Tutto sull amoxicillina
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- Norma Giordano
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1 Tutto sull amoxicillina Dr.ssa Garazzino Silvia SC Pediatria 2U, Università degli Studi di Torino AO Città della Salute e della Scienza di Torino Presidio Ospedale Infantile Regina Margherita
2 Lancet Infect Dis. 2014;14(8):
3 Adriaenssens N, et al. J Antimicrob Chemother. 2011;66 Suppl 6:vi3-12.
4 AIFA Osservatorio Nazionale sull Impiego dei Medicinali (OsMED)
5 Un po di storia A. Fleming ( ) 1928: Penicillium notatum 1945: premio Nobel Amoxicillina: Penicillina semi-sintetica ad ampio spettro
6 Com è fatta Anello β-lattamico La natura del gruppo R influenza la stabilità all idrolisi enzimatica/acida lo spettro antibatterico e le proprietà PK R Penicillina G A. 6-aminopenicillanico Sito azione β-lattamasi Penicillina V Ampicillina Amoxicillina Acido clavulanico Debole attività antibatterica Legame irreversibile con β-lattamasi Gruppo NH 2 su Cα: sia Gram + che Gram- Gruppo fenolico: > biodisponibilità orale (miglior assorbimento)
7 Come agisce Blocca il passaggio finale nella sintesi della parete batterica: attraverso il legame irreversibile con transpeptidasi, impedisce polimerizzazione del peptidoglicano lisi batterica
8 Spettro d azione Ampio: Gram+, Gram-, anaerobi Streptococchi Stafilococchi (+/-) Enterococchi (+/-) Clostridi (non C. difficile) Actinomiceti Borrelia burgdorferi Neisserie Listeria monocytogenes Pasteurella multocida Fusobacterium necrophorum Peptostreptococcus sp. E. coli (+/-) Haemophilus sp. (+/-) Proteus mirabilis Salmonella sp. (+/-) Helicobacter pylori Infezioni alte e basse vie aeree Infezioni dentarie e del cavo orale Infezioni cutanee Actinomicosi M. Lyme Infezioni osteo-articolari Endocarditi Infezioni addominali/appendicite Morso di animale NO attività vs Pseudomonas!
9 Ovvero i determinanti di efficacia Farmacocinetica (PK) Concentrazione vs tempo Farmacodinamica (PD) Concentrazione vs effetto Concentrazione Effetto Tempo Concentrazione (log) PK - PD Effetto vs tempo Effetto Tempo
10 ANTIBIOTICI IDROFILI ANTIBIOTICI LIPOFILI Penicilline Cefalosporine Carbapenemi Monobactami Glicopeptidi Aminoglicosidi Macrolidi Fluorochinoloni Tetracicline Cloramfenicolo Rifampicina basso volume di distribuzione incapaci di attraversare m. plasmatica inattivi su patogeni intracellulari eliminazione prevalentemente renale alto volume di distribuzione attraversano m. plasmatica attivi su patogeni intracellulari eliminazione via mtb epatico
11 Beta-lattamici sono antibiotici ad attività prevalentemente tempo-dipendente! Determinante di efficacia: Concentrazione antibiotico (µg/ml) 1 2 C max t > MIC t > MIC Concentrazione antibiotico (µg/ml) MIC (µg/ml) Intervallo di dosaggio (ore)
12 Utile il plurifrazionamento posologico! Concentrazione antibiotico (µg/ml) MIC C min C max (mcg/ml) T max (h) AUC 0-24 (mcg*h/ml) T 1/2 (h) CL/F (L/h/Kg) Amoxicillina Tra il 50 ed il 70% dell amoxicillina è escreto immodificato nelle urine nelle prime 6 ore dopo la somministrazione
13 T > MIC > 40% per successo terapeutico vs S.pneumoniae ed H. influenzae Sànchez Navarro. Clin Pharmacokinet 2005; 44(11):
14 Quindi Amoxicillina (per os) in 2 o 3 dosi giornaliere? È una questione di MIC (e di PK)
15 5 studi, 1601 bambini
16 Una questione di MIC In Italia in ambito pediatrico: S. pneumoniae ha ridotta sensibilità alle penicilline in circa il 20% dei casi H. influenzae è resistente all amoxicillina per produzione di β-lattamasi in % dei ceppi M. catarrhalis è resistente all amoxicillina per produzione di β- lattamasi in >80% dei casi ECDC 2013
17 Una questione di MIC Strategie: dose di amoxicillina (target 3-4 x MIC): supera la resistenza nella > dei casi da ridotta suscettibilità (alterazione delle PBP) Frazionamento della dose Associazione con acido clavulanico: beta-lattamico prodotto da fermentazione di Streptomyces clavuligerus scarsa attività antibatterica azione di inibitore suicida: forma un complesso con enzima e lo inattiva previene l inattivazione di amoxicillina da germi produttori di β-lattamasi (es. Haemophilus, Moraxella, etc.) ristabilisce l originario spettro di attività
18 Pichichero ME. Am Fam Physician 2000; 61:
19
20 Faringite acuta: amoxicillina 50 mg/kg/die in 2-3 dosi per 10 giorni (non disp. PEN V) Rinosinusite lieve: amoxicillina 50 mg/kg/die in 3 dosi o amoxicillina/clavulanato mg/kg/die in 3 dosi se non miglioramento Rinosinusite grave non complicata: amoxicillina/clavulanato mg/kg/die in 3 dosi Rinosinusite grave complicata: ospedalizzazione e terapia ev (tra cui amoxicillina/clavulanato 100 mg/kg/die)
21 In caso di elevata prevalenza di Pneumococchi non suscettibili (I e R) > 10%: amoxicillina mg/kg/die Fallimento alte dosi legato ad infezione da ceppi produttori di β-lattamasi (Piglansky et al. PIDJ 2003;22:405-12)
22 Pediatr Drugs 2008;10: 391-7
23 Non solo una questione di MIC MPC: Mutant Preventing Concentration Uso inappropriato per dose, frequenza o durata aumenta la possibilità di selezionare resistenze Aumentato rischio di colonizzazione nasofaringea da PRSP in caso di trattamento con β-lattamici a basse dosi Nessun rischio se amoxicillina/clavulanato a mg/kg/die in 3 dosi Čižman M. Int J Antimicr Agents 2003; 21: Dagan R, et al. PIDJ 2206; 25:981-6
24 È possibile ridurre i tassi di resistenza modificando le modalità di prescrizione Livelli molto bassi di antibiotico tendono a selezionare ceppi a resistenza intermedia Livelli intermedi di antibiotico selezionano ceppi di pneumococco ad elevata resistenza a PEN
25 Nelle linee guida non si affronta il tema della dose massima giornaliera e dell impatto dell obesità sulla raccomandazione dell uso dell amoxicillina ad alte dosi dose adulto (sottodosaggio!) o dose/kg (tossicità!)?
26 I β-lattamici hanno minima penetrazione e attività vs patogeni intracellulari Eppure favoriscono indirettamente la fagocitosi (> a. clavulanico) per sinergismo con lisozima e attivazione del complemento (alterazioni morfologiche del batterio) killing intracellulare La presenza di anticorpi specifici riduce dell 85% il T>MIC dell amoxicillina necessario per l efficacia terapeutica La dose efficace è sempre relativa allo stato del sistema immunitario
27 PER L ATTENZIONE!
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