Aspetti Critici degli Studi Clinici nel SNC

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Gabriele Valle
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1 Aspetti Critici degli Studi Clinici nel SNC SSFA, Milano 10 settembre 2012 Eva J Runggaldier Clin. Ops. Therapeutic Area Leader Medical Affairs & Clinical Operations Roche SpA

2 Summary Status della Ricerca nel SNC Criticità & Opportunità area-specifiche

3 Once upon a time Cosa è cambiato?

4 Contesto: N studi inconcludenti e/o fallimentari Ritardo nello sviluppo di nuovi farmaci Aumento costi R&D AREA SNC ASSOCIATA A ELEVATO RISCHIO (Kemp et al. 2008; Loebel et al. 2010; Lehrer, 2010)

5 Principali criticità? COMPLESSITA (PAZIENTE/INTERVENTI) EFFETTO PLACEBO ENDPOINT DISPONIBILI DIFFICOLTA ARRUOLAMENTO

6 Come agire in questo contesto? AWARENESS SU CRITICITA AREA SNC PONDERARE CRITICITA TROVARE SOLUZIONI

7 Opportunità? PAZIENTI Numerosi Unmet Medical Needs Accesso a farmaci innovativi CENTRI Maggiori terapie a disposizione Più studi clinici nuovi per i pazienti FUTURO R&D Amplissimo range di patologie Maggior numero di studi in SNC Patofisiologia da comprendere

8 Summary Status della Ricerca nel SNC Criticità & Opportunità area-specifiche

9 Nel mondo: 1923 studi (nel SNC) Stessa ricerca, in oncologia 5155 studi in corso Criteri di ricerca: area terapeutica CNS, studi ongoing, Industry driven trials, any location.

10 Nel mondo: 1923 studi (nel SNC) Stessa ricerca, in oncologia 5155 studi in corso Criteri di ricerca: area terapeutica CNS, studi ongoing, Industry driven trials, any location.

11 In Italia: 159 studi in corso nel SNC Fonte: OsSc AIFA 06/Sept/2012 Patologie:

12 Summary Status della Ricerca nel SNC Criticità & Opportunità area-specifiche

13 Principali criticità? COMPLESSITA (PAZIENTE/INTERVENTI) EFFETTO PLACEBO ENDPOINT DISPONIBILI DIFFICOLTA ARRUOLAMENTO

14 Complessità (interventi & pazienti): Interventi Complessi Efficacia di non semplice quantificazione Efficacia dipendente da molteplici fattori Nuovi modelli statistici aiutano a disegnare studi adeguati alla misurazione dell efficacia di questi interventi. (Crawford 2002, Vol. 14, No. 1, Pages 6-11 Emsley,Trials 2011, 12 (Suppl 1):A143 ) Pazienti Complessi Co-morbidità Trattamenti concomitanti Studi Pragmatici (di effectiveness).

15 Opportunità Studi clinici PRAGMATICI (Randomized effectiveness trials) Quesiti semplici (clinically relevant) Condotti nella pratica clinica Campione eterogeneo Sample size adeguato Randomizzazione (AM J Psychiatry 2005; 162: )

16 Principali criticità? COMPLESSITA (PAZIENTE/INTERVENTI) EFFETTO PLACEBO ENDPOINT DISPONIBILI DIFFICOLTA ARRUOLAMENTO

17 Spesso gli endpoint hanno una rilevante componente SOGGETTIVA: RATING SCALES BIOMARKERS? Adeguata Selezione RATERS Adeguata Selezione MONITORAGGIO Migliorarle Training & Certificaz. Video/Audio surveillance Adeguato Study Design Procedure valutazione standardizzate (central rater)

18 Principali criticità? COMPLESSITA (PAZIENTE/INTERVENTI) EFFETTO PLACEBO ENDPOINT DISPONIBILI DIFFICOLTA ARRUOLAMENTO

19 Effetto in braccio placebo vs tempo (esempio degli studi in schizofrenia) Il grafico non descrive l andamento del trattamento nei singoli bracci di trattamento, ma solo i bracci placebo. Diminuzione media del punteggio PANSS totale vs basale per i soggetti randomizzati al braccio placebo nel corso di studi clinici randomizzati, in doppio cieco, controllati-placebo aumentata e correlata all anno di conduzione dello studio. Alphs L, Int J Neuropsychopharmacology (2012), 15,

20 Confronto placebo fra due programmi di fase III (esempio degli studi in schizofrenia) Kemp A., Schizophrenia Bullettin (2010) 36, ISCTM-ISCDD Joint Session Summary ISCTM (International Society for CNS Clinical Trials and Methodology) ISCDD (International Society for CNS Drug Development)

21 Effetto del trattamento vs Regione Geografica I dati mostrano che i soggetti arruolati in centri fuori dagli US hanno avuto una risposta al placebo minore associata ad una considerevolmente maggiore risposta ai bracci di trattamento rispetto ai centri US: Trend confermato anche successivamente. Raccolti dati per 12,585 pazienti arruolati in 33 studi clinici differenti (63,8% pazienti dal nord America), dati relativi a 10 farmaci per il trattamento della schizofrenia sottomessi all FDA fra il 1993 e Risultato: Based on our analysis results, placebo response appeared to increase over time and primarily attributed to US region. On average, the observed treatment effect in the US was generally smaller than non-us region. (Chen et al., Pharm Stat Jul-Sep;9(3):217-29):

22 Cause??? - Popolazioni diverse? - Diversa durata di malattia; - Diversa severità al basale; - Trattamenti precedenti diversi/più innovativi; - Interventi complessi multidisciplinari evoluti nel tempo; - «Professional Research Participants» (US); - Studi più recenti con disegno non adeguato? - Malattie si sono modificate nel tempo? - Metodiche di diagnosi cambiate nel tempo? - Farmaci? - Minori effetti collaterali? (no bias positivo dovuto a comparsa di side effects)

23 Opportunità & Strategie: FATTORI Disegno dello studio Conduzione dello studio Variabilità regionale ACTION Selezionare adeguata popolazione (criteri I/E); Selezionare n appropriato di scale; Durata studio ottimale; Fase di Placebo Lead-In mascherarla nella durata al rater? Selezione dei Centri Strategie di arruolamento; Controllo Qualità Rating (training, monitoraggio rating, raters diversi, central rater) Controllo compliance al trattamento; Strategie per aumentare aderenza al protocollo. Stratificazione dei risultati in base alle regioni coinvolte nello studio; Studiare differenze principali. Alphs L, Int J Neuropsychopharmacology (2012), 15,

24 Principali criticità? COMPLESSITA (PAZIENTE/INTERVENTI) EFFETTO PLACEBO ENDPOINT DISPONIBILI DIFFICOLTA ARRUOLAMENTO

25 Arruolamento è multifattoriale: Complessità del disegno Procedure di Screening Mancanza Facilities Familiarità Rating Scales non ottimale Mancanza Staff Disegno Studio Centro Caregiver, Contesto Sociale Popolazione Coinvolgere Caregiver Scarsa consapevolezza patologia Stigmatizzazione sociale Patient Flow Rarità Pazienti Immobilità Fisica Capacità di dare proprio consenso

26 In conclusione: Selezionare gli strumenti metodologici più adatti Sfida accettata! L area è complessa

27 «Don't be satisfied with the horizon, keep looking for infinity» Jim Morrison

28 Grazie per l attenzione. Domande?

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