SCHEDA FARMACO. Paliperidone palmitato (Xeplion)

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1 Principio attivo (nome commerciale) Forma farmaceutica e dosaggio, posologia, prezzo, regime di rimborsabilità, ditta Paliperidone palmitato (Xeplion) SCHEDA FARMACO 1 siringa per iniezione intramuscolare disponibile nei seguenti dosaggi: 50 R.P. 75 R.P. 100 R.P. 150 R.P. Posologia Si raccomanda di iniziare XEPLION con una dose di 150 al giorno 1 di trattamento e una dose di 100 una settimana dopo (giorno 8), in entrambi i casi somministrata nel muscolo deltoide in maniera da ottenere rapidamente le concentrazioni terapeutiche. La dose di mensile raccomandata è di 75 ; alcuni pazienti possono beneficiare di dosi minori o maggiori entro il range raccomandato di in base a una tollerabilità e/o efficacia soggettiva. Prezzo ex factory: 50 R.P. = 169,62 Euro 75 R.P. = 218,85 Euro 100 R.P. = 257,09 Euro 150 R.P. = 321,36 Euro Indicazione terapeutica Classificazione: Spesa per paziente trattato (euro, posologia/durata) Uso potenziale in Area Vasta Ditta: Janssen-Cilag International. Xeplion è indicato per la terapia di in pazienti adulti stabilizzati con paliperidone o risperidone. In pazienti adulti selezionati con e che abbiano precedentemente risposto a paliperidone o risperidone orale, è possibile usare XEPLION senza una precedente stabilizzazione con trattamento orale se i sintomi psicotici sono da lievi a moderati e se è necessario un trattamento iniettabile ad azione prolungata. Innovazione tipo A ( assoluta ): Innovazione tipo B ( me-too ): x Non-innovativo: Considerando le dosi di attacco e di previste da scheda tecnica, il costo annuale di trattamento per paziente è di Euro. Numero di pazienti (anno) Non stimabile Ipotesi di spesa annua Considerando una richiesta di 100 confezioni per ciascun dosaggio, la spesa annua ammonterebbe a Euro circa.

2 Informazioni principali Place in therapy secondo Micromedex Sicurezza Paliperidone palmitate is an extended-release suspension for intramuscular injection and is indicated for the acute and maintenance treatment of schizophrenia in adults. Its efficacy in the acute treatment of schizophrenia was demonstrated in 4 short-term double-blind, randomized, placebo-controlled trials involving acutely relapsed adult inpatients with schizophrenia. In all 4 studies, paliperidone palmitate was superior to placebo in improvement of the Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS) total score. The efficacy of paliperidone palmitate in maintaining symptomatic control in schizophrenia was established in a long-term, double-blind, placebo-controlled study in which the time to relapse was significantly longer with paliperidone palmitate compared with placebo. Come la maggior parte dei farmaci antipsicotici, il paliperidone palmitato somministrato per via intramuscolare è associato a sintomi extrapiramidali (EPS). In una analisi cumulata di tre studi a breve termine controllati con placebo, gli EPS si sono verificati nel 10-12% dei soggetti che assumevano dosi comprese tra i 20 e i 100 e del 20% in pazienti che assumevano dosi di 150. Eventi cerebrovascolari ed angina pectoris si sono verificati in due casi (uno dei pazienti che ha avuto l evento cardiovascolare è poi morto). Un ulteriore morte si è verificata a seguito di infarto miocardico. Comparator Ulteriori effetti avversi sono l aumento di peso che si è verificato in un range di pazienti compresi tra il 6 e il 13% in funzione del dosaggio di paliperidone. 1 Un recente studio prospettico ha valutato la tollerabilità di paliperidone al massimo dosaggio (150) durante 1 anno di trattamento, confermando il profilo di sicurezza emerso dagli studi di più breve durata. 2 Olanzapina pamoato, risperidone a rilascio prolungato.

3 Analisi degli studi clinici: confronti diretti Indicazione Schema di trattamento (numero pazienti) Comparator (numero pazienti) End-point Risultato Analisi intention to treat (ITT) Autore (anno) Terapia di giorno 1: 150 giorno 8: 100 giorno 36 : 50 o 100 giorno 64: 50, 100 o 150 placebo orale (607)* Risperidone R.P. giorno 8 e 22: 25 giorno 36 e 50: 25 o 37,5 giorno 64 e 78: 25, 37,5 o 50 1 risperidone orale (613) * Variazione del PANSS score a 13 settimane rispetto al baseline Variazione del CGI-S score 13 settimane rispetto al baseline riduzione di 1,2 punti (95%CI: -0,78; 3,16, p non inf<0,05) Analisi Per protocol (PP) -18,6 ± 15,45 vs -17,9 ± 14,24 (p non inf<0,05) Analisi ITT -0,9± 0,97 vs -0,9± 0,93 (p non inf =N.S.) Pandina 3 (2011)

4 Analisi ITT Terapia di giorno 1: 150 giorno 8: 100 giorno 36: 50 o 100 giorno 64: 50, 100 o 150 (229)** Risperidone R.P. giorno 8 e 22: 25 giorno 36 e 50: 25 o 37,5 giorno 64 e 78: 25, 37,5 o 50 risperidone orale (223)** Variazione del PANSS score a 13 settimane rispetto al baseline Variazione del CGI-S score a 13 settimane rispetto al baseline aumento di 4 punti (95%CI: -7,13; -0,89 p non inf= N.S.) Analisi PP -23,6±16,28 vs -26,9 ± 15,43 (p non inf<0,05) Analisi PP -1,5±1,24 vs -1,7±1,16 (p non inf<0,05) Li 4 (2011) Terapia di giorno 1 e giorno 8: 50 dal giorno 36 al giorno 341: 25, 50 o 100 (379) Risperidone R.P. giorno 8 e 22: 25 dal giorno 36 al giorno 356: 25, 37,5 o 50 (370) Variazione del PANSS score a 53 settimane rispetto al baseline Variazione del CGI-S score a 53 settimane rispetto al baseline Analisi PP -11,6±21,22 vs -14,4±19,76 (p non inf=n.s.) Analisi ITT -0,4 ± 1,25 vs -0,6± 1,24 (p= non riportata) Fleishhacker 5 (2011)

5 Terapia di Terapia di giorno 1: 150 giorno 8: (160) giorno 1: 150 giorno 8: Placebo (164) (165) giorno 1: 150 giorno 8: (163) FASE 1 OPEN LABEL, giorno 1 e giorno 8: 50 (849) dalla settimana 2 alla 24 alla settimana: 25, 50 o 100 (681) Variazione PANSS score a 13 settimane rispetto al baseline -2,9 vs -8,1 (p<0,05) -2,9 vs - 11,6 (p<0,05) -2,9 vs - 13,2 (p<0,05) - - FASE 2 RANDOM IN DOPPIO CIECO HR = 0,27 (95%CI: 0,19-0,41) Pandina 6 (2010) Hough 7 (2010)

6 (p<0,0001) Tempo senza ricadute durante la fase 2 Dalla settimana 25 alla settimana 52: 25, 50 o 100 (206) Dalla settimana 25 alla settimana 52: Placebo (204) Aumento del PANSS score a 52 settimane rispetto al baseline 2,5±12,16 vs 11,1±16,60 (p<0,0001) PANSS (Positive and Negative Syndrome Scale), test costituito da 30 domande, relative ai sintomi positivi o negativi patologia, ad ognuna delle quali è associato un punteggio che va da 1= assenza di malattia mentale a 7= massimo livello di malattia mentale; CGI-S (Clinical and Global Impression-Severity Scale), scala per determinare la gravità dei sintomi e l efficacia del trattamento che va da 1 a 7, dove 1 corrisponde all assenza di malattia mentale o al miglioramento clinico e 7 corrisponde al massimo livello di malattia mentale o al grave peggioramento o a nessuna efficacia terapeutica. *I risultati a 13 settimane erano disponibili per il 75% dei pazienti trattati con paliperidone e per il 77% dei pazienti trattati con risperidone. **I risultati a 13 settimane erano disponibili per il 72,1% dei pazienti trattati con paliperidone e per l 83% dei pazienti trattati con risperidone. I risultati a 53 settimane erano disponibili per 339 pazienti (41% gruppo paliperidone e 50% gruppo risperidone). Dei 652 pazienti i risultati a 13 settimane erano disponibili solo per 334 pazienti (54% gruppo paliperidone e 43% gruppo placebo). I risultati a 13 settimane erano disponibili per il 50% dei pazienti trattati con paliperidone 50, del 55% per i pazienti trattati con paliperidone 100 e per il 38% dei pazienti trattati con placebo Confronti indiretti Non sono stati condotti confronti indiretti

7 Spesa per paziente (posologia/durata) Principio attivo (SPECIALITA ) Paliperidone palmitato R.P. (XEPLION) Confezione Prezzo exfactory (Euro) 50 R.P. 169,62 75 R.P. 218, R.P. 257, R.P. 321,36 Numero di unità posologiche necessarie per un anno di trattamento* 1 siringa da siringa da siringhe da 75 * Considerando le dosi consigliate da scheda tecnica. Costo terapia per paziente (Euro, IVA esclusa) Situazione contrattuale/modalità di acquisto Nuovo prodotto Spesa per paziente (posologia/durata) delle alternative terapeutiche disponibili in Area Vasta Principio attivo (SPECIALITA ) Confezione Prezzo exfactory (Euro) Numero di unità posologiche necessarie per un anno di trattamento* Costo terapia per paziente (Euro, IVA esclusa) Situazione contrattuale/modalità di acquisto IM 1FL ,72 Olanzapina Pamoato (ZYPADHERA) IM 1FL ,34 26 siringhe da /2 ml Risperidone 83,92 1FL R.P. 26 siringhe da 37,5 /2ml (RISPERDAL) 108, FL 50 /2ml 1FL 135,35 * Considerando le dosi consigliate da scheda tecnica Provvedimento 715P/10

8 Rapporto costo-efficacia Sono disponibili 2 studi di costo efficacia. 8,9 Lo studio di Edwards et al. 8 è condotto dalla ditta produttrice ed è un analisi basata su un modello di simulazione. Nell analisi il paliperidone palmitato viene confrontato con gli antipsicotici orali branded. L analisi dimostra una riduzione delle ricadute annuali a seguito dell impiego del paliperidone rispetto al comparator (8,7 vs 12,4 giorni) ed una minor spesa annuale determinata sia da quelli diretti che indiretti ( $ vs $). Il trattamento con paliperidone viene pertanto ritenuto dominante rispetto agli antipsicotici orali branded. Il costo per ricaduta evitata è di 191$. Sperimentazioni in corso in ESTAV-Centro Data di redazione scheda Commenti dell estensore scheda: Deliberazione del collegio tecnico ed eventuali restrizioni di impiego Il secondo studio, 9 anche in questo caso condotto dalla ditta, è un modello di Markov che confronta il paliperidone palmitato con il risperidone e l olanzapina a rilascio prolungato. Lo studio è stato condotto in Svezia. Dall analisi, il paliperidone palmitato risulta dominante rispetto alle alternative con un costo inferiore (riduzione di SEK, circa Euro rispetto al risperidone e riduzione di SEK, circa Euro rispetto all olanzapina) ed una maggiore efficacia (0,083 QALYs incrementali rispetto al risperidone e 0,161 QALYs incrementali rispetto all olanzapina). Non riportato 23 Luglio 2012 L efficacia e la sicurezza del paliperidone a rilascio prolungato sono state valutate in tre studi di non inferiorità, randomizzati controllati e condotti in doppio cieco, nei quali il paliperidone è stato confrontato con risperidone a rilascio prolungato. I risultai dei tre studi 3-5 riportano risultati conflittuali. Nello studio con follow-up ad 1 anno 5 il paliperidone non dimostra la non-inferiorità rispetto al risperidone nella valutazione dell endpoint primario, invece negli studi con follow-up a 3 mesi 3,4 il paliperidone risulta non inferiore al risperidone. In conclusione, dal momento che il farmaco non ha dimostrato un beneficio aggiuntivo rispetto al risperidone e che il costo del trattamento per paziente è superiore a quello degli analoghi già disponibili in Area Vasta, si suggerisce di non inserire il farmaco nel prontuario. Richiesta Portale numero: 4530

9 BIBILOGRAFIA 1. Carter NJ. Extended-release intramuscular paliperidone palmitate: a review of its use in the treatment of schizophrenia. Drugs May 28;72(8): Coppola D, Liu Y, Gopal S, Remmerie B, Samtani MN, Hough DW, Nuamah I, Sulaiman AH, Pandina G. A one-year prospective study of the safety, tolerability and pharmacokinetics of the highest available dose of paliperidone palmitate in patients with schizophrenia. BMC Psychiatry Mar 28;12(1):26. [Epub ahead of print] 3. Pandina G, Lane R, Gopal S, Gassmann-Mayer C, Hough D, Remmerie B, Simpson G. A double-blind study of paliperidone palmitate and risperidone long-acting injectable in adults with schizophrenia. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry Jan 15;35(1): Epub 2010 Nov Li H, Rui Q, Ning X, Xu H, Gu N. A comparative study of paliperidone palmitate and risperidone longacting injectable therapy in schizophrenia. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry Jun 1;35(4): Epub 2011 Feb Fleischhacker WW, Gopal S, Lane R, Gassmann-Mayer C, Lim P, Hough D, Remmerie B, Eerdekens M. A randomized trial of paliperidone palmitate and risperidone long-acting injectable in schizophrenia. Int J Neuropsychopharmacol Jul 22:1-12. [Epub ahead of print] 6. Pandina GJ, Lindenmayer JP, Lull J, Lim P, Gopal S, Herben V, Kusumakar V, Yuen E, Palumbo J. A randomized, placebo-controlled study to assess the efficacy and safety of 3 doses of paliperidone palmitate in adults with acutely exacerbated schizophrenia. J Clin Psychopharmacol Jun;30(3): Hough D, Gopal S, Vijapurkar U, Lim P, Morozova M, Eerdekens M.Paliperidone palmitate maintenance treatment in delaying the time-to-relapse in patients with schizophrenia: a randomized, double-blind, placebo-controlled study. Schizophr Res Feb;116(2-3): Epub 2009 Dec Edwards NC, Muser E, Doshi D, Fastenau J. The threshold rate of oral atypical anti-psychotic adherence at which paliperidone palmitate is cost saving. J Med Econ. 2012;15(4): Mehnert A, Nicholl D, Pudas H, Martin M, McGuire A. Cost effectiveness of paliperidone palmitate versus risperidone long-acting injectable and olanzapine pamoate for the treatment of patients with schizophrenia in Sweden. J Med Econ Mar 30 [Epub ahead of print]