AUTOFAGIA. mangiare se stesso

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1 AUTOFAGIA mangiare se stesso

2 Autofagia Il processo che permette di veicolare parti della cellula nel lisosoma per la loro degradazione

3 In realtà ci sono almeno tre tipi diversi di autofagia

4 AUTOFAGIA Quando abbiamo la necessità di autodigerire i costituenti delle nostre cellule? Fare il tagliando alle cellule: sostituire i pezzi che si invecchiano nel corso della vita: autofagia basale

5 AUTOFAGIA Quando abbiamo la necessità di autodigerire i costituenti delle nostre cellule? Rispondere agli stress: l autofagia è un processo inducibile : - Eliminare rapidamente ciò che lo stress ha danneggiato (aggregati proteici o organelli mal funzionanti) - Riciclare il materiale ottenuto dalla degradazione per utilizzarlo per nuova sintesi in situazioni di emergenza (carenza di nutrienti o energia) - Rimuovere corpi estranei all interno della cellula (contrastare le infezioni)

6 AUTOFAGIA: caratteristiche morfologiche AP: autofagosomi AL: autolisosomi

7 L autofagia è stata descritta da un punto morfologico negli anni 60 ma la sua importanza è stata compresa solo di recente grazie all identificazione dei geni che la regolano

8 Storia dell autofagia Yoshinori Ohsumi

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10 Ruolo dell autofagia nelle malattie umane

11 Geni ATG: Geni che regolano l autofagia Induzione/ Repressione Formazione Fusione Maturazione

12 Formazione dell autofagosoma Beclin 1

13 Formazione dell autofagosoma

14 Marcatori specifici delle vescicole autofagiche: LC3 Cytosol LC3-I Membrane LC3-II Lipid Anchor (PE) No autofagia PE: fosfatidil etanolamina + autofagia

15 Cosa induce l autofagia? - Carenza di nutrienti - Ormoni - Carenza di fattori di crescita - Stress

16 Come sentire i livelli di nutrienti nella cellula: mtor Amino Acids

17 Regolazione dell induzione dell autofagia Stress stimuli (cytokines, ultraviolet irradiation, heat shock, and osmotic shock) Starvation c-jun N-terminal kinases mtor AMPK ATG14 ULK1

18 Ruolo dell autofagia: lezioni dai topi knock-out Risposta alla mancanza di nutrienti Risposta al danno cellulare

19 L autofagia è essenziale per superare gli stress fin dal primo: la nascita GFP-LC3 Atg5 -/- Topi mutanti per i geni autofagici muoiono poche ore dopo la nascita

20 Fecondazione: il primo vero affamamento fisiologico

21 Eliminazione di aggregati proteici e organelli danneggiati Immunoistochimica Per l ubiquitina ATG5-/- in neuroni

22 Il ruolo della proteina p62: un ponte tra l ubiquitina e l autofagosoma

23 Collaborazione tra diversi processi catabolici per rimuovere gli aggregati proteici

24 L accumulo di proteine mal ripiegate è la base di molte malattie neurodegenerative Polyglutamine (CAG) repeat diseases (Huntington s disease, spinal and bulbar muscular atrophy, spinocerebellar ataxias, dentatorubral pallidoluysian atrophy) Alzheimer s disease (intraneuronal fibrillary tangles - tau, extracellular senile plaques amyloid β peptide) Parkinson s disease (Lewy bodies - α-synuclein fibrils) In queste malattie l autofagia è alterata

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26 L autofagia è l unico processo catabolico in grado di rimuovere interi organelli danneggiati Mitofagia: rimozione di mitocondri danneggiati

27 Parkinson e danno mitocondriale Un corpo di Lewy (colorato di marrone) in una cellula cerebrale della substantia nigra nella malattia di Parkinson. Il colore marrone deriva dalla colorazione immunoistochimica positiva alla alfa-sinucleina

28 Regolatori della mitofagia PINK1: protein kinase PARKIN: ubiquitin E3 ligase

29 The PINK1 Parkin mitochondrial quality control pathway Mitofagia

30 Roles of mitophagy Mitofagia nello sviluppo Mitofagia da danno

31 LC3

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33 Autofagia e morte cellulare In seguito a danno, la cellula induce molto rapidamente l autofagia come meccanismo di sopravvivenza, nel tentativo di rimuovere il danno. Se il danno è troppo grave, successivamente viene indotta l apoptosi che è anche in grado di inibire l autofagia (caspasi degradano proteine regolatrici dell autofagia) L autofagia diventa un «vero» meccanismo di morte quando l apoptosi non funziona. Solo in questo caso la permanenza di un danno irreparabile porta ad una attivazione troppo prolungata dell autofagia che causa l autodigestione della cellula e la sua morte.