Interazioni tra farmaci. Mauro Miselli

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1 Interazioni tra farmaci Mauro Miselli

2 Interazioni tra farmaci

3 Interazione Esito Potenziamento risposta Antagonismo risposta Effetti inattesi

4 Interazioni tra farmaci Marcata distanza tra evoluzione conoscenze teoriche e traduzione in regole pratiche Reale conoscenza fenomeno e previsione conseguenze (= esiti per il paziente) largamente incompiute

5 I limiti delle conoscenze Una interazione può sfuggire perché altera alcuni parametri farmacocinetici senza causare segni e/o sintomi viene scambiata per problemi di resistenza e/o ipersensibilità viene attribuita ad una malattia di cui il paziente è affetto

6 Difficoltà di rilevazione Effetto di un farmaco non sempre controllabile Come misurare azioni di tipo qualitativo (es. analgesici, antinfiammatori, ansiolitici, antidepressivi)? Interazioni di ipoglicemizzanti, anticoagulanti, antipertensivi, identificabili sul piano clinico (azioni monitorabili)

7 Inattendibilità dati sperimentali Estrapolazione all uomo di risultati ottenuti sull animale (differenze quali-quantitative quantitative enzimi metabolizzanti) IMPOSSIBILE Predittività in vivo (paziente) dati in vitro su microsomi,, epatociti LIMITATA Studi in volontari sani (non( trasferibili a condizioni d uso d abituali) INCAPACI di determinare rilevanza clinica interazione Farmaci nuovi = incognite > parte interazioni identificata da osservazioni casuali NO ricerche programmate

8 Assenza riferimenti univoci

9 Assenza punti di riferimento univoci Elenco validato-condiviso interazioni clinicamente rilevanti NON ESISTE Elenchi, data-base, testi NUMEROSI Schede tecniche farmaci (RCP) DIFENSIVA Sovrastima del rischio

10 1 interazione ogni 2 prescrizioni Biorkman I et al. Drug drug interactions in the elderly. Ann Pharmacother 2002; 36:

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12 Il problema esiste (?) Continui richiami di allerta Attenti al lupo Non mi è mai capitato di vedere la conseguenza di una interazione in un mio paziente Tanto rumore per nulla Argomento per esperti

13 Interazioni Area critica che merita attenzione Diversi studi epidemiologici ne documentano l importanza l e l impatto in termini di salute e di costi sanitari

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15 Studio caso-controllo controllo Pz 66 anni, Ontario, trattati con gliburide, ACE-I I o digitale, durata 7 anni Ricovero per evento avverso specifico secondario a interazione tra farmaci Rischio ospedalizzazione per ipoglicemia x 6 sulfanilurea+cotrimossazolo tossicità digitale x12 digossina+claritromicina iperkaliemia x 20 ACE-I+diuretico K sparing

16 Segnalazioni di casi gravi 76 -year-old male with chronic atrial fibrillation and aortic stenosis Initial prescription medications: Bisoprolol Digoxin Warfarin Doxicycline Fucidic acid Prednisolone Esomeprazole Pravastatin Fluconazole Kahri J et al. Rhabdomyolysis in a patient receiving atorvastatin and fluconazole. Eur J Clin Pharmacol 2005;60 60:905 7.

17 DV1 Rabdomiolisi Pravastatin dosage increased from 40mg to 80mg/day Pravastatin changed to Atorvastatin 40mg After 7 days Extreme fatigue After 3 weeks Hospitalized for dyspnea Creatinine 1.36 CK 910 I.U. Dx: : Renal Failure and DEATH Kahri J et al. Eur J Clin Pharmacol 2005;60:905 7

18 Diapositiva 17 DV1 Dennis Vargo; 04/12/2009

19 Una bussola per orientarsi Pazienti ad alto rischio - Anziani, fragili, pluritrattati - Insufficienza renale, epatica Farmaci ad alto rischio - Indice terapeutico ristretto - Induttori e inibitori enzimatici

20 Farmaci con IT ristretto Anticonvulsivanti carbamazepina, fenitoina Immunosoppressori ciclosporina, tacrolimus Warfarin (INR) Digitale Litio (litiemia) Teofillina

21 Metabolizzazione Potenziale fattore determinante insorgenza interazioni clinicamente significative Enzimi sistema epatico P450 (CYP450) Induttori accelerano biotrasformazione farmaco substrato livelli ematici Inibitori rallentano biotrasformazione farmaco substrato livelli ematici

22 Teofillina Teofillina Cimetidina Cimetidina Ciprofloxacina Ciprofloxacina Fluvoxamina Fluvoxamina CYP1A2 CYP1A2 Desipramina Desipramina Imipramina Imipramina Fluoxetina Fluoxetina Paroxetina Paroxetina CYP2D6 CYP2D6 Rifampicina Rifampicina Atorvastatina Atorvastatina Simvastatina Simvastatina Ciclosporina Ciclosporina CO CO Warfarin Warfarin Sulfaniluree Sulfaniluree Fluconazolo Fluconazolo Itraconazolo Itraconazolo Ketoconazolo Ketoconazolo Macrolidi Macrolidi Cotrimossazolo Cotrimossazolo Pompelmo Pompelmo CYP3A4 CYP3A4 Carbamazepina Carbamazepina Fenobarbitale Fenobarbitale Fenitoina Fenitoina Rifampicina Rifampicina Iperico Iperico Substrati Substrati Inibitori Inibitori Induttori Induttori

23 Interazioni farmacodinamiche Avvengono tra farmaci con effetti farmacologici o EI simili o in antagonismo (competizione a livello recettoriale) Prevedibili Interazioni osservate con un farmaco si verificano (probabilmente) con altri farmaci della stessa classe

24 Prolungamento QT QT tachicardia ventricolare (torsione punta) fibrillazione ventricolare morte improvvisa Fattori di rischio: : età avanzata, squilibri idroelettrolitici (es. ipopotassiemia), sindrome congenita QT lungo Astemizolo, terfenadina, cisapride ritirati Macrolidi, cotrimossazolo,, moxifloxacina (levofloxacina), TCI, antipsicotici: : effetti pro- aritmici meno chiaramente dimostrati Sconsigliabile loro associazione ( ( amiodarone) soprattutto negli anziani

25 Sindrome serotoninergica Sovrastimolazione recettori serotonina SNC per effetto additivo Sintomi: alterazioni stato mentale (agitazione), disfunzioni SN autonomo (sudorazione, febbre), alterazioni neuromuscolari (tremori, mioclono) Sospensione farmaci= risoluzione entro 24 h Antidepressivi (SSRI,TCI, SNRI, MAO-I), triptani,, tramadolo, litio

26 Emorragie GI SSRI possono inibire captazione, accumulo serotonina nelle piastrine rilascio serotonina aggregazione piastrinica sanguinamento GI superiore Numerosi case-reports e alcuni (non tutti) studi osservazionali confermano rischio Rischio emorragico crescente: SSRI+ASA o FANS in pz anziani (>70 anni)

27 Iperkaliemia ACE-I I + diuretico K sparing Rischio inesistente per trattamento IA Non disponibili diuretici K sparing [triamterene ritirato, amiloride solo associato a tiazidico (Moduretic)] ACE-I+ spironolattone nello SC (monitoraggio kaliemia,, funzionalità renale GFR)

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30 Marzo 2010

31 Dicembre 2009

32 Aprile 2010

33 Ottobre 2010