Malattia di Parkinson: sintomi motori e non solo. Flavio Nobili Dipartimento di Neuroscienze, Oftalmologia e Genetica Università di Genova

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1 Malattia di Parkinson: sintomi motori e non solo Flavio Nobili Dipartimento di Neuroscienze, Oftalmologia e Genetica Università di Genova

2 Malattia di Parkinson Decorso cronico progressivo Sintomi cardine: tremore, rigidità, bradicinesia, instabilità posturale Neuropatologia: gravi alterazioni della sostanza nera (pars compacta) e dei nuclei pigmentati del tronco cerebrale, con presenza di specifiche inclusioni cellulari (corpi di Lewy) nei neuroni residui.

3 Malattia di Parkinson 1817, James Parkinson : Essay on the Shaking Palsy 1872, Charcot: precisazione della descrizione clinica 1919, Tretiakoff: degenerazione della sostanza nera 1960: Hornykiewicz: grave deplezione in dopamina dello striato, come conseguenza del depauperamento neuronale della sostanza nera

4 Malattia di Parkinson: dati epidemiologici Esordio insidioso nella seconda metà della vita (50-60 anni) Prima dei 40 anni è una malattia rara Frequenza elevata: prevalenza 1-2 casi ogni 1000 abitanti pazienti in Italia Colpisce maschi e femmine, con lieve preponderanza per il sesso maschile Minor frequenza in Cina ed Africa rispetto alle nazioni occidentali

5 Malattia di Parkinson: eziologia Perdita dei neuroni dopaminergici della sostanza nera Riduzione di dopamina a livello striatale Altri neurotrasmettitori risultano ridotti (noradrenalina, serotonina), seppur in minor grado

6 Malattia di Parkinson

7 Anatomia microscopica dei gangli della base Sostanza nera: parte ventrale (reticolata), simile al pallido parte dorsale (compatta), grossi neuroni pigmentati (neuroni dopaminergici) Precursore riconosciuto della melanina è il dopaminocromo(o il noradrenocromo) che deriva a sua volta da chinoni tossici prodotti per ciclizzazione ossidativa di dopamina(o noradrenalina) catalizzata da perossidasi.

8 Corpi di Lewy: inclusioni citoplasmatiche ialine, di forma arrotondata, con alone periferico chiaro ed una parte centrale fortemente acidofila Malattia di Parkinson

9 Malattia di Parkinson: neuropatologia Sostanza nera Locus coeruleus Nucleo motore dorsale del vago Sostanza Innominata Nucleo basale di Meynert Colonna intermedio-laterale del midollo spinale

10 Malattia di Parkinson: neuropatologia Sostanza nera Locus coeruleus Nucleo motore dorsale del vago Sostanza Innominata Nucleo basale di Meynert Colonna intermediolaterale del midollo spinale

11 Malattia di Parkinson: neuropatologia Sostanza nera Locus coeruleus Nucleo motore dorsale del vago Sostanza Innominata Nucleo basale di Meynert Colonna intermediolaterale del midollo spinale

12 Malattia di Parkinson: neuropatologia Sostanza nera Locus coeruleus Nucleo motore dorsale del vago Sostanza Innominata Nucleo basale di Meynert Colonna intermediolaterale del midollo spinale

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14 Malattia di Parkinson: neuropatologia Sostanza nera Locus coeruleus Nucleo motore dorsale del vago Sostanza Innominata Nucleo basale di Meynert Colonna intermedio-laterale del midollo spinale

15 DD of Parkinsonism PD versus atypical PD MIBG H/M Ratio Cardiac sympathetic denervation (HED, MIBG) PD: MSA: primarily postganglionic sympathetic dysfunction predominantly central & preganglionic denervation Early (20 min p.i.) Controls MSA PD DLB Saiki et al. J Neurol Sci 2004; 220:

16 Malattia di Parkinson: eziologia Esposizione a sostanze tossiche di origine ambientale Rischio di malattia sarebbe più elevato in ambiente rurale (uso pesticidi e diserbanti) Predisposizione genetica: il 10-15% dei pazienti presentano un familiare affetto Danno tossico favorito da una predisposizione genetica Azione tossica di origine endogena: alcuni prodotti del normale catabolismo della dopamina sarebbero responsabili della formazione di radicali liberi ed indurrebbero un danno da stress ossidativo )

17 M. DI PARKINSON: [ 18 F]DOPA PET La riduzione della captazione di [ 18 F]DOPA è (discretamente) correlata alla severità della malattia

18 Malattia di Parkinson: sintomi iniziali Esordio insidioso (sviluppo graduale) Tremore (60% dei casi) Impaccio motorio o sensazione di irrigidimento di un arto Disturbi non motori Distribuzione asimmetrica dei sintomi

19 Malattia di Parkinson: sintomi iniziali SINTOMI NON MOTORI -dolori ai cingoli scapolare e femorale, -iposmia, -disordini comportamentali del sonno REM, -faticabilità, -depressione del tomo dell umore, -modificazioni del timbro vocale (ipofonia), -modificazioni della scrittura (micrografia) -deficit cognitivo lieve (flessibilità cognitiva)

20 Ipotesi dei Braak sulla progressione della Patologia a corpi di Lewy nella PD

21 Malattia di Parkinson: segni cardinali Tremore Rigidità Acinesia** Alterazioni della postura e dell equilibrio (tardivi) Criteri diagnostici: almeno 2 cardinali e 1 dei 2 deve essere l'acinesia

22 Malattia di Parkinson: tremore A riposo Scompare durante l esecuzione di movimenti volontari Nelle forme avanzate il movimento attenua ma non elimina il tremore Lo stress psichico aumenta il tremore, diminuisce quando il paziente è tranquillo Scompare durante il sonno

23 Malattia di Parkinson: tremore Contrazione ritmica di tipo alternante di muscoli antagonisti con una frequenza di 4-6 scosse al secondo Localizzazione preferenziale: segmenti distali dell arto superiore L arto inferiore è colpito meno frequentemente, raramente in fase iniziale Raro il coinvolgimento del capo Può diffondere alla mandibola e alle labbra

24 Malattia di Parkinson: tremore Aspetti fisiopatologici poco noti Attività ritmica di un generatore centrale (nucleo ventrale intermedio del talamo) Importanza delle afferenze periferiche, in particolare quelle provenienti dai fusi neuro-muscolari

25 Malattia di Parkinson: rigidità Aumento del tono muscolare Localizzata dapprima alla muscolatura assiale e prossimale Successivamente interessa anche le estremità distali degli arti Prevale nei muscoli flessori ed adduttori Determina il particolare atteggiamento posturale: camptocormia

26 Malattia di Parkinson: rigidità Capo e tronco flessi Spalle in avanti Braccia aderenti al torace Avambracci semiflessi ed intraruotati Cosce addotte e flesse rispetto al tronco Gambe flesse Piedi in posizione di varismo

27 Malattia di Parkinson: acinesia Acinesia: globale riduzione della motilità (volontaria ed automatica) Bradicinesia: lentezza dei movimenti volontari

28 Malattia di Parkinson: acinesia Deambulazione a piccoli passi Riduzione dei movimenti pendolari degli arti superiori Avvio della marcia difficoltoso ( start hesitation ) Blocchi motori nei passaggi posturali ( freezing ) Festinazione

29 Malattia di Parkinson: acinesia Linguaggio monotono e lento Disartria Alterazioni della scrittura: micrografia Perdita della normale mimica facciale: ipomimia

30 Malattia di Parkinson:ipomimia Tratti fisionomici fissi, senza capacità espressiva di emozioni e sentimenti

31 Gangli della base: anatomia I gangli I della base sono costituiti dalle seguenti strutture: -Nucleo caudato -Putamen -Globo pallido -Nucleo subtalamico -Sostanza nera

32 Gangli della base: anatomia caudato Neo-striato putamen Corpo striato Paleo-striato (globo pallido) Il nucleo subtalamico è una formazione grigia localizzata nella porzione più caudale del diencefalo, medialmente alla capsula interna, nella zona in cui le fibre si riuniscono a formare il peduncolo cerebrale. La sostanza nera, situata nel mesencefalo, è compresa tra il tegmento ed il peduncolo cerebrale.

33 Sezione coronale degli emisferi cerebrali dalla quale risultano evidenti i rapporti fra i nuclei della base e le strutture circostanti

34 Nucleo caudato e putamen; medialmente talami di entrambi i lati

35 Sezione orizzontale condotta attraverso lo striato, il talamo e la capsula interna.

36 Sezione orizzontale condotta attraverso i corpi mammillari ed il mesencefalo

37 Sezione coronale condotta attraverso la commissura anteriore ed Il chiasma ottico. La lamina midollare laterale separa il Putamen dal Globo Pallido. Il Talamo non è ancora visibile.

38 Gangli della base: connessioni afferenti Le proiezioni cortico-striatali L intera corteccia cerebrale contribuisce alle proiezioni corticostriatali: - aree motorie -aree sensitive -aree associative -aree limbiche Mediatore chimico: acido glutammico

39 Gangli della base: connessioni efferenti La principale via efferente che prende origine dai gangli della base è destinata al talamo e termina nei nuclei ventrale anteriore (VA) e ventrale laterale (VL). Neurotrasmettitore: GABA VA VL

40 Gangli della base: connessioni efferenti I nuclei VA e VL proiettano fibre eccitatorie (glutammatergiche) alla corteccia prefrontale e, soprattutto, alle aree corticali premotorie e motorie (6 e 4 di Brodmann)

41 Aree motorie della corteccia cerebrale L area 6 (area premotoria) è localizzata anteriormente alla corteccia motoria primaria e comprende: l area supplementare motoria (faccia mediale emisfero, immediatamente al davanti dell area primaria per la gamba, e la corteccia premotoria, localizzata sulla faccia laterale degli emisferi

42 Gangli della base: proiezioni efferenti L area supplementare motoria (area 8) e la corteccia premotoria (area 6) hanno la funzione di pianificare le sequenze motorie e di elaborare il segnale di avvio per l attivazione dell area motoria primaria L area supplementare motoria sarebbe attiva soprattutto nella pianificazione di sequenze motorie iniziate spontaneamente, indipendentemente cioè da qualunque stimolazione esterna La corteccia premotoria svolgerebbe invece il suo ruolo nella programmazione di movimenti provocati da stimoli sensoriali

43 Gangli della base: funzione I gangli della base ricevono afferenze da tutte le aree della corteccia cerebrale e le ritrasmettono, attraverso il talamo, principalmente all area premotoria. In tal modo, i gangli della base costituiscono una sorta d imbuto, che concentra in una zona circoscritta della corteccia cerebrale le afferenze provenienti da tutta la corteccia.

44 Gangli della base: funzione La volontà di compiere un movimento è un concetto intimamente connesso a quello di coscienza e pertanto presuppone l attivazione sinergica di vaste aree della corteccia cerebrale La pianificazione del movimento e l elaborazione del segnale di avvio (per l attivazione della corteccia motoria primaria) sono affidate principalmente all area premotoria

45 Gangli della base: funzione I gangli della base, concentrando l attività diffusa della corteccia nelle aree corticali premotorie, consentirebbero di tradurre la volontà di compiere un movimento nella programmazione e nell avvio del movimento stesso.

46 Le proiezioni nigro-striatali: recettori dopaminergici

47 Vista anteriore Vista laterale Vista dall alto

48 PD de novo: femmina, 56 aa, UPDRS-III: 15; MMSE: 30. Asimmetria Caudato sinistro: 3.94 Caudato destro: % Putamen sinistro: 1.19 Putamen destro: % Rapporto C/P:

49 Imaging con [18]F-FluoroDOPA (PET): -pre sinaptico nigro-striatale -pre sinaptico extra nigro-striatale (corticale)

50 PET cerebrale con 18F-Fluorodesossiglucosio Uomo 72 anni MMSE=23 Affetto da m. di Parkinson da 5 anni Deficit oggettivo di memoria spaziale funzioni esecutive prassia costruttiva capacità logico-astrattive Diagnosi : Parkison-demenza

51 Imaging funzionale corticale (SPECT e [18]F-FDG-PET) Metabolismo del glucosio (FDG-PET): confronto tra m. di Parkinson con demenza (PDD) pazienti Alzheimer (AD) soggetti normali (N) Vander Borght et al., 1997

52 CTR minus PD-MCI amci minus PD-MCI PD minus PD-MCI PD-MCI minus amci

53 Imaging colinergico pre- e post-sinaptico (PET)

54 Imaging amiloide ([11]C-PIB PET) Gomperts et al, Neurology 2008

55 Red Flags Oro-facial dystonia Disproportionate Antecollum Irregular tremor (jerky) Hypophonic Dysarthria REM sleep behaviour disorders (RBD) Sleep Apnoea and stridor Distal vasomotor phenomena (Raynaud) ATYPICAL PARKINSONISM??

56 Parkinsonismi atipici -Atrofia Multi-sistemica (MSA) -Paralisi Sopranucleare Progressiva (PSP) -Sindrome e Degenerazione Cortico-Basale (CBS/CBD) -Malattia diffusa a corpi di Lewy con demenza (DLB)