PARKINSON SAFINAMIDE ADD ON A LEVO DOPA AUMENTA IL TEMPO ON SENZA PEGGIORARE LE DISCINESIE. INTERVISTA AL PROF. STOCCHI

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1 PARKINSON SAFINAMIDE ADD ON A LEVO DOPA AUMENTA IL TEMPO ON SENZA PEGGIORARE LE DISCINESIE. INTERVISTA AL PROF. STOCCHI Dopo l'approvazione da parte dell'ema, avvenuta l'anno scorso, dal febbraio di quest'anno è disponibile anche in Italia safinamide, farmaco indicato per il trattamento della malattia di Parkinson (PD). Fabrizio Stocchi, responsabile del Centro per la cura e la diagnosi del Parkinson dell'irccs San Raffaele Pisana di Roma, uno dei principali clinici che hanno condotto la sperimentazione e i trial registrativi della molecola, in un'intervista concessa a PharmaStar offre un quadro completo delle caratteristiche del nuovo inibitore delle monoaminossidasi-b (MAO-B). 21 marzo 2016 Dopo l approvazione da parte dell EMA, avvenuta l anno scorso, dal febbraio di quest anno è disponibile anche in Italia safinamide, farmaco indicato per il trattamento della malattia di Parkinson (PD). Fabrizio Stocchi, responsabile del Centro per la cura e la diagnosi del Parkinson dell IRCCS San Raffaele Pisana di Roma, uno dei principali clinici che hanno condotto la sperimentazione e i trial registrativi della molecola, in un'intervista concessa a PharmaStar offre un quadro completo delle caratteristiche del nuovo inibitore delle monoaminossidasi-b (MAO-B).

2 Safinamide è indicata per il trattamento della PD idiopatica in pazienti fluttuanti in stadio intermedio-avanzato della malattia in aggiunta alla levodopa (L-dopa), da sola o in combinazione con altre terapie farmacologiche, premette Stocchi. «Il farmaco rappresenta un'importante opzione terapeutica per i pazienti affetti dalla PD già trattati con L-dopa da sola o in combinazione con altre terapie» continua. «Le sue proprietà dopaminergiche e non dopaminergiche, infatti, introducono una novità tra i farmaci per il trattamento della PD. Safinamide, in particolare, ha dimostrato un miglioramento significativo dell on time senza discinesie e o senza discinesie problematiche, in aggiunta a un miglioramento delle funzioni motorie (UPDRS III)». «Studi condotti in pazienti trattati con L-dopa hanno dimostrato la sua efficacia sia nel breve periodo (6 mesi) sia a lungo termine (fino a 24 mesi), con un miglioramento significativo della qualità di vita dei pazienti. Inoltre» prosegue «safinamide è stata testata in uno studio clinico in doppio cieco controllato con placebo, della durata di 24 mesi, dove ha dimostrato di mantenere i benefici clinici con un elevato profilo di sicurezza». Le evoluzioni più recenti sotto il profilo registrativo «Rispetto a due anni fa non ci sono stati ulteriori sviluppi sotto il profilo sperimentale in quanto i programmi all epoca erano già chiusi e tutti gli studi clinici erano stati conclusi» afferma Stocchi. «Quindi in questi due anni sono stati elaborati il dossier registrativo e i dati che sono stati presentati all EMA e all FDA». «Il farmaco è stato approvato dall EMA per l utilizzo add-on alla levodopa (L-dopa), ovvero per pazienti che già assumono la L-dopa e hanno una risposta non ottimale, in quanto non hanno una continuità di risposta e quindi presentano spesso fenomeni di off durante la giornata» spiega il neurologo. «Non è stata invece approvata l indicazione come add-on ai dopaminoagonisti, nonostante avessimo due studi sostanzialmente positivi per utilizzare la safinamide in aggiunta ai dopaminoagonisti. L EMA però non ha ritenuto questi studi sufficientemente convincenti per dare tale indicazione. Pertanto l indicazione è stata data esclusivamente per l add-on alla L-dopa». «Per quanto riguarda l FDA, dove è stata presentata richiesta per add-on solo alla L-dopa, si è in attesa di una risposta» aggiunge Stocchi. «In ogni caso, per quel che riguarda le indicazioni AIFA che riguardano il nostro Paese, questo farmaco può essere utilizzato in pazienti che già assumono una terapia anti-parkinson e in particolare devono assumere L-dopa». I meccanismi d azione: 1) l inibizione reversibile delle MAO-B «Le MAO-B» ricorda Stocchi «sono localizzate in prevalenza nella glia dove metabolizzano la dopamina e, a livello fisiologico, giocano un ruolo piuttosto marginale in quanto il metabolismo della dopamina è affidato soprattutto a un sistema di reuptake nel neurone presinaptico e alle MAO-A che si trovano all interno del neurone dopaminergico e a livello gliale».

3 «Quando nella PD il neurone presinaptico degenera e muore si perde il compartimento presinaptico e quindi diminuisce molto il meccanismo di ricaptazione» prosegue Stocchi. «Il metabolismo della dopamina si sposta verso le MAO-B gliali ed è a quel punto che gli inibitori delle MAO-B, come safinamide, cominciano a giocare un ruolo piuttosto importante, che aumenta man mano che diminuisce il sistema di reuptake presinaptico». «Quindi» sottolinea «bloccare le MAO-B, enzimi deputati a distruggere la dopamina, in un soggetto malato di Parkinson vuol dire aumentare la dopamina ancora esistente (la cosiddetta dopamina endogena). L uso di un inibitore delle MAO-B insieme alla L-dopa comporta l aumento della dopamina che viene prodotta dalla levodopa esogena e anche l emivita della dopamina all interno del cervello». È proprio grazie a questa azione, specifica Stocchi, che safinamide determina un aumento della durata di disponibilità di dopamina nel cervello e copre meglio il fabbisogno nell arco della giornata. Inoltre «gli inibitori delle MAO-B finora disponibili - rasagilina e selegilina - sono entrambi irreversibili. La prima differenza tra questi farmaci e safinamide è proprio la reversibilità» sottolinea il neurologo. «La safinamide è infatti il primo inibitore reversibile delle MAO-B: ciò significa che, nel giro di 24 ore, l effetto del farmaco svanisce». I meccanismi d azione: 2) l effetto inibitorio sul glutammato «Safinamide però non è solo un inibitore delle MAO-B» continua Stocchi «ma è stato dimostrato che svolge un effetto inibitorio sul rilascio eccessivo di glutammato e anche un azione sui canali del calcio: tutto ciò aumenta l interesse per questa molecola» sottolinea l esperto. «Il glutammato è un mediatore chimico molto considerato in genere nelle malattie neurodegenerative perchè è eccitotossico, ovvero se liberato determina tossicità» spiega l esperto. «Inoltre, nella PD il glutammato gioca un ruolo importante anche nella fisiopatologia delle discinesie, cioè dei movimenti involontari, che costituiscono un altro problema dei pazienti con PD trattati a lungo termine con la L-dopa e con i farmaci dopaminergici». «Come detto, la safinamide ha un azione di blocco o modulazione negativa - del glutammato» riprende il neurologo. «Ciò nell animale da esperimento si traduce in un miglioramento delle discinesie e anche in uno studio a lungo termine (24 mesi) effettuato con safinamide sull uomo si è visto, in un analisi post hoc, che effettivamente c è un miglioramento dei movimenti involontari». Pertanto l aspettativa è che safinamide oltre a migliorare la componente fluttuante possa migliorare anche le discinesie, sottolinea Stocchi, e questo la renderebbe ulteriormente diversa e unica rispetto agli altri due inibitori delle MAO-B (rasagilina e selegilina), farmaci che inoltre

4 sono irreversibili, mentre safinamide è appunto reversibile e ha un profilo di selettività estremamente buono. I meccanismi d azione: 3) la modulazione dei canali del calcio Per quanto riguarda i canali del calcio, specifica Stocchi, «sono invece importanti soprattutto nella funzionalità del recettore postsinaptico e quindi della trasmissione del messaggio a livello postsinaptico. Un farmaco che modula i canali del calcio, come safinamide, può migliorare l effetto postsinaptico e, anche qui, entrare in gioco nel discorso delle discinesie». Nuove acquisizioni sulla patologia: 1) l epoca di esordio delle fluttuazioni Negli ultimi anni sono stati chiariti alcuni importanti aspetti della PD, rilevanti anche per le loro ricadute sull uso di safinamide. Un primo punto riguarda l inizio delle fluttuazioni. «È stato condotto uno studio importante multicentrico in Italia per studiare l incidenza del fenomeno in relazione agli anni di malattia» afferma Stocchi. «Abbiamo verificato che questo può essere anche molto precoce: entro i primi 2,5-3 anni di malattia già circa il 30% dei pazienti ha fluttuazioni delle performance motorie». «Si tratta quindi di un fenomeno abbastanza precoce, però ovviamente varia molto di gravità, nel senso che un paziente iniziale che fluttua ha una differenza di gravità di malattia in on e in off non così evidente mentre in un paziente con 10 anni di malattia la differenza tra on e off è molto più chiara» spiega. «Ovviamente questo implica la gravità di questo fenomeno: un conto è se un paziente anche in off sia in grado di essere autosufficiente, un conto è quando un paziente in off non è in grado di essere autosufficiente. Ciò varia nel decorso della malattia, è cioè legato agli anni di malattia. In altre parole, il fenomeno non è esclusivamente correlato agli anni di terapia con L-dopa ma è piuttosto legato agli anni di malattia, ossia dipende dal grado di denervazione dopaminergica». «Però possiamo dire con una certa sicurezza che, più o meno dopo 7-8 anni di storia di malattia, la stragrande maggioranza dei pazienti ha riduzioni delle performance motorie e prima o poi tutti pazienti con PD hanno fluttuazioni motorie» evidenzia. «Il numero di pazienti al quale si rivolge safinamide, dunque, potrebbe essere elevato in quanto a oggi, pur rimanendo la L-dopa il farmaco più efficace nel trattamento, ha il limite di non riuscire a dare continuità d azione». Nuove acquisizioni sulla patologia: 2) il ruolo delle fluttuazioni non motorie nell off. Un altro aspetto molto importante, solo recentemente chiarito, è il ruolo dei sintomi non motori nell off. «L off non è solo rallentamento motorio e ritorno di tremore, rigidità, lentezza e fatica» sottolinea Stocchi «ma è anche accompagnato da una serie di sintomi non motori tra i quali i più importanti sono crisi di panico, ansia, depressione, rallentamento del pensiero, urgenza minzionale e profondo stato di prostrazione. Oggi, infatti, non si parla più di fluttuazioni motorie ma di

5 fluttuazioni in generale oppure di fluttuazioni motorie e non motorie». «Nelle fasi più iniziali di malattia sono molto più evidenti i sintomi non motori legati alle fluttuazioni che non il sintomo motorio» rileva Stocchi. «Questo è importante perché spesso tali fluttuazioni non vengono riconosciute, soprattutto nelle fasi iniziali, e magari il paziente viene trattato con ansiolitici o antidepressivi quando in realtà sarebbe sufficiente ricalibrare il trattamento della PD per rientrare sotto controllo, con scomparsa di questi fenomeni». L impiego di safinamide nella pratica clinica Ricapitolando, «nella pratica clinica safinamide può essere utilizzata in tutti i pazienti che assumono L-Dopa da sola o con altri farmaci dopaminergici, può cioè andare in add-on a tutti gli altri farmaci della terapia del PD (dopaminoagonisti, inibitori delle catecol-o-metiltransferasi [COMT]) fatta eccezione degli altri due inibitori delle MAO (rasagilina e selegilina)» chiarisce Stocchi. «La possibilità di queste associazioni può avvenire anche in fasi molto iniziali di malattia, perché il paziente può essere non ottimamente compensato già nei primi stadi della patologia». «In ogni caso il potenziale effetto descritto sulle discinesie rende safinamide indicata anche nei pazienti con fluttuazioni motorie e non motorie e discinesie, dunque in un gruppo di pazienti un po più avanzati rispetto ai primi. Ovviamente, su giudizio del neurologo, il farmaco può essere utilizzato in tutte le condizioni della PD, fatta eccezione per la monoterapia (non può essere utilizzato da solo nella fase iniziale di malattia). Inoltre, secondo le indicazioni dell AIFA, non può essere usato in pazienti che non assumono L-dopa. Queste sono le uniche due restrizioni». Il profilo di sicurezza e il vantaggio della reversibilità «Il profilo degli effetti collaterali di questo farmaco è estremamente positivo ed effetti collaterali Importanti non sono emersi durante i trial clinici» rimarca Stocchi. «Il vantaggio di essere reversibile è anche questo: l eventuale comparsa di un effetto collaterale, con la sospensione del trattamento, svanisce nel giro delle 24 ore, mentre con gli altri inibitori delle MAO-B, irreversibili, l effetto arriva quasi a 4 settimane. Dunque sotto il profilo della safety la reversibilità è un vantaggio». Il presente e il possibile futuro «In conclusione, safinamide è sicuramente un farmaco interessante che si va ad aggiungere all armamentario attualmente disponibile per la terapia della PD e sicuramente sarà un aiuto a tanti pazienti. È infatti un farmaco che negli studi clinici ha dimostrato di essere efficace e possiede effettive potenzialità che vanno ulteriormente esplorate, in particolare l effetto sulle discinesie in quanto importante sotto il profilo clinico» sostiene Stocchi. «Così come potrebbe essere esplorata eventualmente anche la sua efficacia in monoterapia o

6 potenzialmente la sua attività di azione sulla progressione della malattia. Non abbiamo dati sull uomo in tal senso, però in laboratorio ci sono molti segnali che indicano che questo potrebbe essere possibile anche perché, come accennato, il ruolo del glutammato su queste malattie è importante e un farmaco che lo blocca potrebbe avere un effetto di neuroprotezione».