Malattia di Parkinson. M. Casmiro, Faenza 7 Novembre 2018

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1 Malattia di Parkinson M. Casmiro, Faenza 7 Novembre 2018

2 Malattia di Parkinson 1817: James Parkinson descrisse la malattia nel libro An Essay on the Shaking Palsy La diagnosi richiede 2 dei 3 sintomi: bradicinesia; rigidità; tremore (a riposo) Altri segni: ipomimia, ipofonia, micrografia, postura anteroflessa, andatura a piccoli passi, start hesitation e freezing Esordio: insidioso, unilaterale con progressione bilaterale

3 Aree cerebrali del sistema extrapiramidale - Striato: Nucleo Caudato Putamen - Globo pallido - Sostanza nera - Nucleo Subtalamico

4 Pathology of Parkinson s disease

5 Anatomia patologica: micro 1 2 Corpi di Lewy nella substantia nigra 1. Sezione della substantia nigra (ematossilina-eosina) che evidenzia inclusioni eosinofile circondate da un alone più chiaro. 2. Sezione fissata con anticorpi anti-anti-ubiquitina. I corpi di Lewy presentano un nucleo più chiaro (dx basso) oppure un alone chiaro (sx alto).

6 Quadro patologico: Lewy bodies Section of substantia nigra stained with hematoxylin and eosin illustrating eosinophilic inclusions surrounded by a pale halo on hematoxylin and eosin. Surviving substantia nigra neurons often contain Lewy bodies, which are intracytoplasmic proteinaceous inclusions. These comprise multiple proteins, including alpha-synuclein, recognized as key to Parkinson disease pathogenesis. Lewy bodies, as well as dystrophic alpha-synuclein-containing Lewy neurites, have been widely described in other tissues. They are not only widespread within the CNS, but also in autonomic nerves innervating the heart, gut, and prostate. Immunoreactivity has also been demonstrated in skin tissue biopsied from individuals with Parkinson disease.

7 Parkinson s disease: α-synuclein in LB HE Ubiquitin α-synuclein Ubiquitin α-synuclein Within Lewy bodies, there is dense accumulation of proteins, including alpha-synuclein and ubiquitin, among at least 70 components. However, the finding of Lewy bodies is not absolutely sensitive for a diagnosis. For example, cases of parkin gene-associated Parkinson disease do not have Lewy bodies.

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9 Modello di tossicità ambientale: MPTP Riproduce tutte le caratteristiche motorie del PD MAO-B MPTP MPP+ (negli astrociti) Entra nei mitocondri dei neuroni dopaminergici Inibisce NADH--CoQ1 (Complex I) della catena respiratoria mitocondriale La produzione di ATP si riduce Morte cellulare

10 Principali anomalie biochimiche Marcata riduzione della dopamina striatale Al decesso perdita di dopamina >90% Perdite inferiori al 50% sono asintomatiche Gravità di perdita dopaminergica correla al meglio con il sintomo bradicinesia

11 Causa della malattia Sconosciuta nella maggior parte dei casi Genetica mutazioni del gene dell -synucleina (cromosoma 4q) identificata in Italia e Grecia (trasmissione autosomica dominante) mutazioni del gene parkina (forma autosomica-recessiva responsabile di ~ 20-30% dei casi ad esordio < 40 anni) Ambientale Esposizione ad idrocarburi può interferire con il corso della malattia

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13 Manifestazioni cliniche prodromiche Lunga fase prodromica: anni Costipazione Disturbo d ansia (ansia fobica) Rem Sleep Behavior disorder (RBD) (38% dei casi, intervallo medio 12.7 ys) Anemia cronica (>20 ys; fattore di rischio piuttosto che manifestazione precoce di malattia

14 Ipotesi di Braak Braak ha proposto un sistema di stadiazione basato su oltre 125 casi di autopsia selezionati per patologia alfa-sinucleina (Goedert et al 2013). Sono stati proposti 6 stadi neuropatologici, originanti da strutture non-dopaminergiche del tronco cerebrale e del bulbo olfattivo, con progressione verso il SNC più caudale

15 Ipotesi di Braak 1. Caudal medulla, including the dorsal motor nucleus of the vagus, and the olfactory bulb; 2. Medulla oblongata and adjoining portions of the pontine tegmentum (locus ceruleus and other gain setting nuclei ); 3. Substantia nigra; 4. Forebrain and temporal mesocortex; and 5. 5/6. Widespread regions of cerebral cortex.

16 Recommended staging strategies of Lewy body pathology. The staging is based on a stepwise progression of pathology following neuroanatomic connections.

17 Ipotesi di Braak It has therefore been proposed that the enteric nervous system, along with the olfactory bulb, may constitute a portal of entry for external triggers of Parkinson disease pathology. A compelling hypothesis is that spread from the gastrointestinal tract to the central nervous system might occur via the vagus nerve, and 1 study found that truncal vagotomy was associated with a reduced risk for Parkinson disease, with a hazard ratio of 0.58 for those with over 20 years' follow up.

18 CRITERI DIAGNOSTICI Presenza dei segni motori cardinali: TREMORE - RIGIDITA - ACINESIA + ESORDIO ASIMMETRICO Verifica della responsività alla terapia farmacologica (levodopa) Esclusione di sintomi atipici : instabilità posturale precoce, grave disautonomia, freezing precoce, allucinazioni non LD correlate, decadimento intellettivo precoce, paralisi verticale dello sguardo, movimenti involontari atipici

19 Criteri diagnostici

20 Criteri diagnostici

21 EPIDEMIOLOGIA, FISIOPATOLOGIA E DIAGNOSI

22 Epidemiologia Prevalenza Circa 200/ (Italia: circa pazienti) Incidenza 20/ per anno (330/ oltre i 60 anni) Incidenza aumenta progressivamente con l invecchiare della popolazione 10%-20% dei casi diagnosticati solo dopo alcuni anni Età di insorgenza (Centro Parkinson CTO Milano) 58 ± 10 anni; range da 20 a 84 anni

23 Età esordio Età di esordio della malattia Percentile 58 anni ± 10 SD; 5% < 40 anni

24 Prevalenza

25 Incidenza (Rotterdam Study, De Lau et al, 2004)

26 Mortalità nella malattia di Parkinson Ridotta aspettativa di vita Sopravvivenza media anni Maggiore in soggetti che non sviluppano demenza Prolungata dall uso di levodopa e farmaci dopaminergici Sopravvivenza per PD >> che per parkinsonismi Le cause di decesso sono: infezioni polmonari, infezioni vescicali, embolia polmonare e complicazioni di cadute e fratture

27 Sopravvivenza nella malattia di Parkinson

28 Correlazioni biochimiche, neuropatologiche e cliniche nel decorso della malattia di Parkinson 100 RECETTORI DOPAMINERGICI Disabilità motoria Sintomi motori NEURONI DOPAMINERGICI anni seguenti lo sviluppo dei sintomi

29 Principali tipi di tremori Tipo di tremore Frequenza Sedi Principali Agenti scatenanti Agenti Attenuanti Fisiologico 8-13 mani adrenalina, -agonisti alcool, - antagonisti Parkinsoniano (a riposo) Cerebellare (intenz., rubrico ) 3-5 mani, avambracci, dita, piedi, labbra, lingua stress emotivi 2-4 arti, tronco, capo stress emotivi alcool L-dopa, anticolinergici Posturale o d azione 5-8 mani ansia, paura, -agonisti, sospensione alcool, xantine, litio, esercizio fisico, affaticamento -antagonisti in alcuni casi Essenziale (familiare, senile) 4-8 mani, capo, corde vocali idem alcool, primidone, propranololo A scosse alternate mani, capo idem clonazepam, alcool, - antagonisti Ortostatico 4-8 irregolare arti inferiori stazione eretta riposo, marcia, clonazepam, valproato Tremore neuropatico 4-7 mani - -

30 Malattia di Parkinson: quadro clinico Tremore a riposo: tremore grossolano e sincrono che coinvolge entrambi gli arti superiori ed inferiori, discretamente simmetrico Tremore grossolano e sincrono che coinvolge gli AASS. A riposo il tremore è simmetrico; persiste a braccia estese, ma il lato sin. sembra essere maggiormente coinvolto. Anche il mento è affetto da un tremore della stessa frequenza

31 Malattia di Parkinson: quadro clinico Facies ipomimica (riduzione dei movimenti dei piccoli muscoli facciali), ammiccamento raro (<12 al minuto, di solito 5-10/min.), sguardo fisso con lieve ampliamento della rima palpebrale (segno di Stellwag), cute seborroica Marcia parkinsoniana: anteroflessione del capo e del tronco, flessione delle ginocchia, AS addotti e semiflessi. Partenza difficile, passi piccoli e lenti, busto inclinato in avanti, assenza dei movimenti pendolari. Talora marcia festinante

32 Malattia di Parkinson: quadro clinico Fenomeno del Freezing : il ritmo spontaneo della marcia si interrompe ed il paziente si blocca. La marcia riparte quando il paziente cerca di superare un ostacolo Mano e piede striatale: atteggiamento distonico della mano e del piede

33 Malattia di Parkinson: alterazioni del movimento Difficoltà nell inversione della direzione di marcia: l inversione avviene a piccoli passi e con uno spostamento "en bloc (detto anche a pivot ) in cui il paziente fa perno sull arto inferiore dal lato dell inversione

34 Malattia di Parkinson: alterazioni del movimento

35 Malattia di Parkinson: Pull Test L esaminatore si pone dietro al pz ed esercita una spinta all indietro. Dopo avere spiegato al pz che dovrebbe fare un passo all indietro per non cadere, l esaminatore dà una rapida spinta sulle spalle per valutare la retropulsione. Al primo tentativo è consigliabile usare una spinta lieve o moderata. Se il pz recupera bene la posizione si utilizza poi una spinta maggiore. E possibile che il pz abbia bisogno di fare una prova con spinta lieve per comprendere che cosa ci si aspetta da lui. L esaminatore deve essere preparato a sostenere il pz nel caso in cui egli non sia in grado di recuperare l equilibrio. Nel caso in cui il pz superi per massa corporea l esaminatore è opportuno fare il test avendo un muro alle spalle per prevenire la possibilità di caduta per entrambi.

36 Postura parkinsoniana Capo e tronco in lieve flessione, spalle in avanti, braccia aderenti al torace, avambracci semiflessi ed intraruotati, cosce addotte e in modesta flessione rispetto al tronco, gambe leggermente flesse e piedi in posizione di iniziale varismo.

37 Stadiazione della MP: scala di Hoehn e Yahr Stadio 1 1. Segni e sintomi monolaterali 2. Sintomi lievi 3. Sintomi fastidiosi ma non disabilitanti 4. Generalmente si manifesta con il tremore di un arto 5. Si notano cambiamenti nella postura, nella locomozione e nell espressione facciale

38 Stadiazione della MP: scala di Hoehn e Yahr Stadio 2 1. I sintomi sono bilaterali 2. La disabilità è minima 3. Sono interessate la postura e la deambulazione

39 Stadiazione della MP: scala di Hoehn e Yahr Stadio 3 1. Rallentamento significativo nei movimenti 2. Interessamento precoce dell equilibrio nella marcia e in posizione eretta 3. Alterazioni di grado moderatamente grave

40 Stadiazione della MP: scala di Hoehn e Yahr Stadio 4 1. Sintomi gravi 2. Paziente ancora in grado di camminare ma per un tempo limitato 3. Rigidità e bradicinesia importanti 4. Paziente non in grado di vivere da solo 5. Il tremore può diminuire rispetto agli stadi iniziali

41 Stadiazione della MP: scala di Hoehn e Yahr Stadio 5 1. Stato cachettico 2. Invalidità completa 3. Incapacità di camminare o stare in posizione eretta 4. Necessità di cure costanti

42 Diagnosi differenziale Tremore essenziale Parkinsonismi secondari: iatrogeni, vascolari Atrofia Multisistemica Paralisi Sopranucleare Progressiva Degenerazione Cortico-Basale Malattia a corpi di Lewy Altre Demenze

43 TREMORE ESSENZIALE

44 Tremore essenziale Storia familiare positiva nel 60-70% dei parenti di primo grado (trasmissione autosomica dominante) La prevalenza (3-4%) aumenta con l età Tremore: tremore posturale agli AASS distale (flesso-estensione delle mani) frequenza 4-12 Hz spesso si associa una componente cinetica può essere unilaterale all esordio ma diventa poi bilaterale può coinvolgere il capo (30% dei casi) e la voce Disabilità funzionale: scrittura, bere, mangiare, vestirsi, parlare

45 Tremore essenziale: quadro clinico Tremore d azione (5-7 Hz) dell arto superiore destro durante la scrittura ed il disegno, ma non durante altri compiti motori Tremore d azione moderato localizzato alle estremità superiori ed al capo in un paziente maschio di 80 anni con tremore essenziale familiare

46 Tremore essenziale: terapia Spiegare al paziente: la natura del disturbo (e soprattutto che non si tratta di m. di Parkinson) che la terapia è solo sintomatica ( non c è cura ) La scelta se trattare o meno dipende dalla severità del tremore e dal grado di disabilità Se il tremore è intermittente e compare solo sotto stress ci si può limitare ad un uso giudizioso di betabloccanti o di piccole quantità di alcoolici (ad es. in caso di eventi sociali); non sembra esservi un rischio sostanziale di sviluppare alcoolismo! I betabloccanti (propranololo) riducono l ampiezza del tremore (non la frequenza) e sono efficaci nel 50-60% dei pazienti (spesso però a dosi elevate: mg/die) Il primidone ha probabilmente un efficacia comparabile al propranolo (iniziare con basse dosi, es. 25 mg/sera, aumentare gradualmente fino a mg/sera); in alcuni casi si può associare propranolo e primidone Nei casi invalidanti e refrattari: DBS (meglio della chirurgia ablativa); il target è il talamo (nucleo ventrale posteriore e ventrale intermedio); stimolazione bilaterale per il tremore mediano

47 DIAGNOSI DIFFERENZIALE: NEUROIMMAGINI

48 Diagnosi Differenziale: Risonanza Magnetica Cerebrale Nelle MSA: Gliosi del putamen (banda iperintensa in T2 ed in densita protonica); Atrofia del cervelletto Nella PSP: Atrofia Mesencefalo Nel Parkinson vascolare: Lesioni multiple in T2 della sostanza bianca periventricolare e dei gangli della base

49 DIAGNOSI DIFFERENZIALE: NEUROIMMAGINI FUNZIONALI

50 Danno Dopaminergico Identificato con DATScan/SPECT Controllo sano M. di Parkinson H&Y II

51 DATSCAN/SPECT come Marker di Progressione di Malattia Controllo sano M di Parkinson M di Parkinson M di Parkinson H&Y I H&Y II H&Y IV

52 IBZM/SPECT (marker recettori D2) nella diagnosi differenziale tra Parkinson e Parkinsonismi Parkinson: normale MSA: ridotto

53 Alterazioni di Perfusione Corticale (SPECT flusso)

54 Distribuzione Percentuale dei Parkinsonismi Malattia di Parkinson idiopatica ~ 70-85% Parkinsonismi vascolari 8% - 10% Atrofia multisistemica ~ 2-5% PSP ~ 2-3% Parkinsonismo indotto da neurolettici ~ 3% Parkinsonismo secondario a tossici o a traumi cranici: estremamente raro

55 Sintomi di MP all esordio (%) tremore bradicinesia, rigidità, micrografia dolore articolare (ortopedico!!!) depressione equilibrio ridotto distonie marcia a piccoli passi postura in flessione altro

56 Terapia della MP: Farmaci disponibili 1. Levodopa 2. Dopamino agonisti: 1. Ergolinici: bromocriptina, pergolide, cabergolina 2. Non-ergolinici: ropinirolo, pramipexolo, rotigotina 3. Inibitori delle MAO: selegilina, rotigotina 4. Amantadina 5. Anticolinergici 6. COMT inibitori: entacapone, tolcapone

57 Levodopa Sviluppo terminato negli anni 60; divenne rapidamente il farmaco piu utilizzato nella terapia della malattia E un aminoacido neutro; richiede trasporto attivo attraverso l intestino e per superare la barriera ematoencefalica Rapida decarbossilazione in periferia se non si utilizzano inibitori delle dopa-decarbossilasi (carbidopa, benserazide) Effetti collaterali: nausea, ipotensione posturale, discinesie, fluttuazioni motorie

58 Levodopa Vantaggi Efficace a tutti gli stadi di malattia Problemi Effetto ottimale dura solo pochi anni Il trattamento prolungato causa: Discinesie di picco e di fine-dose Fluttuazioni motorie (wearing-off) e on-off

59 Effetto della progressione della malattia sulla finestra terapeutica della L-dopa Discinesie Discinesie Discinesie Levodopa ( g ml) on on on off off off Tempo (minuti) Tempo (minuti) Tempo (minuti)

60 Complicanze del trattamento a lungo termine con levodopa Discinesie di picco (corea, ballismo e distonia) Discinesie e distonie difasiche Fluttuazioni motorie

61 Sintomi di MP dopo 15 anni di malattia Sintomo % Fluttuazioni motorie e discinesie 82 Freezing gait 60 Equilibrio ridotto 56 Tremore 53 Bradicinesia, rigidità, micrografia 50 Decadimento cognitivo 43 Disturbi del sonno 40 Allucinazioni 29 Depressione 29

62 Dopamino-agonisti e complicanze motorie Trattamento iniziale con DA-agonisti Riduce il rischio di complicanze motorie Determina una riduzione dei sintomi simile alla l-dopa Profilo di eventi avversi accettabile

63 Terapia della fase iniziale In assenza di compromissione cognitiva: monoterapia con Dopaminoagonista; Oppure associazione precoce di L-dopa a basso dosaggio e Dopaminoagonista Se il paziente è molto anziano utilizzare in prima istanza monoterapia con levodopa