PRINCIPIO ATTIVO CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA: ATC NOME COMMERCIALE FORMULAZIONE

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1 PRINCIPIO ATTIVO: quetiapina CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA: antipsicotici ATC: N05AH04 NOME COMMERCIALE: Seroquel IR e RP FORMULAZIONE: Seroquel IR: 6 cp 25mg, 30 cp 25 mg, 60 cp 100 mg, 60 cp 200mg, 60 cp 300 mg Seroquel RP: 60 cp 50 mg, 60 cp 200 mg, 60 cp 300 mg, 60 cp 400 mg CLASSE: A PHT Piano Terapeutico REGISTRO AIFA: no MODALITA PRESCRITTIVE: RR DATA AIC: 20/3/2010 REGISTRAZIONE: mutuo riconoscimento REGISTRAZIONE FDA: - 8/10/2008 per l indicazione trattamento dei disturbi maniacali - 2/12/2009 per l indicazione trattamento dei maggiori disordini depressivi INDICAZIONI TERAPEUTICHE (in neretto le indicazioni oggetto di valutazione): SEROQUEL IR: Seroquel è indicato per il trattamento delle psicosi acute e croniche, inclusa la schizofrenia e gli episodi di mania associati a disturbo bipolare;

2 Seroquel è indicato per il trattamento degli episodi depressivi maggiori associati a disturbo bipolare; Seroquel non è indicato per la prevenzione delle ricadute di episodi di mania o episodi depressivi. SEROQUEL RP: Seroquel compresse a rilascio prolungato è indicato per il trattamento degli episodi maniacali da moderati a gravi in corso di disturbo bipolare; Seroquel compresse a rilascio prolungato è indicato per il trattamento degli episodi depressivi maggiori associati a disturbo bipolare; Seroquel compresse a rilascio prolungato è indicato per il trattamento della schizofrenia; Seroquel compresse a rilascio prolungato è efficace nel prevenire le ricadute in pazienti affetti da schizofrenia già stabilizzati, mediante trattamento con Seroquel compresse a rilascio prolungato; Seroquel compresse a rilascio prolungato non è indicato nella prevenzione delle ricadute degli episodi maniacali o depressivi. INSERIMENTO IN PTORV PER LE INDICAZIONI GIÁ VALUTATE: sì, limitatamente a pz refrattari agli antipsicotici tipici e in quelli che presentano sintomi negativi o che manifestano intollerabili effetti extrapiramidali DECISIONE CTR: Allargamento indicazioni DATA RIUNIONE: 05 APRILE 2011 COMMENTI: quetiapina, a differenza degli altri antidepressivi utilizzati nel trattamento della depressione nel disturbo bipolare (es venlaflaxina e paroxetina) ha il vantaggio di non causare il viraggio maniacale. Nel trattamento della mania associata al disturbo bipolare vengono invece attualmente utilizzati gli antidepressivi atipici che però devono essere sempre associati a stabilizzanti dell umore. Quetiapina rappresenterebbe quindi il primo farmaco utilizzabile in monoterapia nel disturbo bipolare, con un risparmio anche dal punto di vista economico. Quetiapina è inserita nell elenco dei farmaci in PHT e durante la discussione, viene evidenziata la notevole differenza tra il prezzo al pubblico ed il prezzo ospedaliero del farmaco. La Commissione ritiene quindi preferibile, che il farmaco venga erogato tramite la distribuzione diretta da parte dei centri di salute mentale o strutture accreditate o tramite la distribuzione per conto da parte delle farmacie aperte al pubblico.

3 La CTR ritiene ormai obsolete, le note PTORV che limitano l utilizzo di alcuni atipici alla seconda linea nei pazienti refrattari agli antipsicotici tipici e in quelli che presentano sintomi negativi o che manifestano intollerabili effetti extrapiramidali anche alla luce delle più recenti linee guida che raccomandano l utilizzo degli antipsicotici atipici come prima linea di trattamento. Quindi vengono eliminate le note per aripiprazolo, olanzapina e quetiapina: Limitatamente a pazienti refrattari agli antipsicotici tipici e in quelli che presentano sintomi negativi o che manifestano intollerabili effetti extrapiramidali. CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO: Quetiapina è un farmaco antipsicotico atipico. Quetiapina e il metabolita attivo norquetiapina presente nel plasma umano, interagiscono con un ampio spettro di recettori neurotrasmettitoriali [1]. Quetiapina e norquetiapina presentano affinità per i recettori cerebrali serotoninergici (5HT 2 ) e dopaminergici D 1 e D 2. Si ritiene che la combinazione di un antagonismo recettoriale con maggiore selettività per i recettori 5HT 2 rispetto ai recettori D 2 contribuiscano alle proprietà antipsicotiche cliniche e alla ridotta predisposizione ad indurre reazioni extrapiramidali (EPS) di Seroquel rispetto agli antipsicotici tipici. In aggiunta norquetiapina ha un elevata affinità per il trasportatore della norepinefrina (NET). Quetiapina e norquetiapina possiedono inoltre elevata affinità per i recettori istaminergici e α 1 adrenergici e un affinità ridotta per i recettori α 2 adrenergici e serotoninergici 5HT 1. Quetiapina non presenta un apprezzabile affinità per i recettori colinergici muscarinici o per i recettori benzodiazepinici. I INDICAZIONE: EPISODI DEPRESSIVI ASSOCIATI A DISTURBI BIPOLARI ALTERNATIVE TERAPEUTICHE: Quetiapina è il primo farmaco ad avere l indicazione specifica negli episodi depressivi associati a disturbi bipolari. Tuttavia, secondo le linee guida internazionali [2,3], nella pratica clinica per questa indicazione vengono utilizzati il litio, gli antidepressivi, da soli o associati a litio o antipsicotici atipici (soprattutto olanzapina). Le principali alternative alla quetiapina, per l indicazione della depressione associata a disturbo bipolare, vengono di seguito riportate:

4 Principio attivo o associazione PTORV Litio carbonato Fluoxetina Olanzapina Valproato Fluoexetina + olanzapina Litio + fluoxetina Si Si Si Si Si si LINEE GUIDA: 1) Le linee guida della World Federation of Societies of Biological Psychiatry (WFSBP) aggiornate al 2010 [2] e specifiche per il trattamento in acuto della depressione associata a disturbo bipolare, raccomandano quetiapina con il grado di raccomandazione maggiore (A1). Le alternative che possono essere utilizzate in monoterapia con grado di raccomandazione B3 sono: fluoxetina, lamotrigina, olanzapina e valproato. Sempre con grado di raccomandazione B3 le linee guida elencano delle terapie di associazione quali: olanzapina + fluoxetina, lamotrigina + litio, N-acetilcisteina + litio o valproato. 2) Le linee guida del Canadian network for Mood and Anxiety Treatments and International society for Bipolar Disorders aggiornate al 2009 [3], raccomandano come terapia di prima scelta nella depressione associata al disturbo bipolare le seguenti alternative: quetiapina (livello 1 di raccomandazione), lamotrigina (livello 1 di raccomandazione), litio o le associazioni di olanzapina + SSRI, litio + SSRI o bupropione e litio + divalproex. Le linee guida sconsigliano l uso di antidepressivi (SSRI) in monoterapia per la gestione della depressione bipolare nella fase di mantenimento per il rischio di favorire il viraggio maniacale e, a lungo termine, la rapida ciclizzazione, con l instaurarsi di forme resistenti a trattamenti successivi.

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6 EFFICACIA CLINICA: STUDI IN MONOTERAPIA I due studi EMBOLDEN I [4] e II [5] hanno l obiettivo di valutare l efficacia e la tollerabilità di quetiapina in due dosaggi, 300 mg/die e 600 mg/die, vs placebo per episodi depressivi maggiori nel disordine bipolare. Entrambi gli studi prevedono parallelamente il trattamento di un quarto braccio di pazienti: 136 pz con litio nello studio EMBOLDEN I e 122 pz con paroxetina nello studio EMBOLDEN II. Le analisi statistiche pianificate a priori sono state effettuate, tuttavia, tra quetiapina e placebo e tra litio e placebo nel primo studio, e tra quetiapina e placebo e tra paroxetina e placebo nel secondo. Alcuni risultati, quindi, che mettono a confronto quetiapina e litio nello studio EMBOLDEN I e quetiapina e paroxetina nell EMBOLDEN II derivano da confronti indiretti e non da risultati ottenuti da un analisi statistica. Dal confronto quetiapina vs pbo dello studio EMBOLDEN I, oltre ai risultati riportati in tabella, si sono misurati vantaggi significativi con quetiapina maggiormente su quei pazienti senza rapido ciclo della malattia. I miglioramenti nel punteggio MADRS alla 8^ settimana vs pbo sono stati i seguenti: quando trattati con quetiapina 300 mg/die la differenza è stata pari a -3,80, (P<0,001); quando trattati con quetiapina 600 mg/die la differenza è stata pari a - 4,56, (P<0,001). Per quanto riguarda gli endpoint II dello studio risulta che una percentuale maggiore di pazienti trattati con quetiapina alla 8^ settimana hanno incontrato i criteri di risposta: 68,6% nel braccio quetiapina 300 mg/die (P<0,5), 69,6% nel braccio quetiapina 600mg/die (P<0,1) vs 55,8 % nel braccio pbo. Così, anche le percentuali di pz che hanno soddisfatto i criteri di remissione della malattia sono state maggiori nei bracci di trattamento attivo: 69,8% nel gruppo quetiapina 300mg/die, 70,3% nel gruppo quetiapina 600 mg/die, 55% pbo (P<0,01). Sebbene il protocollo dello studio non abbia preventivamente impostato il confronto tra quetiapina e litio, i dati messi a confronto tra le due molecole mostrerebbero un miglioramento significativo del punteggio totale MADRS con quetiapina piuttosto che con litio, per una differenza tra i due pari a 2,49 alla settimana 8^ (P=0,013). Sono stati messi a confronto ancora i risultati di quetiapina e litio anche per i miglioramenti verificatisi nei singoli item della scala MADRS. Alla settimana 8^, infatti, la quetiapina 600 mg/die si sarebbe dimostrata migliore nei confronti del litio per quanto riguarda i veri e propri sintomi della depressione: tristezza apparente, tristezza riportata, riduzione del sonno e incapacità all emozione (analisi, tuttavia, non pianificata a priori tra quetiapina e litio).

7 Per quanto riguarda, invece, il confronto tra quetiapina e placebo anche nei punteggi ottenuti nei singoli item del punteggio MADRS tale analisi è stata pianificata a priori: risulta, in particolare, statisticamente significativo il miglioramento su pensieri e intenzioni suicidi ottenuto con quetiapina 600 mg/die rispetto a pbo, che è andato via via migliorando dalla settimana 4 alla settimana 8 di trattamento [4]. Come nello studio precedente, anche nello studio EMBOLDEN II i risultati ottenuti dal confronto quetiapina vs pbo dimostrano un miglioramento significativo nel punteggio MADRS alla 8^ settimana rispetto al baseline ottenuto con entrambe le dosi di quetiapina rispetto a pbo e maggiore tra quei pz che non hanno avuto un rapido ciclo della malattia. Le variazioni ottenute nel punteggio MADRS in tale categoria di pz all 8^ settimana sono le seguenti: -16,29 con quetiapina 300mg/die, 16,08 con quetiapina 600 mg/die e -11,6 con pbo (P<0,001). Tra gli endpoint II principali è stata osservata una percentuale significativamente maggiore di pazienti responders al trattamento alla 8^settimana con quetiapina (entrambe le dosi) rispetto a coloro che sono stati trattati con pbo: 66,8% con quetiapina 300 mg/die (P=0,01), 67,2% con quetiapina 600mg/die (P<0,01) rispetto a pbo 52,9%. Anche da questo studio è emersa una maggiore percentuale di pazienti trattati con quetiapina rispetto a pbo che hanno incontrato i criteri di remissione della malattia: 68,5% con quetiapina 600mg/die vs 55,4% con pbo (P<0,05). Come per lo studio EMBOLDEN I, anche qui sono stati riportati dati che mettono a confronto quetiapina e paroxetina, pur non avendo impostato a priori il confronto tra le due. Secondo questi risultati entrambe le dosi di quetiapina sarebbero associate ad un maggiore significativo miglioramento rispetto alla paroxetina nel punteggio totale MADRS alla settimana 8^ per una differenza tra i due farmaci pari a 2,43 nel caso della quetiapina 300 mg/die (P=0,017) e una differenza pari a 2,55 nel caso della quetiapina 600 mg/die (P=0,012). Per quanto riguarda il miglioramento nei singoli item del punteggio MADRS alla 8^ settimana la quetiapina 300 mg/die ha dimostrato miglioramenti significativi in tutti gli item tranne in quelli che riferivano per le sensazioni di tristezza, stanchezza e incapacità all emozione, mentre la quetiapina 600 mg/die in tutti tranne che in solo quello che riferiva per la sensazione di stanchezza (P<0,05). Ancora, come nello studio precedente, il miglioramento nei pensieri e nelle intenzioni suicidi è stato ottenuto con entrambe le dosi di quetiapina rispetto a pbo (P<0,05). Tuttavia gli stessi autori sottolineano come l esclusione volontaria dallo studio di pazienti a serio rischio suicida costituisca un limite al disegno dello studio e, dunque, anche al risultato ottenuto sull item corrispondente, in quanto la dimensione del campione precluderebbe una valutazione di efficacia e tollerabilità esaustiva anche in questo sottogruppo di pazienti ad alto rischio e difficile da trattare [5].

8 STUDIO EMBOLDEN I [4] EMBOLDEN II [5] DISEGNO/FASE RCT, multicentrico, doppio cieco, double dummy, RCT, multicentrico, doppio cieco, double dummy, controllato pbo, in controllato pbo, in parallelo; analisi ITT; parallelo; analisi ITT; PAZIENTI parallelamente, trattamento di un gruppo di pz con litio parallelamente, trattamento di un gruppo di pz con paroxetina (confronto non statistico tra quetiapina e litio) (confronto non statistico tra quetiapina e paroxetina) -Pz non ospedalizzati tra i 18 e i 65 anni, -Pz 18 anni, -rispondenti ai criteri DSM-IV* per il disordine bipolare di -diagnosi documentata di disturbo bipolare I o II, tipo I e II (con o senza un rapido ciclo della malattia), -reduce da un episodio depressivo, come definito dai criteri di DSM- -reduci da un episodio depressivo maggiore, la cui durata IV* (con o senza un rapido ciclo della malattia), fosse compresa tra 4 settimane e 1 anno -con punteggio complessivo HDRS* 20 e HDRS item 1 (stato -con punteggio complessivo HDRS* 20 e HDRS item 1 depressivo) 2 (stato depressivo) 2 -con punteggio YMRS* 12 TRATTAMENTI 1) quetiapina 300 mg/die 1 volta/die [265] 2) quetiapina 600 mg/die 1 volta/die [268] 3) pbo [133] 4) litio (da 600 a1.800 mg/die) 2 volte/die [136] 1) quetiapina 300 mg/die 1 volta/die [245] 2) quetiapina 600 mg/die 1 volta/die [247] 3) pbo [126] 4) paroxetina 20 mg/die 1 volta/die [122] Durata trattamento fase acuta: 8 settimane Durata trattamento fase acuta: 8 settimane

9 END-POINT PRINCIPALI RISULTATI Endpoint I: Cambiamento rispetto al baseline nel punteggio totale MADRS* alla fine delle 8 settimane di trattamento Endpoint II: risposta (riduzione 50% del punteggio complessivo MADRS) e % di remissione (MADRS totale 12) all 8^ settimana (vedi testo) Endpoint I: entrambe le dosi di quetiapina si sono dimostrate più efficaci del pbo nel migliorare il punteggio totale MADRS nella popolazione ITT (P<0,05). Di seguito le variazioni del punteggio MADRS all 8^ settimana rispetto al baseline: 1) quetiapina 300 mg/die: -15,7 2) quetiapina 600 mg/die: -16,5 3) placebo: - 12,1 4) litio: non statisticamente significativo Sulla popolazione stratificata in base al disturbo bipolare di tipo I o II, entrambe le dosi di quetiapina hanno migliorato significativamente il punteggio totale MADRS rispetto a pbo all 8^ settimana solo nel disturbo bipolare tipo I. Sottogruppo di pz con disturbo bipolare I: 1) quetiapina 300 mg/die: -3,61 (P=0,006) 2) quetiapina 600 mg/die: -5,28 (P<0,001) Sottogruppo di pz con disturbo bipolare II: risultati non statisticamente significativi Jadad Scale** 4 4 Endpoint I: entrambe le dosi di quetiapina si sono dimostrate più efficaci del pbo nel migliorare il punteggio totale MADRS nella popolazione ITT (P<0,001) già a partire dalla 2^ settimana di trattamento in avanti. Di seguito le variazioni del punteggio MADRS all 8^ settimana rispetto al baseline: 1) quetiapina 300 mg/die: -16,19 2) quetiapina 600 mg/die: -16,31 3) placebo: -12,60 4) paroxetina: non statisticamente significativo Sulla popolazione stratificata in base al disturbo bipolare di tipo I o II, entrambe le dosi di quetiapina hanno migliorato significativamente (P<0,05) il punteggio totale MADRS rispetto a pbo all 8^ settimana. Sottogruppo di pz con disturbo bipolare I hanno registrato i seguenti miglioramenti: 1) quetiapina 300 mg/die: -16,17 2) quetiapina 600 mg/die: -16,43 3) placebo: -13,39 4) paroxetina: -14,87 Sottogruppo di pz con disturbo bipolare II hanno registrato i seguenti miglioramenti: 1) quetiapina 300 mg/die: -16,50 2) quetiapina 600 mg/die: -16,33 3) placebo: -11,53 4) paroxetina: non statisticamente significativo

10 II INDICAZIONE: EPISODI DI MANIA ASSOCIATI A DISTURBI BIPOLARI: ALTERNATIVE TERAPEUTICHE le alternative per questa indicazione sono rappresentate, secondo le linee guida [4], dagli altri antipsicotici atipici, dal litio o dall associazione di antipsicotici atipici e litio (le alternative sono riportate in tabella in tabella). EPISODI DI MANIA ASSOCIATI A DISTURBI BIPOLARI Aripirazolo Risperidone Ziprasidone Olanzapina Litio carbonato, in monoterapia o associato ad antipsicotici atipici (aripirazolo, risperidone, ziprasidone o olanzapina) PTORV Si, limitatamente a pazienti refrattari agli antipsicotici tipici e in quelli che presentano sintomi negativi o che manifestano intollerabili effetti extrapiramidali Si Si, per quanto riguarda la formulazione intramuscolo le ASL/AO/IRCCS hanno la possibilità di tenere una minima scorta di farmaco da riservare ai pazienti non trattabili con aripiprazolo im o olanzapina im, su consulenza specialistica. Si, forma orale limitatamente ai pazienti refrattari agli antipsicotici tipici e in quelli che presentano sintomi negativi o che manifestano intollerabili effetti extrapiramidali; la forma parenterale è limitata agli stati di agitazione psicotica acuta in schizofrenia con intolleranza dimostrata all aloperidolo e su consulenza specialistica Si

11 LINEE GUIDA Le linee guida del Canadian network for Mood and Anxiety Treatments and International society for Bipolar Disorders aggiornate al 2009 [3], raccomandano come terapia di prima scelta nel trattamento della mania: litio o divalproex, gli antipsicotici atipici quali olanzapina, risperidone, quetiapina, ziprasidone e ariprizolo (livello 1 di raccomandazione) o l associazione di questi ultimi con litio o divalproex (livello 1 di raccomandazione). Le linee guida sottolineano che olanzapina sembra più efficace del litio nel trattamento degli episodi maniacali associati al disturbo bipolare, come dimostrato da un RCT di 4 settimane condotto in Cina.

12 EFFICACIA CLINICA STUDI IN MONOTERAPIA I due studi riportati in tabella [6,7] valutano l efficacia e la tollerabilità di quetiapina in monoterapia verso placebo per il trattamento della mania associata al disturbo bipolare per una durata di 12 settimane. Entrambi gli studi hanno affiancato al braccio quetiapina e a quello placebo un terzo gruppo di pazienti, trattati, quindi, in parallelo con un altro farmaco col quale però non è stato impostato nessun confronto statistico a priori, come avvenuto per lo studio della quetiapina nell indicazione della depressione bipolare. Nel primo studio il terzo braccio ha ricevuto litio, nel secondo aloperidolo. Dal primo studio emerge che al 21^ giorno di terapia i pazienti rispondenti a quetiapina stavano assumendo dosi comprese tra i 400mg/die e 800 mg/die, range di dosaggio che si è mantenuto anche fino all 84^ giorno di terapia (12 settimane). A 21 giorni l end-point primario è risultato significativamente superiore a placebo. I dettagli dei risultati sugli end-point primari e secondari sono presenti in tabella. Da altre misurazioni eseguite su altre scale valutative nell ambito dell analisi degli endpoint II, emerge quella effettuata sulla scala PANSS: Positive and Negative Syndrome Scale. Infatti, dal giorno 21 al giorno 84 il trattamento con quetiapina ha determinato una riduzione statisticamente significativa rispetto a placebo sia nella scala PANSS complessiva che nella sottocategoria PANSS positiva, traducendosi in un miglioramento dell agitazione e dell aggressione associate alla mania. Questi aspetti hanno rilevanza clinica dal momento che agitazione, aggressione, forme di violenza verso se stessi, verso membri familiari e persone dell area sanitaria contribuiscono alla morbidità e mortalità che si possono verificare in un paziente affetto da mania [6]. Relativamente ai risultati ottenuti negli endpoint I del II studio [7] l efficacia della quetiapina si è dimostrata significativa (P<0,05) rispetto al placebo al giorno 21 e al giorno 84 nei pazienti con o senza caratteristiche psicotiche riscontrate al baseline. Anche in questo studio emerge il risultato significativo a favore di quetiapina vs placebo ottenuto dall analisi della scala PANSS: Positive and Negative Syndrome Scale e della sua sottocategoria PANSS positiva. Il miglioramento, riscontrato sia al giorno 21 che al giorno 84, ha coinvolto i sintomi depressivi, l agitazione, l aggressione e le caratteristiche psicotiche, che rappresentano sintomi target per il controllo del paziente affetto da mania [7].

13 STUDIO Bowden et al, 2005 [6] McIntyre et al, 2005 [7] DISEGNO/FASE RCT, multicentrico, doppio cieco, controllato pbo, in RCT, multicentrico, doppio cieco, controllato pbo, in parallelo; parallelo; analisi ITT; analisi ITT; PAZIENTI parallelamente, trattamento di un gruppo di pz con litio parallelamente, trattamento di un gruppo di pz con aloperidolo (confronto non statistico tra quetiapina e litio) (confronto non statistico tra quetiapina e aloperidolo) -Pz ospedalizzati 18 anni -Pz ospedalizzati 18 anni -con diagnosi di disordine bipolare di tipo I, -con diagnosi di disordine bipolare di tipo I, -con episodio di mania in corso, secondo i criteri DSM- -con episodio di mania in corso, secondo i criteri DSM-IV* e con IV* e con almeno un precedente episodio documentato di almeno un precedente episodio documentato di mania o episodio mania o episodio misto misto -con punteggio YMRS* 20 -con o senza caratteristiche psicotiche TRATTAMENTI 1) quetiapina: incremento di dosaggio da 100 mg 400 mg dal 1^ al 4^ giorno; fino a 800 mg dal 6^giorno (suddivisione della dose in 2 somministr giornaliere) [107] 2) pbo: suddivisione della dose in 2 somministr giornaliere [97] 3) litio: 900mg/die dosaggio iniziale poi via via standardizzato (suddivisione della dose in 2 somministr giornaliere) [98] Durata trattamento: 12 settimane -con punteggio YMRS* 20 1) quetiapina: incremento di dosaggio da 100 mg 400 mg dal 1^ al 4^ giorno; fino a 800 mg dal 6^giorno (suddivisione della dose in 2 somministr giornaliere) [101] 2) pbo: suddivisione della dose in 2 somministr giornaliere [100] 3) aloperidolo: incremento da 2mg/die al giorno 1 fino a 8 mg/die al giorno 84 (suddivisione della dose in 2 somministr giornaliere) [98] Durata trattamento: 12 settimane

14 END-POINT PRINCIPALI RISULTATI Endpoint I: cambiamento rispetto al baseline nel punteggio totale YMRS* al giorno 21 Endpoint II : cambiamento rispetto al baseline nel punteggio totale YMRS* al giorno 84 Endpoint I: a partire dal 7^ giorno di terapia si è misurata una differenza statisticamente significativa nel cambiamento del punteggio YMRS rispetto al baseline tra quetiapina e pbo. Le variazioni del punteggio YMRS al giorno 21 rispetto al baseline (P<0,001) sono state: 1) quetiapina: -14,62 2) pbo: -6,71 3) il miglioramento si è dimostrato significativo anche dal confronto litio vs pbo Il vantaggio della quetiapina su pbo ha continuato ad aumentare con la durata del trattamento: Endpoint II: le variazioni del punteggio YMRS al giorno 84 rispetto al baseline (P<0,001) sono state: 1) quetiapina: -20,28 2) pbo: -9,00 3) il miglioramento si è dimostrato significativo anche dal confronto litio vs pbo Endpoint I: il punteggio YMRS per i pazienti trattati con quetiapina è migliorato significativamente (P<0,01) dal baseline al giorno 21 rispetto a pbo. Di seguito vengono riportate le variazioni del punteggio: 1) quetiapina: - 12,29 2) pbo: - 8,32 3) il miglioramento si è dimostrato significativo anche dal confronto aloperidolo vs pbo Il vantaggio della quetiapina su pbo ha continuato ad aumentare con la durata del trattamento: Endpoint II: le variazioni del punteggio YMRS al giorno 84 rispetto al baseline (P<0,001) sono state: 1) quetiapina: -17,52 2) placebo: - 9,48 Jadad Scale** 4 4 * Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorder, Fourth Edition; HDRS: Hamilton Depression Rating Scale, MADRS: Montgomery-Asberg Depression Rating Scale, YMRS: Young Mania Rating Scale **Jadad Scale: strumento per la verifica della qualità della pubblicazione; si basa sulla considerazione che i tre elementi principali che devono essere riportati per avere maggiori garanzie sulla buona qualità di uno studio clinico siano la randomizzazione, la condizione di doppia cecità, e la gestione dei drop-out. Si considerano buone le pubblicazioni che ottengono almeno 3 punti, mentre si considerano di scarsa qualità quelle che raggiungono un punteggio uguale o inferiore a due.

15 SICUREZZA: Nei due studi sulla depressione bipolare (EMBOLDEN I e II) [4,5], gli eventi avversi che si sono registrati con maggior frequenza (>10% dei pazienti) nei pazienti trattati con quetiapina sono stati: sonnolenza, secchezza delle fauci e vertigini. L incidenza di eventi avversi seri è stata bassa in tutti i gruppi di trattamento per entrambi gli studi e non sono state rilevate differenze statisticamente significative in termini di incidenza globale di eventi avversi seri tra i gruppi quetiapina e placebo. La frequenza di episodi di mania correlati al trattamento è stata generalmente bassa, ma con un incidenza maggiore nei pazienti trattati con quetiapina rispetto al placebo: nello studio EMBOLEN I [4] l incidenza è stata del 4.2% nel braccio quetiapina 300 mg/d, 2.2% per quetiapina 600 mg/d e 2.2% nel braccio litio verso lo 0.8% del braccio placebo, mentre nello studio EMBOLEN II [5] sono stati riportati casi di episodi maniacali gravi in 3 pazienti che ricevevano quetiapina 600 mg/d, in 2 pazienti che ricevevano paroxetina e in 1 paziente trattato con placebo. L insorgenza di sintomi extrapiramidali (rigidità, tremori, discinesie, ipertonia ) è stata registrata con incidenza maggiore nei bracci quetiapina rispetto al placebo, anche se nel braccio litio l incidenza è stata superiore anche rispetto a quetiapina. Per quanto riguarda i parametri di laboratorio nello studio EMBOLEN I è stato rilevato un aumento dei livelli di trigliceridi con entrambi i bracci quetiapina, e un decremento nei pazienti trattati con placebo, mentre nello studio EMBOLEN II non sono stati registrati aumenti dei valori di trigliceridi nei pazienti trattati con quetiapina. Nei due studi sulla mania associata al disturbo bipolare [6,7] gli eventi avversi che si sono registrati con frequenza superiore al 10% nei pazienti trattati con quetiapina e con un incidenza superiore rispetto al placebo sono stati: secchezza delle fauci, sonnolenza, aumento di peso e vertigini in uno studio [6] e insonnia e sonnolenza nell altro studio[7]. I sintomi extrapiramidali sono stati registrati con un incidenza simile tra i gruppi quetiapina e placebo in entrambi gli studi. Episodi di depressione correlata al trattamento sono stati registrati in una percentuale superiore di pazienti trattati con placebo rispetto al trattamento con quetiapina anche se la differenza non è risultata statisticamente significativa in nessuno dei due studi. Relativamente ai parametri di laboratorio da evidenziare che i livelli di prolattina sono diminuiti durante il trattamento, rispetto al basale in tutti i gruppi, ma il decremento è risultato superiore nei gruppi di trattamento con quetiapina rispetto al placebo. Non sono stati registrati effetti clinicamente significativi nella funzionalità tiroidea e nello studio che includeva un braccio di trattamento con litio [6] la concentrazione ematica di THS è aumentata del 15% nel braccio trattato con litio rispetto all 1% del braccio quetiapina e al 1.1% del braccio placebo. In tabella vengono riportati gli eventi avversi registrati con maggior frequenza nei 4 studi e che si sono manifestati con una differenza statisticamente significativa nel confronto con placebo.

16 Studio EMBOLDEN I [4] Studio EMBOLDEN II [5] Studio: Bowden et, 2005 [6] Studio: McIntyre et al, 2005 [7] Eventi avversi Quetiapina placebo Quetiapina placebo Quetiapina placebo Quetiapina placebo 300 mg/d** 300 mg/d Sonnolenza 18.1% 3.8% 18.9% 8.2% 19.6% 3.1% 12.7% 5.0% Bocca secca 14.2% 1.5% 21.8% 5.6% 24.3% 2.1% 6.9% 4.0% (p=n.s.) Vertigini 9.6% 5.3% (p=n.s.) 11.5% 5.6% 12.1% 2.1% Non riportato Mal di testa 7.3% 13.7% 9.9% 12.9% 7.5% 4.1% 4.9% 4.0% (p=n.s.) Sedazione 6.2% 1.5% 12.8% 4.8% Non riportato Non riportato Insonnia 2.3% 5.3% (p=n.s.) 2.1% 10.5% 9.3% 20.6% 19.6% 19.8%(p=N.S.) EPS*-correlati 5.0% 3.8% 8.2% 2.4% Non riportato 5.9% 5.9%(p=N.S.) Aumento di Non riportato 9.0% 4.1% 15.0% 1.0% Non riportato peso *EPS: sintomi extrapiramindali ** è stato scelto il dosaggio da 300 mg/die in quanto è l unico registrato secondo scheda tecnica. ALTRI REPORT HTA: SMC 2009 [8] Non raccomandato negli episodi depressivi Quetiapina non è stata raccomandata per mancanza di dati relativi all associazione di quetiapina con stabilizzatori dell umore, SSRI, o antipsicotici atipici. SMC 2004 [8] Raccomandato negli episodi maniacali Quetiapina è accettata in monoterapia e in associazione agli stabilizzatori dell umore.

17 COSTI COMPARATIVI Prezzi principi attivi: FARMACO PREZZO AL PUBBLICO A CONFEZIONE PREZZO ALL OSPEDALE A CONFEZIONE* QUETIAPINA 193,56 111,96 60 cps da 300 mg FLUOXETINA 3,84 8,45 28 cpr 20 mg ACIDO VALPROICO 5,71 12,57 30 cps 500 mg RM OLANZAPINA 85,15 40,54 28 cpr 10 mg LITIO 2,05 5,00 50 cpr 300 mg ARIPIPRAZOLO 140, 49 85,12 28 cpr 15 mg RISPERIDONE 60 cpr 2 mg 40,73 24,68 60 cpr 3 mg ZIPRASIDONE 56 cpr 40 mg 63,57 113,13 38,52 68,55 56 cpr 80 mg 246,40 * prezzi massimi di cessione ospedaliera (forniti da ditta produttrice, listino marzo 2011) 150,08

18 Per indicazione episodi depressivi associati a disturbo bipolare. PRINCIPIO ATTIVO DOSAGGIO DA SCHEDA TECNICA COSTO GIORNALIERO AL PUBBLICO COSTO GIORNALIERO OSPEDALIERO Quetiapina 300 mg / die 3,23 1,87 Fluoxetina 20 mg / die 0,30 0,14 Acido valproico mg/die 0,84 1,68 0,38 0,76 Fluoxetina 20 mg /die + 5,32 3,18 Olanzapina 10 mg/die Olanzapina 10 mg/die 5,02 3,04 Litio Litio + Fluoxetina 300 mg da 2 a 6 volte al dì 0,2 0,6 0,04-0, mg da 2 a 6 volte al dì 20 mg /die 0,50 0,90 0,18-0,27

19 Per indicazione episodi maniacali associati a disturbo bipolare. PRINCIPIO ATTIVO DOSAGGIO DA SCHEDA COSTO TECNICA GIORNALIERO AL PUBBLICO COSTO GIORNALIERO OSPEDALIERO Quetiapina mg/die 4,30-8,60 2,50-5,00 NOTE Olanzapina 10 mg/die 5,02 3,04 Aripiprazolo 15 mg/die 5,01 3,04 Risperidone 2-6 mg /die 0,70-1, ,64 Litio 300 mg/die da 2 a 6 volte al dì Ziprasidone mg /die 1,22-2,70 1,24-2, ,6 0,08-0,25 Può essere utilizzato in monoterapia o in associazione ad un antipsicotico atipico, nel qual caso vanno sommati i costi dei 2 trattamenti. ANALISI ECONOMICA PRESENTATA DALLA DITTA: Popolazione target e proiezione di spesa La popolazione target è stata calcolata utilizzando dati provenienti da pubblicazioni, dati IMS e stime della ditta. E stata stimato un tasso di prevalenza della patologia nella Regione Veneto pari all 1,5%, sulla base di una pubblicazione riferita ad uno studio condotto in Toscana, dal quale però risulta una prevalenza del 1,3%. La ditta fa poi le seguenti stime: Prevalenza patologia in Veneto: 1,5%

20 Pazienti diagnosticati: 54% Pazienti trattati: 90,5% Pazienti trattati con antipsicotici atipici: 38,4% Quota pazienti trattati con quetiapina: 29% Sono stati stimati pazienti prevalenti nel 2010 ed in aumento negli anni successivi ( pazienti per il 2011). Applicando le percentuali di cui sopra alla popolazione prevalente per il 2010, sono stati stimati pazienti in trattamento con quetiapina per il 2010 che determinerebbero seguente spesa: N. pazienti Costo trattamento Spesa annuale per totale pz Fase maniacale , Fase depressiva , Non è chiaro perché la ditta ha calcolato la popolazione target a partire dal tasso di prevalenza e non ha considerato invece i pazienti netti (prevalenza + incidenza pazienti guariti o deceduti). Analisi di budget La ditta non ha presentato un analisi di budget impact completa, ma solo un confronto di costi tra diverse strategie terapeutiche. In particolare, per quanto riguarda la fase maniacale, il confronto è stato fatto con olanzapina; ipotizzando per entrambi i farmaci 120 giorni di terapia all anno è stato stimato un risparmio con quetiapina di 133,95 a paziente. Relativamente al trattamento della fase depressiva sono state considerate, invece, due diverse strategie terapeutiche confrontate con olanzapina in monoterapia. La prima strategia prevede la monoterapia con fluoxetina o venlafaxina. Nel calcolare il costo del trattamento per paziente la ditta ha fatto le seguenti assunzioni: a. il trattamento con quetiapina comporta una migliore gestione clinica del paziente che sviluppa un solo episodio nell arco di un anno, il cui trattamento è pari a 8 settimane (56 giorni)

21 b. il trattamento con antidepressivi in monoterapia porta a viraggio maniacale e ad una rapida ciclizzazione del disturbo con 4 o più episodi all anno (56 gg di trattamento a episodio), due dei quali trattati con antidepressivi e 2 con antimaniacali (nell analisi è stato considerato di utilizzare olanzapina) E stato quindi confrontato il trattamento con quetiapina per 56 giorni verso il trattamento con fluoxetina o venlaflaxina per 112 giorni a cui si associa il trattamento con olanzapina per altri 112 giorni. In questo scenario quetiapina è risultata la strategia meno costosa con un risparmio di 480,40. La seconda ipotesi considerata dalla ditta prevedeva il confronto tra la monoterapia con olanzapina (56 giorni di trattamento) rispetto all associazione di un antidepressivo (fluoxetina o venlafaxina) con uno stabilizzante dell umore (lamotrigina), entrambi i trattamenti per 56 giorni. In questa ipotesi il trattamento con quetiapina risulta più costoso, con un incremento di spesa di 33,75 a paziente. Data la complessità della patologia in le cui manifestazioni possono variare da episodi depressivi maggiori ad episodi maniacali, UVEF si sente di sollevare alcune perplessità in merito ai dati economici presentati dalla ditta: in prima istanza, come sopra anticipato, nel calcolo della popolazione target, e successivamente riguardo alle alternative scelte, in funzione delle quali sono stati calcolati i diversi costi di trattamento. BIBLIOGRAFIA: 1) Riassunto delle caratteristiche del prodotto 2) Grinze H. et al, The Word J of Biol Psych 2010;11: ) Yatham LN et al, Bipolar Diorder 2009; 11: ) Young AH et al, J Clin Psychiatry 2010;71(2): ) McElroy SL et al, J Clin Psychiatry 2010;71(2): ) Bowden CL et al, J Clin Psychiatry 2005 ; 66 : ) McIntyre R.S. et al, Europ Neuropsychopharmacol 2005 ; 15 : )