIONE

6 AZIONE BATTERICIDA CONCENTRAZIONE DIPENDENTE Legano la subunità 30S dei ribosomi interferendo con la sintesi proteica. TOSSICITA TEMPO DIPENDENTE 1. Nefrotossicità 2. Ototossicità

7 RESISTENZE

8 C. Meccanismi di resistenza 1. Azione enzimatica

9 D. Farmacocinetica 1. La dose assunta per os è totalmente escreta con le feci 2. scarsamente assorbiti nel tratto GI 3. Buon assorbimento dopo somministrazione im 4. Solitamente somministrati iv 5. Significativo effetto-post antibiotico

10 Nefrotossicità REVERSIBILE Ingrandimenti dei lisosomi (A) Fusione dei lisosomi (B) Liberazione enzimi e lisi cellulare (C) Ototossicità A sinistra una cellula ciliare interna normale dell organo del Corti IRREVERSIBILE A destra una cellula ciliare interna danneggiata.

11 AMIKACINA VANTAGGI 1. meno suscettibile di resistenza 2. ha eguale efficacia 3. è meno costosa

12 GENTAMICINA Attività antimicrobica Da sola o in associazione con β-lattamici contro Pseudomonas, Proteus, Enterobacter, Klebsiella, Serratia, Stenotrophomonas ed altri gram-negativi resistenti a molti altri antibiotici Resistenza Streptococchi ed enerococchi sono relativamente resistenti alla gentamicina (L associazione con penicillina o vancomicina ha una potente azione battericida) Nei gram-negativi la resistenza è dovuta alla secrezione di enzimi metabolizzanti il farmaco codificati da plasmide

13 Usi clinici A. Via intramuscolare o endovenosa Gentamicina (tobramicina) + penicillina G : endocardite da enterococco Gentamicina (tobramicina) + nafcillina : endocardite stafilococcica B. Impiego per via topica Creme e pomate di solfato di gentamicina usate in caso di ustioni infette, ferite, lesioni cutanee o nella prevenzione delle infezioni da catetere C. Somministrazione intratecale Gentamicina solfato (1-10mg/die) : meningiti da germi gram-negativi Non attiva in casi idi meningiti nei neonati Azioni sfavorevoli lieve e reversibile nefrotossicità ototossicità

14 PROSPETTIVE APPLICATIVE DRUG MONITORING L attendibilità della C ss preinfusionale come indice di ridotta eliminazione fa sì che con un solo prelievo di sangue si possa diagnosticare tempestivamente l accumulo di amikacina

15 PROSPETTIVE APPLICATIVE DRUG MONITORING ORGANIZZAZIONE PERSONALE INFERMIERISTICO..senza costringere il personale infermieristico al carico di lavoro richiesto da prelievi seriali a tempi ravvicinati

16 PROSPETTIVE APPLICATIVE DRUG MONITORING ORGANIZZAZIONE PERSONALE INFERMIERISTICO PAZIENTE..nel massimo rispetto della sua compliance

17 CLASSIFICAZIONE DEGLI ANTIBIOTICI Meccanismo di azione Inibizione della sintesi o danneggiamento della parete batterica agente antimicrobico Penicilline, cefalosporine, monobattami, carbapenemi, bacitracina, vancomicina Inibizione od alterazione della sintesi proteica Aminoglicosidi tetracicline macrolidi cloramfenicolo Alterazione della sintesi o metabolismo degli acidi nucleici Chinoloni rifampicina nitrofurantoina nitroimidazolici Alterazione del metabolismo energetico Sulfamidici trimetoprim dapsone isoniazide Inibizione della sintesi o danneggiamento della membrana citoplasmatica antifungini polienici

18 CLORAMFENICOLO Attività antibatterica inibitore della sintesi proteica per legame sulla subunità ribosomiale 50S batteriostatico verso microrganismi aerobi e anaerobi sia gram-positivi che gram-negativi la resistenza è dovuta alla produzione dell enzima cloramfenicolo acetil-transferasi

19 Farmacocinetica Dopo somministrazione orale è completamente assorbito la preparazione per la somministrazione parenterale è il succinato ampiamente distribuito in tutti i tessuti e liquidi corporei, compresi SNC e liquido cefalorachidiano con concentrazioni identiche a quelle plasmatiche metabolismo epatico eliminazione del farmaco attivo (10 % della dose somministrata) e dei metaboliti inattivi (90 %) con le urine neonati e prematuri hanno capacità di clearance ridotta

20 Usi clinici Alternativa agli antibiotici β-lattamici per il trattamento di meningiti batteriche di ceppi penicillino-resistenti o in pazienti allergici alle penicilline Azioni sfavorevoli A. Disturbi gastrointestinali nell adulto: nausea, vomito e diarrea (rari in età pediatrica) B. Mielotossicità Soppressione reversibile dei globuli rossi (concentrazione-dipendente) In rari casi anemia aplastica

21 Azioni sfavorevoli C. Tossicità neonatale: Sindrome grigia infantile D. Interazioni con altri farmaci Il cloramfenicolo inibisce gli enzimi microsomiali epatici che metabolizzano altri farmaci fenitoina tolbutamide warfarin

22 CLASSIFICAZIONE DEGLI ANTIBIOTICI Meccanismo di azione Inibizione della sintesi o danneggiamento della parete batterica agente antimicrobico Penicilline, cefalosporine, monobattami, carbapenemi, bacitracina, vancomicina Inibizione od alterazione della sintesi proteica Aminoglicosidi, tetracicline macrolidi, cloramfenicolo Alterazione della sintesi di acidi nucleici Chinoloni, nitrofurantoina, metronidazolo Inibizione del metabolismo dei folati Sulfamidici, trimetoprim, dapsone Inibizione della sintesi o danneggiamento della membrana citoplasmatica antifungini polienici

23 FLUOROCHINOLONI Acido nalidixico No concentrazioni sistemiche antibatteriche Analoghi sintetici Migliore attività antibatterica Maggiore concentrazione sistemica

24 MECCANISMO D AZIONE Bloccano la sintesi del DNA batterico inibendo girasi (topoisomerasi II), l enzima che apre l elica del DNA per favorire trascrizione o replicazione topoisomerasi IV, l enzima che favorisce la separazione del DNA replicato nelle cellule figlie BATTERIOSTATICI

25 Gram-positivo (stafilococco, streptococco) Gram-negativo (E. Coli)

26 FARMACOCINETICA Eccellente biodisponibilita orale Primi chinoloni (nalidixico, acido oxolinico, cinoxacina) erano usati solo per le infezioni delle basse vie urinarie perche non raggiungevano concentrazioni sistemiche. Derivati fluorurati (ciprofloxacina, ofloxacina) hanno migliore disponibilita sistemica, raggiungendo concentrazioni battericide nel sangue e nei tessuti Le concentrazioni in prostata, rene, neutrofili e macrofagi sono superiori a quelle sieriche La maggior parte dei fluorochinoloni viene escreta dal rene

27 USI CLINICI Attivi su una varieta di gram-positivi e gram-negativi Infezioni urinarie, anche provocata da Pseudomonas resistenti ad altri antibiotici Gonorrea, infezioni tessuti molli, infezioni intraaddominali Hanno una marginale attività verso il pneumococco, pertanto non vengono abitualmente usati nelle infezioni delle alte vie respiratorie e nella polmonite; i più recenti fluorochinoloni presentano tuttavia un aumentata attività sui gram-positivi e sugli agenti eziologici delle polmoniti atipiche (Chlamydia, Mycoplasma e Legionella), per cui vengono impiegati frequentemente nel trattamento delle infezioni delle alte e basse vie aeree

28 TOSSICITA Generalmente hanno tollerabilità molto buona Disturbi gastrointestinali ed eruzioni cutanee Possono danneggiare le cartilagini in accrescimento: non raccomandati al di sotto dei 18 anni Controindicati durante l allattamento (escreti nel latte materno) e durante la gravidanza Rara complicanza negli adulti: tendinite che può aggravarsi fino a rottura dei tendini Interazione clinica con la contemporanea somministrazione di teofillina (per inibizione degli enzimi P450-dipendenti) con conseguente tossicità da teofillina, specialmente convulsioni nei soggetti asmatici

29 RESISTENZA Mutazioni di un singolo aminoacido nella regione legante i fluorochinoloni sull enzima bersaglio. Alterazione della permeabilità del microorganismo. L uso indiscriminato anche e soprattutto ospedaliero- in infezioni delle vie respiratorie, cutanee, ecc. ha favorito l insorgenza di resistenza. Ex. ceppi di S. aureus meticillina-resistenti, una volta totalmente sensibili ai fluorochinoloni, oggi sono resistenti a quest ultimi!!!!

30 CLASSIFICAZIONE DEGLI ANTIBIOTICI Meccanismo di azione Inibizione della sintesi o danneggiamento della parete batterica agente antimicrobico Penicilline, cefalosporine, monobattami, carbapenemi, bacitracina, vancomicina Inibizione od alterazione della sintesi proteica Aminoglicosidi tetracicline macrolidi cloramfenicolo Alterazione della sintesi o metabolismo degli acidi nucleici Chinoloni rifampicina nitrofurantoina nitroimidazolici Inibizione del metabolismo dei folati Sulfamidici trimetoprim dapsone Inibizione della sintesi o danneggiamento della membrana citoplasmatica antifungini polienici

31 STRUTTURA CHIMICA Composti debolmente acidi, ottenuti unendo sostituente alla struttura base: SULFANILAMIDE Contengono un nucleo che ricorda l acido p-aminobenzoico

32 de novo Batteri Pteridina+ PABA Diidropteorato sintetasi Glutamato Acido diidropteroico dieta Batteri e uomo Diidrofolato reduttasi (DHFR) Diidrofolato Tetraidrofolato purine metionina glicina fmet-trna timidina DNA RNA PROTEINE DNA

33 MECCANISMO D AZIONE Batteriostatici: bloccano reversibilmente la sintesi di acido folico Batteri Pteridina+ PABA Diidropteorato sintetasi x Acido diidropteroico Glutamato Batteri e uomo Diidrofolato reduttasi (DHFR) Diidrofolato Tetraidrofolato purine metionina glicina fmet-trna timidina DNA RNA PROTEINE DNA

34 RESISTENZA 1. Ridotto accumulo intracellulare di farmaco 2. Aumentata produzione di PABA da parte dei batteri PROCAINA 3. Ridotta sensibilita della diidropteroico sintetasi all azione dei sulfamidici PLASMIDI

35 FARMACOCINETICA 1. Rapidamente assorbiti dallo stomaco e dal tenue, vengono distribuiti nei tessuti e liquidi organici (compresi SNC e liquor), nella placenta e nel feto 2. Intenso metabolismo epatico di fase II acetilazione sul gruppo aminico (-NH 2 ) ossidazione sull anello benzenico e successiva glucuro- o sulfo-coniugazione 3. Essendo acidi deboli i sulfamidici e i loro metaboliti tendono ad essere piu solubili a ph neutro o alcalino. Ne consegue che i sulfamidici possono precipitare nelle urine acide (cristalluria) 4. Legame farmaco-proteico: dal 20% a più del 90% 5. Vengono escreti con le urine

36 USI CLINICI 1. Inibiscono batteri sia gram-positivi che gram-negativi (nocardiosi, toxoplasmosi) 2. Infezioni delle vie urinarie (prima infezione) 3. Infezioni oculari (tracoma) 4. Ustioni 5. Colite ulcerosa

37 TOSSICITA 1. Reazioni di ipersensibilita (considerare allergie incrociate con altri farmaci, es. sulfaniluree, cumarinici anticoagulanti, alcune tiazidi) 2. Gastrointestinale (nausea, vomito, diarrea; piu raramente sofferenza epatocellulare) 3. Ematologica (granulo- e trombo- citopenia, anemia aplastica nei casi piu gravi; emolisi in pz G6PDH carenti) 4. Renale (cristalluria, ematuria,nefriti interstiziali) 5. Ittero patologico neonatale (competono con la bilirubina per il sito di legame con l albumina nel siero; aumento di bilirubina non coniugata nel sangue dei neonati) 6. Cutaneo (eruzioni cutanee, dermatiti da contatto) 7. SNC (polineuriti)

38 CLASSIFICAZIONE DEGLI ANTIBIOTICI Meccanismo di azione Inibizione della sintesi o danneggiamento della parete batterica agente antimicrobico Penicilline, cefalosporine, monobattami, carbapenemi, bacitracina, vancomicina Inibizione od alterazione della sintesi proteica Aminoglicosidi tetracicline macrolidi cloramfenicolo Alterazione della sintesi o metabolismo degli acidi nucleici Chinoloni rifampicina nitrofurantoina nitroimidazolici Inibizione del metabolismo dei folati Sulfamidici trimetoprim dapsone Inibizione della sintesi o danneggiamento della membrana citoplasmatica antifungini polienici

39 INIBITORI DELLA DIIDROFOLATO REDUTTASI trimetossibenzilpirimidina MECCANISMO D AZIONE Batteriostatico: agisce inibendo la sintesi di acido folico a livello di diidrofolato reduttasi batterica x TRIMETOPRIM o pirimetamina

40 TRIMETROPIM + SULFAMETOSSAZOLO (co-trimossazolo, Bactrim) 1. Vengono usati in associazione allo scopo di ottenere un effetto sinergico, attraverso un blocco sequenziale della sintesi di acido folico x SULFAMETOSSAZOLO x TRIMETOPRIM

41 TRIMETROPIM + SULFAMETOSSAZOLO (cotrimossazolo, Bactrim) 2. I due farmaci singolarmente sono batteriostatici, l associazione e battericida 3. L associazione e 1 T - 5 S; considerando che il trimetropim e piu liposolubile del sulfametossazolo, il rapporto plasmatico diventa 1:20, che e quello ottimale per l effetto combinato in vitro 4. L associazione fa si che la resistenza ad entrambi i farmaci si sviluppi molto più lentamente

42 INDICAZIONI 1.Prima scelta nelle infezioni complicate delle vie urinarie (e prevenzione delle ricadute) 2. Seconda scelta nelle infezioni delle vie respiratorie, nasali e paranasali