TERAPIA CHEMIOANTIBIOTICA
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- Albino Giannini
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1 TERAPIA CHEMIOANTIBIOTICA Gli antibiotici rappresentano uno degli esempi più importanti del progresso della medicina moderna. La potente e specifica attività dei farmaci antibiotici è dovuta alla loro selettività per bersagli altamente specifici, che possono essere unici dei microrganismi o molto più importanti in essi che non nell uomo. POSSIBILI BERSAGLI: enzimi coinvolti nella sintesi della parete cellulare enzimi coinvolti nella sintesi del ribosoma batterico enzimi necessari per la sintesi degli acidi nucleici
2 MIC e MBC Il metodo più corretto per determinare l efficacia di un antibiotico nei confronti di un microrganismo consiste nello stabilire, per ogni farmaco antibatterico, la concentrazione minima inibente (MIC) e la concentrazione minima battericida (MBC). MIC (Minimal Inhibitory Concentration): la concentrazione minima di antibiotico in grado di inibire la crescita batterica (e non che il batterio venga ucciso). MBC (Minimal Bactericidal Concentration): la più bassa concentrazione di antibiotico in grado di distruggere i batteri (è generalmente superiore (2-4 volte) la MIC).
3 EFFETTO POST-ANTIBIOTICO L attività antibatterica persiste anche quando le concentrazioni sieriche non sono più dosabili (es. aminoglicosidi). riflette : - tempo necessario a riparare danni subletali - persistenza del farmaco nello spazio periplasmico
4 CLASSIFICAZIONE DEGLI ANTIBIOTICI BATTERICIDI BATTERIOSTATICI concentrazione-dipendente: l'entità del killing aumenta aumentando la concentrazione (aminoglicosidi, chinoloni) tempo-dipendente: l'entità del killing aumenta tanto più a lungo la concentrazione dell'antibiotico è mantenuta sopra la MBC (β-lattamine, vancomicina)
5 log n cells CARATTERISTICHE DI UN ANTIBIOTICO IDEALE tossicità selettiva battericida C fase di stasi B fase esponenziale D fase di letalità Batteriostatici (cloramfenicolo) A Battericidi (penicilline) fase di latenza time
6 CLASSIFICAZIONE DEGLI ANTIBIOTICI
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10 CLASSIFICAZIONE DEGLI ANTIBIOTICI Meccanismo di azione Inibizione della sintesi o danneggiamento della parete batterica agente antimicrobico Penicilline, cefalosporine, monobattami, carbapenemi, bacitracina, vancomicina Inibizione od alterazione della sintesi proteica Aminoglicosidi, tetracicline macrolidi, cloramfenicolo Alterazione della sintesi o metabolismo degli acidi nucleici Chinoloni, rifampicina, nitrofurantoina, nitroimidazolici Alterazione del metabolismo energetico Sulfamidici, trimetoprim, dapsone, isoniazide Inibizione della sintesi o danneggiamento della membrana citoplasmatica Antifungini, polienici
11 CLASSIFICAZIONE DEGLI ANTIBIOTICI Meccanismo di azione Inibizione della sintesi o danneggiamento della parete batterica agente antimicrobico Penicilline, cefalosporine, monobattami, carbapenemi, bacitracina, vancomicina Inibizione od alterazione della sintesi proteica Aminoglicosidi, tetracicline macrolidi, cloramfenicolo Alterazione della sintesi o metabolismo degli acidi nucleici Chinoloni, rifampicina, nitrofurantoina, nitroimidazolici Alterazione del metabolismo energetico Sulfamidici, trimetoprim, dapsone, isoniazide Inibizione della sintesi o danneggiamento della membrana citoplasmatica Antifungini, polienici
12 PENICILLINE Chimica e struttura-attivita B A 1. La struttura fondamentale e costituita da un anello tiazolidinico, legato ad uno lattamico che e a sua volta legato ad una catena laterale attraverso un ponte amidico. 2. Il nucleo penicillinico [acido 6-amino-penicillanico (anello lattamico + tiazolidinico)] porta con se gran parte dell attivita biologica e antimicrobica ed e il sito di attacco delle penicillinasi 3. La catena laterale dell anello lattamico influenza le proprieta farmacologico-cliniche delle penicilline.
13 2. Limiti delle Penicillina G: -Sensibile alle β-lattamasi (penicillinasi) R -Relativamente inattiva contro Gram - Instabile a ph acido (niente via orale) Sviluppo di penicilline semisintetiche penicillinasi-resistenti, stabili a ph acido e con buon spettro Gram +/-
14 Alcuni analoghi della penicillina G
15 MECCANISMO D AZIONE PARETE CELLULARE BATTERICA Gram - positivi Solo nei gram-negativi G: N-acetilglucosamina M: acido N-acetilmuramico
16 MECCANISMO D AZIONE 1. Blocco della transpeptidazione [legame tra ponte pentaglicinico di un peptidoglicano e la penultima alanina del pentapeptide di una altro peptidoglicano, con eliminazione dell alanina terminale]
17 INIBIZIONE DELLA SINTESI DEL PEPTIDOGLICANO + antibiotici β-lattamici PBP + D-Ala
18 Attivita antibatterica 2. Legame a PBPs (4 nello s. aureus, almeno 7 in E. Coli); alcune di queste si identificano negli enzimi della transpeptidazione. Le Penicillin binding proteins (PBP) sono localizzate sulla membrana interna citoplasmatica della parete batterica. Le PBP variano di affinità per i diversi antibiotici beta-lattamici. Alcune sono necessarie per il mantenimento della forma a bastoncino e la formazione del setto durante la divisione. L'inibizione della transpeptidasi causa formazione di sferoplasti e rapida lisi.
19 3. Attivazione di enzimi autolitici per rimozione del relativo inibitore. La lisi batterica è dipendente dall'attività di un enzima autolitico o autolisina o mureina idrolasi, un enzima normalmente coinvolto nella sintesi della parete cellulare batterica.
20 Meccanismi di resistenza 1. Diminuzione del numero o della affinita di PBPs 2. Diminuzione della permeabilità all antibiotico - Diminuzione delle porine Il caso estremo e rappresentato dallo Pseudomonas Aeruginosus, che ne e virtualmente privo 3. Ruolo delle -lattamasi La sensibilita alle lattamasi puo essere diminuita rendendo l anello lattamico inaccessibile agli enzimi, per esempio inserendo un metile che dà ingombro sterico (meticillina). 4. Inibizione ma non batteriolisi In alcuni casi (Stafilo- strepto- cocchi, Listeria) le penicilline si comportano da batteriostatici piuttosto che battericidi per deficit/mutazioni dei meccanismi di autolisi che abitualmente si attivano dopo inibizione della transpeptidazione. 5. Sintesi di una pompa di estrusione I micorganismi gram-negativi sintetizzano tali meccanismi che sono costituiti da componenti proteici citoplasmatici e periplasmatici (estrusione della nafcillina dalla Salmonella typhimurium)
21 LATTAMASI (PENICILLINASI) COSA SONO : Sono gli enzimi che rompono l anello β-lattamico presente in penicillina, cefalosporine, monobattami, e carbapenemi. [Nel caso delle penicilline, la rottura dell anello β-lattamico trasforma il nucleo centrale (acido 6-amino-penicillanico) in acido penicilloico (sprovvisto di attivita farmacologica ma ancora immunogeno)] Proprietà sensibilizzanti a seguito del legame con le proteine dell ospite. Anche i prodotti dell idrolisi alcalina delle penicilline contribuiscono al processo di sensibilizzazione.
22 DOVE SI TROVANO : Prevalentemente nello spazio periplasmico (tra membrana citoplasmatica e peptidoglicano)
23 DA DOVE VENGONO Possono essere inducibili (cromosomiche) o codificate da plasmidi veicolati da batteriofagi. Alcune di esse (prodotte da S. Aureus, haemophilus, E. coli) esibiscono substrato-specificità (per le penicilline ma non per le cefalosporine); altre (prodotte da Pseudomonaas e Enterococchi) hanno spettro piu ampio.
24 Caratteristiche generali INIBITORI DELLE -LATTAMASI 1. In quanto tali hanno scarsa attivita antibatterica I. 2. Agiscono inibendo le -lattamasi e cosi facendo prevengono l idrolisi di antibiotici con anello -lattamico (il piu ampio spettro d azione delle cefalosporine si spiega anche con la loro maggiore stabilità alle -lattamasi) 3. Attualmente disponibili in associazione con penicilline, sono attivi prevalentemente contro le -lattamasi plasmidiche
25 INIBITORI DELLE LATTAMASI II. 1. Acido clavulanico, sulbactam, tazobactam 2. Le dosi consigliate sono le stesse consigliate per le singole penicilline
26 LA RESISTENZA BATTERICA A VOLTE PUO ESSERE SUPERATA Utilizzando Penicilline resistenti alle penicillinasi Utilizzando inibitori delle β-lattamasi Aumentando le dosi Attraverso l'associazione con altri antibiotici
27 Farmacocinetica 1. Le iniezioni intramuscolo di penicilline sono dolorose, quindi, molto spesso si preferisce l infusione lenta o intermittente. - Quelle stabili a ph acido vanno comunque somministrate a piu di 30 minuti dai pasti per minimizzarne il legame alle proteine alimentari 2. Una volta in circolo le penicilline si distribuiscono piuttosto omogeneamente nei fluidi ma poco o nulla nei lipidi e quindi nei tessuti. Per ritardare l assorbimento e ottenere concentrazioni plasmatiche piu basse ma piu durature sono state studiate formulazioni quali penicillina G- benzatina o la penicillina-procaina (ad es., 0.02 g/ml per 10 giorni e poi g/ml dopo 0.75 g IM)
28 3. Gli unici distretti dove la concentrazione di penicillina è più bassa che nel siero sono l occhio e il sistema nervoso centrale. 4. La penicillina e attivamente eliminata per via renale [molto (90%) per secrezione tubulare e poco (10%) per filtrazione glomerulare]. Ne deriva che la clearance renale e molto alta (fino a 2 g/ora in un adulto sano normale) ma diminuisce in caso di insufficienza renale. In questi casi conviene usare la nafcillina, che viene eliminata prevalentemente con la bile e poco con le urine. In un paziente normo-renale la secrezione tubulare puo essere bloccata col probenecid.
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30 PENICILLINE ANTI STAFILOCOCCICHE A. METICILLINA Classico esempio di come una semplice modifica strutturale renda resistente l anello β-lattamico resistente alle penicillasi Non usata per os poichè poco assorbita e distrutta dal contenuto acido gastrico. Per la somministrazione iv deve essere disciolta solo in siero clorurato, poichè la soluzione glucosata ha un ph acido 4-5 che precipita e inattiva la meticillina. Eliminazione:renale e biliare Nefrotossica
31 PENICILLINE ANTI STAFILOCOCCICHE B. ISOSSAZOLILPENICILLINE: Oxacillina, Cloxacillina e Dicloxacillina. Relativamente stabili in ambiente acido e adeguatamente assorbiti per os; più assorbiti a stomaco vuoto. La Dicloxacillina é la più attiva. 90% legate alle proteine. Eliminazione renale e biliare
32 PENICILLINE AD AMPIO SPETTRO AMINOPENICILLINE : Ampicillina e Amoxicillina Simile attività antibatterica Inattivate dalle β-lattamasi (sia di G- che G+) e perciò inefficaci contro la maggior parte delle infezioni stafilococciche. Un pò meno attive della Penicillina G verso i cocchi G+ sensibili. Nei bambini sono stati isolati ceppi di Haemophilus influenzae da casi di meningite altamente resistenti ad essi % di E.Coli, molti Proteus mirabilis, molti ceppi di Shigella e Salmonella e praticamente tutte le specie di Enterobatteri sono diventati resistenti. La concomitante somminitrazione di inibitori delle β-lattamasi ne allarga lo spettro d'azione.
33 PENICILLINE AD AMPIO SPETTRO AMOXICILLINA Più rapidamente e completamente assorbita per os dell'ampicillia: questa è la principale differenza. Il cibo non influenza l'assorbimento e forse per il più completo assorbimento l'incidenza di diarrea con questo farmaco è minore. 20% legame con le proteine come Ampicillina; la maggior parte è escreta con le urine in forma attiva e il probenecid ne riduce l'escrezione.eliminata in parte anche per via biliare
34 INDICAZIONI DELLE AMINOPENICILLINE Infezioni vie aeree superiori: otiti medie, sinusiti, esacerbazioni acute di bronchiti croniche, ed epiglottiti. Le faringiti batteriche dovrebbero essere trattate con Penicillina G o Penicillina V poichè lo Streptococcus piogenes é il patogeno principale. Meningite: nei bambini è più spesso dovuta a Haemophilus influenzae, S. pneumoniae o Neisseria meningitidis. Ampicillina è ancora frequentemente usata; poichè il 20-30% sono ora resistenti si associa ad una cefalosporina di III generazione. (attiva contro Listeria monocytogenes causa di meningite nell immunodepresso Infezioni da Salmonella: Il farmaco di scelta è un Fluorochinolone o Ceftriaxone, ma sono anche efficaci Trimetoprim Sulfametossazolo, o alte dosi di Ampicillina. [Ampicillina ed amoxicillina sono anche disponibili con uno dei numerosi inibitori delle β-lattamasi: acido clavulonico, sulbactam o tazobactam]
35 PENICILLINE ANTIPSEUDOMONAS Carbossipenicilline e Ureidopenicilline Le Carbossipenicilline (Carbenecillina, Ticarcillina) sono attive contro la maggior parte di Pseudomonas Aeruginosa e certi Proteus indolo-positivi resistenti all ampicillina Le Ureidopenicilline (Piperacillina) sono anche attive contro Pseudomonas Aeruginosa; inoltre la piperacillina è utile per le infezioni da Klebsiella. Si somministrano in glucosata o in acqua distillata piuttosto che in fisiologica, a causa del loro alto contenuto in sodio (sali disodici). Le Carbossipenicilline e le Ureidopenicilline sono sensibili alle β-lattamasi
36 Effetti sfavorevoli-collaterali e tossicita 1. Allergia - Tutte le penicilline possono provocare reazioni allergiche (sensibilizzazione e allergia crociata). Lo stesso dicasi di cibi o cosmetici contenenti penicillina. - Gli allergeni sono identificabili nell acido penicilloico e nei prodotti di idrolisi alcalina. L antigene completo si forma per legame a proteine dell ospite. - I soggetti positivi sono quelli con piu alta incidenza di reazioni allergiche in seguito a successivo contatto con il farmaco. Il processo e mediato da IgE. - La sintomatologia e quella dello schock anafilattico; piu frequentemente si hanno febbre, eruzioni cutanee, glomerulopatie o nefriti interstiziali (soprattutto da metcillina); eosinifilia. In genere, le crisi anafilattoidi sono piu frequenti dopo somministrazione parenterale piuttosto che orale. - Il rischio di reazioni allergiche può essere attenuato co-somministrando penicillina e glucocorticoidi. La desensibilizzazione con dosi decrescenti rappresenta un alternativa.
37 2. Tossicita -Locale Edemi, dolore, tromboflebiti, neuriti, specie se a dosi che danno concentrazioni plasmatiche superiori a 1mg/ml -Neurologica Come detto, le penicilline sono poco o nulla tossiche verso cellule animali. Si osserva tuttavia un possibile effetto irritativo sulla corteccia cerebrale (stati agitativiconfusionali) dopo somministrazioni intratecali massicce (ad es, U di Penicillina G/die, corrispondenti a circa 16 mg delle formulazioni piu comuni). -Gastrointestinale Nausea, vomito, diarrea; superinfezioni da Proteus, Pseudomonas, lieviti, streptostafilo- cocchi, fino a vere e proprie enteriti [questo si osserva soprattutto dopo terapie protratte con penicilline ad ampio spettro quali ampi- e amoxi- cilline; in questi casi l ampicillina puo anche dar luogo a reazioni cutanee non sempre di chiara origine allergica]
38 Conseguenza di un uso eccessivo - L uso eccessivo ed indiscriminato di penicilline ha portato alla sensibilizzazione dello 1-5% della popolazione. - In ambienti ospedalieri la saturazione in penicillina ha portato alla selezione e proliferazione di stafilococchi -lattamasi positivi, responsabili dello 80% delle infezioni stafilococciche nelle comunita.
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40 SUMMARY 1. Lattamasi sensibile: la penicillina G, e attiva contro gram-positivi, cocchi gram-negativi, anaerobi β- lattamasi negativi (gonococchi, streptococchi, spirochete, stafilococchi lattamasinegativi, ecc) ma non contro bacilli gram-. 2. Lattamasi-resistenti, e quindi indicate in infezioni - ospedaliere o di comunita - sostenute da stafilococchi che producono penicillinasi. meticillina, oxa- e dicloxa- cillina, e nafcillina 3. Attive anche su gram-negativi (H. Influenzae, Proteus mirabilis o E. Coli). Non sono lattamasi-resistenti, e quindi sono inefficaci sui ceppi (sempre piu numerosi) di Gram - lattamasi-secernenti. Ampi-, amoxi- e bacampacillina
41 CEFALOSPORINE Le cefalosporine sono derivati dell acido 7-aminocefalosporanico e contengono l anello beta-lattamico. B A Sono classificate in cefalosporine di prima, seconda e terza generazione.
42 Meccanismo d azione e resistenza -Inibiscono la sintesi della parete cellulare legandosi alle PBP, come gia descritto per le penicilline. Sono battericide sui microrganismi sensibili. -Rispetto alle penicilline sono meno sensibili alle β-lattamasi di origine stafilococcica. Non e pero una regola generalizzabile. Molti batteri secernono varianti di β-lattamasi capaci di idrolizzare il nucleo lattamico delle cefalosporine. -Altri meccanismi di resistenza sono simili a quelli descritti per le penicilline (Diminuzione del numero o della affinita di PBPs, diminuzione delle porine, etc.) Batteri resistenti alla metcillina (stafilococchi metcillinoresistenti) sono resistenti anche alle cefalosporine
43 Farmacocinetica e Metabolismo -Alcune sono disponibili per via orale, ma la maggior parte di esse e somministrata per via parenterale. -Quelle con catene laterali sono suscettibili di metabolismo epatico, ma la la via di eliminazione principale e indubbiamente quella renale (con meccanismo di secrezione tubulare attiva). Solo alcune (cefoperazione e ceftriaxone, entrambe di terza generazione) sono eliminate per via biliare. -Quelle di prima e seconda generazione quasi mai attraversano le meningi, neanche se infiammate
44 Usi clinici delle cefalosporine 1. Prima generazione Capostipite : cefazolina (parenterale) Altre: cefalexina (orale) - Infezioni da, o profilassi chirurgica contro cocchi-positivi(stafilo, strepto);
45 2. Seconda generazione Capostipite : cefamandolo (mandokef) Altre: cefaclor, cefotetan, cefoxitina - Infezioni da, o profilassi chirurgica contro gram negativi - Ricordarsi la peculiare sensibilita dello H. influenzae H. influenzae al cefaclor e alla cefuroxima
46 3. Terza generazione Capostipite : cefoperazone Altre: cefotaxima, ceftazidima, ceftriaxone - Superano la barriera ematoencefalica - Attive su gram negativi resistenti a penicilline ed altre cefalosporine
47 4. Quarta generazione Capostipite : cefepime - Resistenti alle β-lattamasi di gram-negativi come Hemophilus, Neisseria, Enterobacter
48 Effetti sfavorevoli-collaterali e tossicita 1. Allergia - Variano da eritemi cutanei fino a veri e propri shock anafilattici; complessivamente, pero, sono meno frequenti che nel caso delle penicilline. - Puo esserci sensibilità crociata a cefalosporine e penicillina, ma questa e generalmente incompleta (max 10-15%). Come ci si comporta? Se c e anamnesi sicura di anafilassi alle penicilline, le cefalosporine non andrebbero usate. Se c e anamnesi di reazioni lievi a penicilline, le cefalosporine possono talvolta essere somministrate.
49 2. Tossicita - Locale (dolore nella sede di iniezioni i.m., flebiti dopo iniezioni e.v.) - Aumentano la nefrotossicita degli aminoglicosidi (se somministrati insieme) - Quelle di terza generazione possono sopprimere la sintesi di vitamina K da parte della flora batterica intestinale e quindi indurre (indirettamente) uno stato di ipoprotrombinemia. sanguinamento
50 2. Tossicita -Il gruppo di cefalosporine con un gruppo metiltiotetrazolico (es. cefoperazone) possono provocare sindromi da intolleranza all alcol (disulfiram-simile) - Alcune possono indurre piastrinopatie ed emorragie. moxalactam
51 ANTIBIOTICI GLICOPEPTIDICI VANCOMICINA E TEICOPLANINA CARATTERISTICHE COMUNI: spettro d azione selettivo (gram positivi) attività battericida inibizione della sintesi del peptidoglicano della partete cellulare
52 VANCOMICINA TEICOPLANINA Molecole voluminose e polari che non penetrano la membrana lipidica esterna dei batteri gram -
53 VANCOMICINA Caratteristiche generali 1. Glicopeptide 2. Inibisce la sintesi della parete batterica legandosi al dipeptide D-Ala-D-Ala terminale del pentapeptide peptidoglicanico. Ciò porta ad un blocco della formazione di legami crociati e ad un indebolimento del peptidoglicano. 3. Un altra tappa metabolica inibita dalla vancomicina è la transglicosidazione (reazione coinvolta nella crescita del peptidoglicano per aggiunta di acido N-acetilmuramico e N-acetilglucosamina) 4. La resistenza insorge per sostituzione D-Ala D-Lattato, con relativa perdita di possibilità di formare legami a idrogeno 5. Scarsamente assorbita per os, attiva contro Gram + rappresenta l alternativa alla penicillina nel trattamento di infezioni da stafilococchi metcillina-resistenti. 6. la somministrazione insieme agli aminoglicosidi aumenta il rischio di ototossicità e nefrotossicità 7. Sindrome dell uomo rosso
54 INDICAZIONI infezioni gravi da gram-positivi aerobi ed anaerobi infezioni strepto-stafilococciche ad alto rischio in pazienti allergici alle β-lattamine endocardite stafilococcica, ostiomeliti, polmoniti e peritoniti infezioni pneumococciche penecillino-resistenti
55 TEICOPLANINA Antibiotico glicopeptidico molto simile alla vancomicina per spettro antimicrobico e per meccanismo d azione può essere somministrato sia per im che per iv lunga emivita che permette la somministrazione una volta al giorno
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