FARMACI ANTIMICROBICI
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- Giordano Bruni
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1 FARMACI ANTIMICROBICI! Antibiotici! Antivirali! Antimicotici " Tossicità selettiva " Tossicità preferenziale
2 ANTIBIOTICI! TOSSICITA SELETTIVA!
3 Tappe storiche! 1929 scoperta della penicillina (instabile, prodotta in quantità scarse, efficace soprattutto contro Gram+) Penicillium notatum Colonie di Staphylococcus aureus! 1939 Florey e Chain riprendono gli studi! 1940 la penicillina viene prodotta su scala industriale! 1944 scoperta della streptomicina (efficace contro Gram-)
4 CARATTERISTICHE (ideali) di un ANTIBIOTICO! Effetto battericida / batteriostatico!! Pochi effetti collaterali! Concentrazioni adeguate nel sito di infezione! Dare poche resistenze! Basso costo!
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6 BERSAGLI DEGLI ANTIBIOTICI! 1) SINTESI DELLA PARETE BATTERICA! 2) SINTESI PROTEICA! 3) METABOLISMO DEGLI ACIDI NUCLEICI! 4) METABOLISMO INTERMEDIO! 5) Funzionalità delle membrane!
7 MECCANISMI DI RESISTENZA! # MODIFICAZIONE DEL BERSAGLIO! # PRODUZIONE DI ENZIMI INATTIVANTI!! # MODIFICA PERMEABILITA!! $ ingresso!! % efflusso: pompe! # SVILUPPO DI UNA VIA METABOLICA ALTERNATIVA! " MUTAZIONE! " ACQUISIZIONE materiale genico! la R ha un COSTO
8 SINTESI PARETE BATTERICA: 3 fasi # in membrana out
9 1) NEL CITOPLASMA: sintesi monomeri di peptidoglicano (legati a UDP) Monomero in costruzione L-Ala I D-Glu I L-Lys I D-Ala I D-Ala citoplasma
10 2) trasporto del monomero all esterno bactoprenolo (carrier lipidico, undecaprenolo-p)
11 3) Inserimento del monomero nella parete Autolisine: rompono i legami glicosilici e peptidici del peptidoglicano nel punto di accrescimento
12 transglicosilazione Le transglicosilasi formano i legami tra zuccheri
13 trans carbossi peptidazione transpeptidasi carbossipeptidasi &legami crociati! l ultima D-Ala viene eliminata
14 Antibiotici che agiscono sulla SINTESI della PARETE BATTERICA
15 Glycopeptide Polymer Glycopeptide Polymer Mur NAc N-acetylmuramic acid Mur NAc D-Alanine Transpeptidase Glycopeptide Polymer Glycopeptide Polymer Mur NAc Mur NAc La reazione di transpeptidazione è inibita dalla penicillina (' dai beta-lattamici) = L-alanine = D-glutamate = L-lysine = D-alanine = glycine
16 beta-lattamici Bersaglio: transpeptidasi (Penicillin Binding Proteins, PBP) &NO formazione legame crociato
17 penicilline cefalosporine beta-lattamici & anello beta-lattamico o beta-lattamine carbapenemici NOMENCLATURA legami saturi &nucleo amico legami insaturi &nucleo emico monobattamici
18 RESISTENZA AI BETA-LATTAMICI! 1. produzione di beta-lattamasi: spesso codificate da plasmidi coniugativi numerose (ESBL, metallo-beta-lattamasi...) 2. Modificazione del bersaglio: PBP alternativa (transposone) 3. Alterazione del trasporto e pompe di efflusso
19 penicillina G: limitazioni Spettro limitato (gram+, spirochete, Neisserie) Distrutta dal ph acido Sensibile alle beta-lattamasi Suscita risposte allergiche
20 CEFALOSPORINE &nucleo cefemico &diverse generazioni 1a & 4a generazione % Spettro d azione $ Attività contro Gram+ % Resistenza beta-lattamasi, ma non alle ESBL
21 ac. clavulanico sulbactam tazobactam inibitori beta-lattamasi & associazioni attivi su ESBL produttori NO su metallo-beta-lattamasi produttori carbapenemici (imipenem) spettro esteso resistenti alle ESBL inattivati da metallo-beta-lattamasi ospedalieri monobattamici (aztreonam) NO Gram+ e anaerobi inattivati da ESBL anti Pseudomonas
22 GLICOPEPTIDI Vancomicina Teicoplanina! ospedalieri! molecole di grandi dimensioni! legano D-Ala-D-Ala! inibizione # transglicosilazione # transpeptidazione contro batteri Gram+ utilizzo & MRSA
23 GLICOPEPTIDI meccanismo d azione resistenza
24 2) trasporto del monomero Bacitracina bersaglio: bactoprenolo gram+ nefrotossica uso topico
25 Fosfomicina &sintesi N-acetilmuramico# X fosfomicina: analogo fosfoenolpiruvato! ampio spettro! non tossico! posologia (monuril) ( resistenze &recidive
26 BERSAGLIO: sintesi proteica OXAZOLIDINONI! Arresto sintesi proteica &batteriostatici! Proteine non funzionanti &battericidi
27 & sub 30S: AMINOGLICOSIDI ) streptomicina kanamicina gentamicina amikacina spectinomicina tobramicina neomicina BATTERICIDI SPETTRO LIMITAZIONI blocco dell inizio interruzione prematura errata lettura mrna NO su anaerobi, anche facoltativi NO su intracellulari non assorbiti a livello intestinale poco attivi a ph acido alte dosi &oto- nefro- tossici RESISTENZA Enzimi inattivanti modificazione permeabilità modificazione del bersaglio
28 sintesi proteica &sub 30S! tetracicline! ampio spettro: anche intracellulari batteriostatico: blocco elongazione (legame aa-trna al sito A) colore giallo R: pompe di efflusso (plasmidi))! doxiciclina! recentemente: glicilcicline & tigeciclina (infusione, MDR)! ospedaliero
29 sintesi proteica &sub 50S! cloramfenicolo Ampio spettro Tossicità: elevata a carico del midollo osseo &controllo ematocrito Batteriostatico &NO legame peptidico R: inattivazione (acetiltransferasi codificata da plasmidi)! macrolidi eritromicina claritromicina azitromicina Grandi dimensioni &spettro: gram+ e intracellulari Batteriostatici & NO traslocazione Ben tollerati, maneggevoli R: - mutazione - modificazione enzimatica del bersaglio (plasmide)
30 sintesi proteica &sub 50S! Oxazolidinoni: linezolid! ospedaliero batteriostatico & formazione complesso d inizio grandi dimensioni &gram+ recente introduzione & tossicità, costi, MDR R: modificazione del bersaglio
31 BERSAGLIO: metabolismo acidi nucleici " RNA polimerasi rifamicine (rifampicina) RESISTENZA Anello aromatico dentro un anello alifatico Ampio spettro: gram+, gram-, micobatteri Mutazioni puntiformi & modificazione bersaglio
32 BERSAGLIO: metabolismo acidi nucleici Chinoloni DNA girasi gram urinari Fluorochinoloni DNA topoisomerasi ampio spettro sistemici % Ossificazione cartilagine RESISTENZA Mutazioni puntiformi &modificazione bersaglio! NO infanzia e gravidanza adulti'infiammazione tendini
33 BERSAGLIO: metabolismo intermedio Inibitori della sintesi di folati! cellula batterica & impermeabile ai folati & NO in zone di necrosi
34 Sulfamidici ampio spettro, anche micobatteri " PAS (ac. p-amino-salicilico) & M. tuberculosis " Dapsone &M. leprae Entrambi composti di sintesi batteriostatici Trimethoprim ampio spettro R: sostituzione enzimatica (via metabolica alternativa) Trimethoprim + sulfametossazolo = cotrimossazolo (Bactrim)! l associazione è battericida
35 BERSAGLIO: metabolismo intermedio! antitubercolari!! metronidazolo! anaerobi!
36 Funzionalità delle membrane!! polimixine! gram -!! daptomicina!!lipopeptide di grandi dimensioni! gram +!
37 PROFILASSI ANTIBIOTICA Efficace ' se diretta verso uno specifico agente patogeno. Usata per prevenire: ( Endocarditi se: intervento chirurgico ' rischio batteriemia da! Streptococchi della cavità orale! Stafilococchi della cute! Enterococchi intestinali ( Infezioni post-chirurgiche ( Meningiti da meningococco Non efficace ' se prevenzione generica dai microorganismi presenti nell ambiente
38 Valutazione della sensibilità agli antibiotici: ANTIBIOGRAMMA Guida la scelta dell antibiotico per la terapia di un infezione! Valutazione della MIC (Minima Concentrazione Inibente)! Test di diffusione in agar: Kirby-Bauer! E-test
39 Valutazione della MIC MIC + alta è la MIC, + R è il ceppo
40 MBC: conc che provoca l uccisione del 99.9% dell inoculo MBC Inoculo in piastre prive di antibiotico
41 Test di Kirby-Bauer con tamponcino cotonato 10 8 CFU/ml a non meno di 24 mm di distanza da centro a centro
42 Kirby-Bauer: interpretazione dei risultati sensibile = S RISULTATO & intermedio = I resistente = R
43 MIC
44 Kirby-Bauer: controlli di qualità ATCC: American Type Culture Collection
45 E-test
46 E-test
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