Glutammato NEUROTRASMETTITORE AMINOACIDICO ECCITATORIO PIU DIFFUSO NEL SNC

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1 Glutammato NEUROTRASMETTITORE AMINOACIDICO ECCITATORIO PIU DIFFUSO NEL SNC

2 SINTESI DEL GLUTAMMATO

3 TRASMISSIONE SINAPTICA

4 RIMOZIONE DEL GLUTAMMATO

5 RECETTORI PER IL GLUTAMMATO

6 RECETTORE METABOTROPICO

7 RECETTORI CANALE

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9 RECETTORI AMPA E KAINATO RESPONSABILI DELLA RISPOSTA ECCITATORIA RAPIDA DEPOLARIZZANO LA MEMBRANA DATO L INGRESSO DI IONI SODIO

10 RECETTORE NMDA CANALE ECCITATORIO PER IL CALCIO ECCITAZIONE DEL NEURONE PER LA NEUROTRASMISSIONE

11 RUOLI FISIOPATOLOGICI DEI SISTEMI NEURONALI GLUTAMMATERGICI I RECETTORI NMDA POSSONO INDURRE A LIVELLO DI SINAPSI DEL SNC LA DEPRESSIONE O L AUMENTO DELLA RISPOSTA POST-SINAPTICA A LUNGO TERMINE. LA FREQUENZA E IL PROFILO DELLA STIMOLAZIONE SINAPTICA INDIRIZZANO LE SINAPSI VERSO LTP O LTD CORRELATI ELETTROFISIOLOGICI DEI PROCESSI DI APPRENDIMENTO E MEMORIA

12 LTP ( CONSISTE IN UN PROLUNGATO AUMENTO DELLA RISPOSTA POST SINAPTICA AD UNO STIMOLO PRE- SINAPTICO DI UNA CERTA ENTITA ) LTD ( CONSISTE IN UNA DEPRESSIONE DELLA RISPOSTA POST-SINAPTICA AD UNO STIMOLO PRE- SINAPTICO DI UNA CERTA ENTITA )

13 GLUTAMMATO ED ECCITOTOSSICITA ECCITOTOSSICITA : DANNO NEURONALE CHE DERIVA DALLA PRESENZA DI UN ECCESSO DI GLUTAMMATO NEL CERVELLO EFFETTI DANNOSI DEL GLUTAMMATO: ECCESSIVA ENTRATA DI CALCIO PROVOCA L ATTIVAZIONE DI ENZIMI INTRACELLULARI(CASPASI) CHE DANNEGGIANO LE CELLULE. FORMAZIONE DI RADICALI LIBERI CHE VANNO A DANNEGGIARE IL DNA E ATTIVANDO DEGLI ENZIMI NUCLEARI DEPLETANO LA CELLULA DI ATP. CIO CONTRIBUISCE AD ATTIVARE PROCESSI APOPTOTICI

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15 SPETTRO DI ATTIVITA ECCITATORIA DEL GLUTAMMATO

16 PATOLOGIE NEURODEGENERATIVE SCHIZOFRENIA COREA DI HUNTINGTON SLA ( SCLEROSI LATERALE AMIOTROFICA ) MORBO DI PARKINSON MORBO DI ALZHEIMER

17 SCHIZOFRENIA DESTRUTTURAZIONE DELL INTEGRITA DEL SE PSICHICO (FRATTURA DELL IO) PERDITA DEL PENSIERO INFERENZIALE E ASTRATTO E DELLE STRATEGIE DI COMPORTAMENTO E ADATTAMENTO E DATA DA: BASE DI PREDISPOSIZIONE GENETICA SENSIBILE EVENTO SCATENANTE INCIDENZA NEL PERIODO DI PASSAGGIO DALL ADOLESCEZA ALL ETA ADULTA

18 ALL INTERNO DELLA SINDROME DELLA SCHIZOFRENIA ABBIAMO IL DISTURBO DELIRANTE: : I SOGGETTI RICEVONO LA REALTA SOTTO FORMA DI DELIRIO CHE SI MANIFESTA CON SINTOMI POSITIVI, CIOE UNA MAGGIORE REATTIVITA DEL SOGGETTO, E SINTOMI NEGATIVI CON CHIUSURA IN SE STESSI E DIMINUZIONE DELLA REATTIVITA

19 FISIOPATOLOGIA ALTERAZIONE DEL SISTEMA DOPAMINERGICO NEI CIRCUITI MESOLIMBICO E MESOCORTICALE ASSOCIATA A PROCESSI NEURODEGENERATIVI CAUSATI DA UNA ECCESSIVA SCARICA GLUTAMMATERGICA

20 TRATTAMENTO FARMACOLOGICO ANTIPSICOTICI CLASSICI( ( ANTAGONISTI D2 ) ALOPERIDOLO CLORPROMAZINA ANTIPSICOTICI ATIPICI( ( ANTAGONISTI D2 E 5-HT2A-C OLANZAPINA ( F. DI PRIMA SCELTA) CLOZAPINA RISPERIDONE SERTINDOLO QUETIAPINA ZIPRASIDONE 2A-C)

21 EFFETTI COLLATERALI ANTIPSICOTICI CLASSICI ANTAGONISTI ANCHE DEI RECETTORI M1, M α1, H ANTIPSICOTICI ATIPICI, H1 CLOZAPINA: GRAVI EFFETTI EMATOPOIETICI (AGRANULOCITOSI), CONVULSIONI (AUMENTO DEL GLUT) QUETIAPINA: APATIA, ANEDONIA, DEFICIT DELL ATTENZIONE, AUMENTO PONDERALE OLANZAPINA: SONNOLENZA, AUMENTO DI PESO, STIPSI, VERTIGINI RISPERIDONE: IPOTENSIONE, DIMINUZIONE DELLA LIBIDO RISPERIDONE:

22 STUDI HANNO EVIDENZIATO UNA CORRELAZIONE TRA POLIMORFISMI (ALLELE A12T E C43T) DEL GENE CHE CODIFICA PER IL RECETTORE 5-HT5A 5A E LA SCHIZOFRENIA IN MODO SPECIFICO IN ETA AVANZATA IN FUTURO SARA IMPORTANTE DETERMINARE L ESATTA FUNZIONE DEL RECETTORE 5-HT5A 5A, STUDIARE L IMPATTO DEL POLIMORFISMO A12T SULLA FUNZIONE DEL RECETTORE 5-HT5A 5A,, E VEDERE ALTRI POSSIBILI POLIMORFISMI NELLA STESSA REGIONE E LE LORO FUNZIONI CORRELATE

23 COREA DI HUNTINGTON PATOLOGIA PREVALENTEMENTE EREDITARIA CARATTERIZZATA DA UNA GRADUALE INSORGENZA DI INCOORDINAZIONE MOTORIA CON MOVIMENTI A SCATTO DEGLI ARTI DEL TRONCO, VISO E COLLO ( COREA ), DECLINO COGNITIVO DURANTE L ETA MEDIA PERDITA NEURONALE NELLE AREE CEREBRALI DEL CAUDATO/PUTAMEN RIDUZIONE DEI NEURONI NELLA CORTECCIA CEREBRALE, NELL IPPOCAMPO E NEL TALAMO

24 TRATTAMENTO SINTOMATICO DELLA CH NON ESISTONO FARMACI CHE RALLENTANO IL DECORSO DELLA MALATTIA FLUOXETINA ( SSRI ) CARBAMAZEPINA ( STABILIZZANTE DELL UMORE ) CLOZAPINA ( ANTAGONISTA D2 D E 5HT2A 2A PAZIENTI CON RIGIDITA ) BENZODIAZEPINE ( ANSIOLITICI )

25 Le ricerche svolte sono atte a valutare l'efficacia di alcune linee di staminali neuronali,per la cura della corea di Hungtinton. Secondo l'autore dello studio, il dott. Kenny Pollock, un'iniezione di staminali nell'area celebrale maggiormente colpita dalla malattia, ha determinato un sensibile miglioramento nel controllo dei movimenti e dei riflessi motori. Sono state utilizzate delle cavie che riproponevano un modello del cervello simile a quello creato dall'hungtinton, e i risultati sono stati al di sopra delle aspettative. Le linee utilizzate da Pollock presentavano un genoma stabile e controllato, sano in ogni forma e facilmente riproponibile grazie ad una tecnica chiamata c- mycertam. Questa tecnica permettera' agli scienziati di "trasferire" l'uso delle staminali direttamente in clinica, attraverso l'espansione delle cellule staminali dei pazienti reperibili nella corteccia celebrale. Fonte: Aduc (03/11/2004)

26 Nel meccanismo molecolare alla base del morbo di Huntington e' complice una proteina l'oncosoppressore 'p53', ovvero una proteina che frena condizioni favorenti l'insorgenza di un tumore, che e' iperstimolato dalla molecola difettosa che causa la malattia, l Huntingtina. La causa genetica della malattia e' nota: trattasi di una mutazione a carico del gene per la proteina 'huntingtina', gene localizzato sul cromosoma 4. la huntingtina determina un eccesso di attivita' di p53, che di conseguenza porta a eccesso di morte cellulare programmata e, quindi, neurodegenerazione. A riprova di cio' i ricercatori hanno evidenziato che le persone colpite dal morbo hanno livelli alti di p53 e sono meno suscettibili al cancro rispetto alla popolazione generale. Inoltre gli scienziati hanno visto che bloccando la p53 in modelli animali della malattia di Huntington, si puo' controllare il decorso del morbo. Fonte: Ansa (06/07/2005)

27 SCLEROSI LATERALE AMIOTROFICA La Sclerosi Laterale Amiotrofica (SLA), conosciuta anche come Morbo di Lou Gehrig, è una malattia neurodegenerativa progressiva che colpisce i motoneuroni, cioè le cellule nervose cerebrali e del midollo spinale che permettono i movimenti della muscolatura volontaria. Esistono due gruppi di motoneuroni: il primo (primo motoneurone o motoneurone centrale o corticale) si trova nella corteccia cerebrale e trasporta il segnale nervoso attraverso prolungamenti che dal cervello arrivano al midollo spinale. Il secondo (2 motoneurone o motoneurone periferico o spinale) è invece formato da cellule nervose che trasportano il segnale dal midollo spinale ai muscoli. La SLA è caratterizzata dal fatto che sia il primo che il secondo motoneurone vanno incontro a degenerazione e muoiono. La morte di queste cellule avviene gradualmente nel corso di mesi o anni. In tale arco di tempo i motoneuroni rimasti, almeno in parte, sostituiscono nelle proprie funzioni quelle distrutte. I primi segni della malattia compaiono quando la perdita progressiva dei motoneuroni supera la capacità di compenso dei motoneuroni superstiti fino ad arrivare ad una progressiva paralisi, ma con risparmio delle funzioni cognitive, sensoriali, sessuali e sfinteriali (vescicali ed intestinali). Generalmente si ammalano di SLA individui adulti di età superiore ai 20 anni, di entrambi i sessi, con maggiore frequenza dopo i 50 anni. In Italia si manifestano in media tre nuovi casi di SLA al giorno e si contano circa sei ammalati ogni abitanti.

28 SINTOMI INIZIALI DELLA MALATTIA I sintomi iniziali sono talmente impercettibili che spesso sono ignorati e variano da persona a persona; comune a tutti è la progressiva perdita di forza che può interessare tutti i movimenti volontari. Nella maggior parte dei casi l indebolimento riguarda prima i muscoli delle mani, dei piedi, delle braccia e/o delle gambe che porta generalmente a far cadere oggetti, ad inciampare frequentemente o a compromettere semplici attività del vivere quotidiano. Altre manifestazioni possono essere la difficoltà nel parlare, nel masticare, nel deglutire. Oltre alla debolezza, si possono avvertire rigidità (spasticità) e contrazioni muscolari involontarie (fascicolazioni), anche dolorose (crampi muscolari). Quando vengono coinvolti i muscoli respiratori, possono comparire affanno dopo sforzi lievi e difficoltà nel tossire.

29 FORME DI SLA Sporadica: la più comune forma di SLA, dal 90 al 95 % di tutti i casi Familiare: conta un ridotto numero di casi, dal 5 al 10 %. In alcune famiglie colpite da SLA familiare è stato accertata la mutazione di un gene che codifica per l enzima SOD 1 Guam: un' incidenza incredibilmente alta di casi, caratterizzata dalla associazione con sindrome demenziale e Parkinson, fu osservata negli anni 50 sull Isola di Guam.

30 IPOTESI SULLE CAUSE DELLA SLA Le cause della SLA sono ancora sconosciute, comunque è ormai accertato che la SLA non è dovuta ad una singola causa; si tratta invece di una malattia multifattoriale Eccesso di glutammato: nella malattia la ricaptazione del glutammato può essere anormale portando ad un accumulo di glutammato e ad un danno eccitotossico Predisposizione genetica Carenza di fattori di crescita: si tratta di sostanze, prodotte naturalmente dal nostro organismo, che aiutano la crescita dei nervi e che facilitano i contatti tra i motoneuroni e le cellule muscolari. Fattori immunologici ( anticorpi che incrementano il calcio all interno dei neuroni tramite attivazione dei VOCCs ) Fattori tossico-ambientali: esistono diversi elementi (alluminio, mercurio o piombo) o alcuni veleni e certi pesticidi agricoli che possono danneggiare le cellule nervose e i motoneuroni. Virus

31 TERAPIA DELLA SLA RILUZOLO: INIBISCE IL RILASCIO DEL GLUTAMMATO E BLOCCA I SOTTOTIPI RECETTORIALI NMDA E KAINATO E INIBISCE I CANALI DEL SODIO VOLTAGGIO DIPENDENTE BACLOFENE: AGONISTA GABA B TIZANIDINA: AGONISTA DEI RECETTORI α2 ADRENERGICI;RIDUCE LA SPASTICITA MUSCOLARE

32 MALATTIA DI ALZHEIMER LA MALATTIA DI ALZHEIMER E UNA PATOLOGIA NEURODEGENERATIVA PROGRESSIVA, CARATTERIZZATA A LIVELLO ISTOLOGICO DA DUE STRUTTURE CARATTERISTICHE, LE PLACCHE AMILOIDI E GLI AMMASSI NEUROFIBRILLARI PRODUCE UNA PERDITA DELLE FUNZIONI COGNITIVE: ALTERAZIONE DELLA MEMORIA A BREVE TERMINE, DELLA CAPACITA DI CALCOLO NON VI E COMPROMISSIONE MOTORIA

33 FISIOPATOLOGIA LA MALATTIA INIZIA NELLA CORTECCIA ENTORINALE, UN AREA DEL CERVELLO VICINO ALL IPPOCAMPO E STRETTAMENTE COLLEGATO AD ESSO. PROPRIO L IPPOCAMPO E IL BERSAGLIO SUCCESSIVO DELLA MALATTIA. IN QUESTA FASE SI MANIFESTA PERDITA DI MEMORIA ATROFIA DELLA CORTECCIA CEREBRALE E PERDITA DI NEURONI CORTICALI E SOTTOCORTICALI DOVUTA AD UN DEFICIT DI ACETILCOLINA

34 SEGNI CLINICI perdite di memoria accentuate sensazione di smarrimento anche negli ambienti familiari problemi a gestire le proprie finanze o a portare a termine le normali attività giornaliere maggiore difficoltà a prendere decisioni perdita di spontaneità e senso di iniziativa

35 FATTORI CHE AUMENTANO IL RISCHIO DI SVILUPPARE LA MA Trauma cranico Estrogeni Sindrome di Down Età

36 TRATTAMENTO FARMACOLOGICO FOSFATIDILCOLINA: PRECURSORE DELLA SINTESI DI ACETILCOLINA BETANECOLO: AGONISTA COLINERGICO INIBITORI DELL AChE: FISIOSTIGMINA, TACRINA, DONEZEPIL, RIVASTIGMINA E GALANTAMINA MEMANTINA: ANTAGONISTA DEL RECETTORE NMDA

37 Tutti i farmaci disponibili sono solamente in grado di rallentare il decorso e quindi di permettere al malato di conservare più a lungo (per mesi o qualche anno) le funzioni cognitive. Il futuro della cura della malattia di Alzheimer potrebbe essere nel vaccino,, si sta infatti sperimentando un vaccino che permetta al sistema immunitario di bloccare la formazione delle placche amiloidi, un punto chiave nella genesi della malattia. Anche se al momento ci si è imbattuti in reazioni immunitarie esagerate in seguito ai vaccini sperimentali, la ricerca continua, anche grazie alla creazione di una razza di topi geneticamente modificati che crescendo sviluppa problemi simili a quelli diagnosticati in un malato di Alzheimer.

38 MORBO DI PARKINSON NON ESISTE UNA SOLA VARIANTE DEL MP, E LA POSSIAMO RITROVARE IN: FORMA FAMILIARE FORMA SPORADICA SINDROME CLINICA CHE COMPRENDE TRE CARATTERISTICHE PRINCIPALI: TREMORE A RIPOSO RIGIDITA MUSCOLARE BRADICINESIA LA MORTE INTERVIENE IN SEGUITO A COMPLICAZIONI DELL IMMOBILITA

39 CORRELAZIONI CLINICO-ANATOMO-BIOCHIMICHE Segni motori Segni psichici Tremore Rigidità Bradicinesia Depressione Bradifrenia Demenza Globus pallidus Via mesocorticolimbica Via nigrostriatale e mesolimbica Nuclei del rafe Locus coeruleus Via mesocorticale Nuclei del rafe Via mesocorticale Locus Coeruleus Ippocampo Segni disautonomici Via diencefalospinale Ipotalamo

40 FISIOPATOLOGIA PERDITA DELL ATTIVITA DOPAMINERGICA A LIVELLO DEL CIRCUITO NIGROSTRIATALE DOVUTA A PROCESSI ECCITOTOSSICI CON CONSEGUENTE AUMENTO DELL ACh SINTOMI PARKINSONIANI SONO CORRELATI ALL ATTIVITA DI FARMACI ANTIPSICOTICI CLASSICI

41 Basal Ganglia Circuitry Inhibitory Facilitatory Sub- Thalamic nucleus (glu) Internal Globus Pallidus/Substantia Nigra reticulata (GABA)

42 TERAPIA FARMACOLOGICA AGONISTI RECETTORIALI DOPAMINERGICI BROMOCRIPTINA ( D1/ D / D2 D ) PERGOLIDE ( D1/ D / D2 D ) DIIDROERGOCRIPTINA ROPINIROLO ( D2/ D / D3 D ) INIBITORI DELLE MAO-B SELEGILINA

43 NEGLI USA SONO DISPONIBILI DUE INIBITORI DELLE COMT: TOLCAPONE ENTACAPONE ANTAGONISTI RECETTORIALI MUSCARINICI TRIESIFENIDILE BENZTROPINA MESILATO DIFENIDRAMINA CLORIDRATO AGONISTA D1: D APOMORFINA ( Utilizzato nel test per la sensibilità alla dopamina; somministrazione nella fase OFF; utilizzata in pazienti con marcate fluttuazioni motorie ) ANTAGONISTA D2 D PERIFERICO: DOMPERIDONE

44 AMANTADINA: IL MECCANISMO D AZIONE NON E CHIARO. SI PENSA CHE INTERVENGA NEL RILASCIO E RICAPTAZIONE DELLA DOPAMINA PROPRIETA ANTICOLINERGICHE AMANTADINA E MEMANTINA HANNO ATTIVITA SUI RECETTORI NMDA DEL GLUTAMMATO LEVODOPA/CARBIDOPA: FARMACO DI ULTIMA SCELTA PER I GRAVI EFFETTI COLLATERALI; UN TRATTAMENTO CRONICO PRODUCE DISCINESIE TARDIVE (MOVIMENTI INVOLONTARI, CH) E SINTOMI POSITIVI DELLA SCHIZOFRENIA

45 Recentemente si sta affermando la terapia chirurgica che usa l'impianto di elettrodi stimolanti in determinati nuclei del sistema extrapiramidale. La terapia chirurgica comporta un rischio di infezioni ed emorragie intracerebrali. Perciò questa terapia è riservata a centri specializzati e a pazienti con sintomi gravi in cui è stata dimostrata l'inefficacia dei farmaci oppure un certo tipo di intolleranza alla levodopa (fluttuazioni spiccate dell'efficacia, forti movimenti involontari), che si può instaurare dopo una terapia prolungata con essa. Le terapie chirurgiche con impianto di cellule embrionali non hanno dato risultati soddisfacenti e oggi sono da considerarsi sperimentali.

46 L ISTRADEFILLINA è la rappresentante di una nuova classe di farmaci, gli antagonisti selettivi A2A dei recettori dell adenosina. Studi condotti su pochi pazienti hanno dato risultati promettenti nel migliorare i sintomi, soprattutto in persone con stadi avanzati della malattia che soffrono di discinesie indotte dalla levodopa. In futuro gli antagonisti A2A potrebbero essere impiegati in stadi più precoci in quanto in modelli sperimentali di Parkinson sembrano avere un effetto Neuroprotettivo. Funzionano incrementando l effetto della levodopa nei neuroni dello striato e potrebbero in futuro consentire di abbassare il dosaggio della stessa levodopa.

47 Il futuro della ricerca sta nella individuazione di farmaci sempre meglio tollerati e nella precisa definizione del ruolo degli agonisti dopaminergici nella terapia iniziale, nella scoperta dei meccanismi molecolari che provocano la neurodegenerazione con la successiva speranza di bloccarli e di arrestare in questo modo la progressione dei sintomi, e infine nella elaborazione di protocolli chirurgici sempre più sofisticati.

48 PROSPECTIVE PER PREVENIRE L ECCITOTOSSICITA, IN ALCUNI STUDI CLINICI, SONO STATI USATI BLOCCANTI DEL CANALE NMDA NEL TRATTAMENTO DELLE MALATTIE NEURODEGENERATIVE. NEL FUTURO SARA POSSIBILE SVILUPPARE ANTAGONISTI DEI RECETTORI NMDA CHE SARANNO BEN TOLLERATI. UNA NUOVA PROSPETTIVA E DATA DA AGONISTI E ANTAGONISTI DEI RECETTORI METABOTROPICI DEL GLUTAMMATO CHE RAPPRESENTANO UNA CLASSE DI COMPOSTI CON UNA POTENZIALE EFFICACIA TERAPEUTICA RIDUCENDO GLI EFFETTI INDESIDERATI

49 SEMINARIO CONDOTTO DA: NINO MICELI ALICE SAMANTHA TONDO CON LA COLLABORAZIONE DI DIANA ARRIGO