Sistema dopaminergico
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- Giordano Motta
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1 Sistema dopaminergico
2 DOPAMINA La dopamina è prodotta dai neuroni dopaminergici attraverso la seguente via: L-tirosina L-dopa dopamina Dopo aver interagito con i suoi recettori, la dopamina viene metabolizzata da due enzimi diversi: MAO-B (Mono-Amino-Ossidasi) ad acido 3,4-diidrossi-fenilacetico COMT (Catecol-O-Metil-Transferasi) ad 3-metossi-tiramina Nella terminazione dopaminergica, dalla dopamina successivi passaggi biosintetici portano prima alla noradrenalina e poi all'adrenalina.
3 Dopamine receptor subtypes Activation of adenylate cyclase Inhibition of adenylate cyclase D1 D5 D2 D3 D4 cortex ++ limbic system +++ basal ganglia ++ hypothalamus ++ basal ganglia + hypothalamus + cortex ++ limbic system +++ basal ganglia +++ Pituitary gland +++ limbic system + basal ganglia + dopamine + apomorphine (PA) bromocriptine (PA) dopamine + apomorphine + bromocriptine + 2nd messenger effect Dopamine receptor subtypes Dopamine receptor distribution Low potency agonists (PA = partial agonist)
4 DOPAMINA Neurotrasmettirore monoamminergico Dopamine importante modulatore delle funzioni centrali e periferiche HO HO NH 2 Gioca un ruolo primario in varie patologie come: Schizofrenia e Morbo Parkinson e.g. Fonte di diversi effetti collaterali (discinesia, Allucinazioni, nausea vomito ) per diverse classi di farmaci Recettori Periferici dopamina influenzano le funzioni cardiovascolari e renali. A decreased brain dopamine concentration is a contributing factor in Parkinson s disease, while an increase in dopamine concentration has a role in the development of schizophrenia.
5 LA DOPAMINA NEL SNC: Controlla attività motoria (il tono muscolare e la coordinazione motoria) E coinvolta nella dipendenza da farmaci d abuso Controlla le funzioni psichiche e l umore Induce il vomito Riduce l assunzione di cibo e la temperatura corporea Modulazione secrezione di alcuni ormoni ipofisari (Inibisce la secrezione di prolattina) LA DOPAMINA NEL SNP: Inibisce la neurotrasmissione gangliare Dilata i vasi dei distretti mesenterico e renale Facilita la liberazione di NA dalle terminazioni adrenergiche (azione adrenergica indiretta) Dopamine
6 LE TRE PRINCIPALI VIE DOPAMINERGICHE Ruolo importante nel controllo extrapiramidale del movimento e alterazioni di alcune stazioni dopaminergiche alla base del morbo di Parkinson È concentrata in gruppi specifici di neuroni (gangli della base). Neuroni Dopaminergici sono distribuiti largamente nel cervello in tre importanti sistemi (pathways) con diverse funzioni: Parkinson's disease Regolaz. emozioni various cognitive functions, memory, behavioral planning and emotional aspects, especially in relation to stress
7 controlla secrezione di prolattina (PRL). ma anche di MSH, endorfine (lobo intermedio), ADH ed ossitocina (neuroipofisi). controlla i movimenti Modulazione,attenzione, volontà coinvolto nelle sensazioni di piacere, euforia e nei sintomi positivi (deliri, allucinazioni). modulazione di umore, desiderio gratificazione, aggressività, memoria, etc...
8 PARKINSON S DISEASE I gangli della base (nigrostriale), attraverso l azione della dopamina, sono responsabili della pianificazione e il controllo automatico dei movimenti del corpo (tono muscolare e coordinazione motoria), come ad esempio indicare con un dito, tirare su un calzino, scrivere o camminare. Se i gangli della base non funzionano correttamente, come nei pazienti con malattia di Parkinson, tutti gli aspetti del movimento sono compromessi, con conseguente lentezza di movimento, rigidità e sforzi per spostare un arto e, spesso, tremore (Morbo di Parkinson). Il Morbo di Parkinson è l espressione di un deficit del neurotrasmettitore dopamina (DA) a livello di alcune strutture nervose (sostanza nera e corpo striato) facenti parte del sistema extrapiramidale. Il deficit deriva da una degenerazione primaria dei neuroni dopaminergici della sostanza nera che determina un difetto di sintesi della DA.
9 la perdita della componente dopaminergica nella complessa circuitazione che la riguarda causa la mancata attivazione delle aree corticali preposte alla programmazione e alla fine regolazione del movimento. CORPO STRIATO SUBSTANZIA NIGRA
10 Dopamine levels in the brain s substantia nigra do normally fall with ageing. However, they have to fall to one-fifth of normal values for the symptoms and signs of parkinsonism to emerge.
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12 Aumento della sintesi di dopamina Levodopa Levodopa + Benserazide Levodopa + Carbidopa Aumento del release di dopamina Amantadina cloridrato Selegilina Inibizione del re-uptake di dopamina Amantadina cloridrato Selegilina Brasofensina Inibizione del catabolismo di dopamina Inibitori COMT (entacapone, tolcapone) Inibitori MAO (selegilina, lazabemide, rasagilina) Agonisti recettoriali (dopaminoagonisti) Apomorfina Bromocriptina Cabergolina Diidroergocriptina Lisuride Pergolide Pramipexolo Ropinirolo
13 LEVODOPA: 3,4-diidrossi-1-fenilalanina la levodopa è un precursore che viene convertito in dopamina dall enzima DOPA decarbossilasi (decarbossilasi degli aminoacidi aromatici). La levodopa è quindi un pro-farmaco La dopa decarbossilasi presente a livello periferico catalizza la trasformazione della L-dopa in dopamina che, a livello periferico, è causa di spiacevoli effetti collaterali. In associazione alla levodopa i somministrano degli inibitori della decarbossilasi, quali carbidopa e benserazide Questi prodotti sono commercializzati ad esempio come Sinemet (Levodopa + carbidopa) Madopar (Levodopa + benserazide) Carbidopa Benserazide
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15 EFFETTI INDESIDERATI: LEVODOPA Gastrointestinali - nausea, vomito, anoressia, inappetenza Cardiovascolari - ipotensione posturale, tachicardia, aritmie Neurologici - turbe psichiche e discinesie Psichici - allucinazioni, delirio, confusione, ansia, irritabilità, euforia Fluttuazioni motorie - fenomeno wearing off o acinesia di fine dose - fenomeno on-off - fenomeno del freezing o congelamento
16 Inhibition of peripheral COMT by entacapone increases the amount of L-DOPA and dopamine in the brain and improves the alleviation of PD symptoms.
17 INIBITORI DELLE COMT ENTACAPONE e TOLCAPONE L entacapone e il tolcapone prevengono la degradazione periferica della levodopa e aumentano la quantità di farmaco che raggiunge il cervello. L ENTACAPONE, bloccando la degradazione della dopamina, rende più stabili le concentrazioni plasmatiche prolungando quindi l'effetto della levodopa e conseguentemente favorendo una stimolazione più costante ed un miglior controllo dei sintomi motori (fluttuazioni motorie di fine dose). TOLCAPONE a causa del rischio di epatotossicità, dovrebbe essere prescritto soltanto sotto controllo specialistico, qualora altri inibitori della COMT in associazione a levodopa + carbidopa oppure a levodopa + benserazide non siano efficaci.
18 INIBITORI DELLE MAO SELEGILINA (Deprenil) N,α-dimetil-N-(2-propinil)-feniletilamina La Selegilina è il farmaco neuroprotettivo più conosciuto e utilizzato. È un inibitore irreversibile della MAO-B che ha un effetto antiossidante, neurotrofico e antiapoptotico (a quest ultimo effetto è dovuta la capacità neuroprotetttiva della selegilina). RASAGILINA (Azilect ) La rasagilina, un inibitore della MAO-B di seconda generazione, potente ed irreversibile, è autorizzata per il trattamento del morbo di Parkinson da sola o in aggiunta a levodopa per le fluttuazioni di fine dose. Il suo effetto primario è quello di aumentare i livelli di dopamina. La selegilina, adoperata da sola come trattamento iniziale, può ritardare la somministrazione di levodopa di circa 1 anno. La selegilina può potenziare la dopamina residua nell'encefalo dei pazienti con Morbo di Parkinson incipiente o ridurre il metabolismo ossidativo cerebrale della dopamina, rallentando il processo degenerativo. Nel parkinsonismo grave è scarsamente efficace da sola, ma in associazione alla levodopa ne riduce i dosaggi e diminuisce la comparsa di fluttuazioni motorie (riduce l effetto di fine dose).
19 AGONISTI DOPAMINERGICI stimolano i recettori per la dopamina senza alcun intervento sui neuroni della sostanza nera. Sono attivi prevalentemente sui D2. Bromocriptina Cabergolina Diidroergocriptina Derivati dell ERGOT (Segale Cornuta) Lisuride Pergolide Apomorfina Pramipexolo Ropinirolo
20 Apomorfina (Apofin ) è il più potente agonista dopaminergico, con elevata affinità sia per i recettori D1 che D2. L'apomorfina attraversa la BBE e non viene attaccata dalle MAO. Ha pka = 9 ed è caratterizzata da una buona lipofilia. Viene somministrata (sottocute o per via parenterale) a pazienti con marcate fluttuazioni motorie, non adeguatamente controllate dalla L-DOPA. Ha notevoli proprietà emetiche, effetti cardiaci (aritmie) e renali (aumento dell'azotemia). Per prevenire l'effetto emetico si utilizza il Domperidone (Motilium, Peridon), un antagonista dopaminergico periferico che non passa la BEE. Effetti indesiderati Nausea e vomito; sonnolenza (compreso addormentamento improvviso), confusione e allucinazioni, reazioni nel sito di iniezione (comprese la formazione di noduli e possibili ulcerazioni), per cui è bene ruotare la sede di iniezione; meno comunemente ipotensione posturale, difficoltà respiratorie, discinesie durante i periodi on (può essere necessaria la sospensione), anemia emolitica con levodopa; raramente eosinofilia; riportati anche gioco d'azzardo patologico, aumento della libido e ipersessualità.
21 DOPAMINOAGONISTI NON ERGOLINICI Ropinirolo (Requip ) e Pramipexolo (Mirapexin ) Agonista D2 (D3 preferring). Rispetto ai derivati dell Ergot, il Ropinirolo e il Pramipexolo sono più selettivi, meglio tollerati, danno luogo a minori effetti collaterali. Il Ropinirolo è efficace in monoterapia nella malattia iniziale e in associazione alla levodopa nella malattia avanzata. La formulazione di Ropinirolo a rilascio prolungato, oltre al vantaggio della singola somministrazione giornaliera, assicura un livello costante del principio attivo nel sangue, associato a un migliore controllo dei sintomi motori per 24 ore. Il Pramipexolo è utilizzato principalmente nel trattamento del Morbo di Parkinson, da solo (solitamente in pazienti giovani) o associato alla levodopa. È inoltre indicato nella sindrome delle gambe senza riposo e (off label, cioè per ora al di fuori delle indicazioni registrate dal Ministero della Salute) in alcune forme depressive.
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