È correlazione tra genotipo e fenotipo

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1 Farmacogenetica Scienza che studia le differenze individuali nella risposta ai farmaci specialmente i polimorfismi genetici che modificano il metabolismo (farmacocinetica) e le risposte ai farmaci (farmacodinamica).

2 È correlazione tra genotipo e fenotipo Le tecniche di microarray consentono di stratificare i pazienti sulla base del profilo genico, cioè di costruire DNA library individuali. Durante gli studi clinici con farmaci sperimentali è già possibile associare l efficacia, la maggiore sensibilità o la comparsa di effetti collaterali a un determinato genotipo e perciò identificare le relazioni tra genotipo del paziente e risposta alla terapia. Lo scopo quindi, è migliorare efficacia e tollerabilità dei farmaci, personalizzando le terapie farmacologiche, specialmente quelle a maggiore rischio tossico. In Europa, su due milioni di reazioni avverse ai farmaci, centomila sono i casi mortali, ma il 70% di questi potrebbe essere salvato dalla farmacogenetica. Nei soli Stati Uniti in un anno sono stati registrati quasi 5 milioni di casi di reazioni avverse alle medicine. "Parlare di terapia farmacologica personalizzata - dice la prof.ssa Lucia Sacchetti dell'università Federico II di Napoli - significa scegliere il farmaco ideale ed il suo dosaggio in base ad un insieme di fattori: età, sesso, peso corporeo, patologie già in atto, interazione tra più farmaci, stile di vita, etnie e la funzionalità di organi come rene e fegato".

3 Nel 1990 inizia il progetto internazionale Genoma Umano. I più grandi progressi si ebbero però tra il 1994 e il 1998, quando Craig Venter della Celera Genomics lanciò una sfida al Consorzio Internazionale annunciando un proprio progetto alternativo. I paesi partecipanti furono Regno Unito, Francia, Germania, Giappone e Italia. Il progetto si proponeva di costruire una mappa sequenziando l intero genoma umano, dando importanza alla posizione di tutti i geni lungo il DNA, e il risultato si ottenne solo dopo dieci anni dall inizio, nel 2000.

4 I Risultati 1. Il genoma totale è composto da quasi 25 mila geni, molti di meno di quanto ci si aspettasse. 2. Solo il 2% del genoma codifica realmente delle informazioni. 3. Il Cromosoma 1 è quello col maggior numero di geni. 4. Il Cromosoma Y è quello che ne ha di meno. 5. Nell uomo sono presenti geni simili a quelli di altri organismi.

5 Psichiatria Pneumologia Immunologia Cardiologia Oncologia

6 I pazienti asmatici mostrano una variabilità nella risposta al trattamento sui recettori adrenergici beta-2. Questa variabilità potrebbe essere causata da un polimorfismo del gene che codifica per l adenilciclasi 9. La ricerca, pubblicata sul New England Journal of Medicine, ha dimostrato un legame tra una variante genetica nel gene GLCCI1 e la riduzione della risposta ai farmaci assunti per inalazione. I ricercatori hanno approfittato di un ampio studio clinico condotto dal National Institutes of Health: esperimenti effettuati su cellule in coltura hanno dimostrato che la variante individuata, determina una ridotta attività del gene, che è correlata a una ridotta funzionalità polmonare, in risposta ai glucocorticoidi per via inalatoria. I pazienti che presentano la variante sfavorevole del gene hanno oltre il doppio di probabilità di rispondere in modo inadeguato al trattamento. Questa mutazione è responsabile del 6.6% della variabilità di risposta al trattamento con glucocorticoidi, ed è quindi solo una delle cause di risposta alterata al trattamento farmacologico dell asma. La scoperta tuttavia è un ulteriore passo in avanti sull utilizzo delle informazioni derivanti dall analisi del DNA per individuare piani di trattamento personalizzati per i pazienti asmatici.

7 L epilessia è una patologia difficile da trattare, poiché pazienti diversi necessitano di differenti intervalli di dosi dei farmaci e, in alcuni casi, si possono manifestare effetti avversi, quali aumento della frequenza di convulsioni e depressione. La farmaco-resistenza rappresenta uno dei problemi maggiori nel trattamento di questa malattia. La super espressione della glicoproteina P (Pgp), codificata dal gene della multi resistenza e di altri trasportatori di efflusso nell endotelio cerebrovascolare, nella regione del focus epilettogeno, è una delle cause della resistenza ai farmaci antiepilettici.

8 Il warfarin è un anticoagulante orale utilizzato comunemente per il trattamento del tromboembolismo venoso e della fibrillazione atriale. A dispetto della sua efficacia, la gestione di questo farmaco è molto difficile a causa delle variazioni individuali nelle dosi necessarie per raggiungere e mantenere un anticoagulazione efficace. Una dose insufficiente comporta la perdita dell effetto antitrombotico, mentre un eccessiva anticoagulazione aumenta il rischio di sanguinamento. Sebbene il warfarin sia utilizzato da almeno sessanta anni, l influenza della genetica nel determinare la risposta individuale al farmaco è stata presa in considerazione solo recentemente. Da quando la FDA ha evidenziato l importanza di alcuni polimorfismi a carico dei geni VKORC1 e CYP2C9, responsabili del metabolismo e della resistenza al warfarin, diversi gruppi di ricerca, per garantire un corretto regime terapeutico, hanno proposto algoritmi che includono parametri genetici insieme agli altri di tipo clinico e demografico già utilizzati. Ad ogni modo, restano insufficienti le informazioni riguardanti la dose idonea per l inizio della terapia, che, a oggi, è stabilita mediante aggiustamenti di tipo clinico che, naturalmente, non sono esenti dal rischio piuttosto elevato di ricorrenze emorragiche.

9 RUOLO DELLA FARMACOGENETICA NEGLI STUDI CLINICI E NELLO SVILUPPO DI NUOVI FARMACI Prof. Mario Del Tacca, Divisione di Farmacologia e Chemioterapia, Dipartimento di Medicina Interna, Università di Pisa. NEW ENGLAND JOURNAL OF MEDICINE US FOOD AND DRUG ADMINISTRATION