Funzioni renali. Omeostatiche

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1 I Reni nell Uomo L importanza della funzione renale è evidenziata dalla notevole entità del flusso ematico renale (circa 1.25 litri/min), il 25% della gittata cardiaca a riposo consumo metabolico di O2 (circa 20 ml/min), l 8% del consumo corporeo complessivo a riposo. Ciò sorprende anche considerando l esigua massa del tessuto renale (circa 300 g).

2 Funzioni renali Omeostatiche Regolazione dell osmolarità del liquido extracellulare (attraverso variazioni nel volume del solvente, l acqua). Regolazione del volume del liquido extracellulare (attraverso variazioni nella quantità totale dei soluti, principalmente il Na + ). Regolazione della composizione ionica del liquido extracellulare (gli ioni regolati includono Na +, K +, Cl -, Ca 2+, Mg 2+, SO4 2-, HPO4 2- ). Regolazione dell acidità del liquido extracellulare, cioè della concentrazione di H + (può essere ricondotta anch essa al punto precedente). Per ogni sostanza, in media nel tempo, l escrezione urinaria ne bilancia a zero gli ingressi e le uscite dal corpo (quantità totale costante), mantenendone la concentrazione a valori fisiologici.

3 Funzioni renali Omeostatiche Regolazione dell osmolarità del liquido extracellulare (attraverso variazioni nel volume del solvente, l acqua). Regolazione del volume del liquido extracellulare (attraverso variazioni nella quantità totale dei soluti, principalmente il Na + ). Regolazione della composizione ionica del liquido extracellulare (gli ioni regolati includono Na +, K +, Cl -, Ca 2+, Mg 2+, SO4 2-, HPO4 2- ). Regolazione dell acidità del liquido extracellulare, cioè della concentrazione di H + (può essere ricondotta anch essa al punto precedente). Per ogni sostanza, in media nel tempo, l escrezione urinaria ne bilancia a zero gli ingressi e le uscite dal corpo (quantità totale costante), mantenendone la concentrazione a valori fisiologici. Depurative Escrezione dei prodotti di scarto del metabolismo, come urea (dalle proteine), acido urico (dagli acidi nucleici), creatinina (dalla fosfocreatina muscolare), derivati dell emoglobina (danno il colore alle urine), metaboliti degli ormoni, ecc. Escrezione delle sostanze estranee come tossine vegetali ed animali, farmaci, additivi alimentari, ecc.

4 Funzioni renali Omeostatiche Regolazione dell osmolarità del liquido extracellulare (attraverso variazioni nel volume del solvente, l acqua). Regolazione del volume del liquido extracellulare (attraverso variazioni nella quantità totale dei soluti, principalmente il Na + ). Regolazione della composizione ionica del liquido extracellulare (gli ioni regolati includono Na +, K +, Cl -, Ca 2+, Mg 2+, SO4 2-, HPO4 2- ). Regolazione dell acidità del liquido extracellulare, cioè della concentrazione di H + (può essere ricondotta anch essa al punto precedente). Per ogni sostanza, in media nel tempo, l escrezione urinaria ne bilancia a zero gli ingressi e le uscite dal corpo (quantità totale costante), mantenendone la concentrazione a valori fisiologici. Depurative Escrezione dei prodotti di scarto del metabolismo, come urea (dalle proteine), acido urico (dagli acidi nucleici), creatinina (dalla fosfocreatina muscolare), derivati dell emoglobina (danno il colore alle urine), metaboliti degli ormoni, ecc. Escrezione delle sostanze estranee come tossine vegetali ed animali, farmaci, additivi alimentari, ecc. Endocrine Secrezione dell ormone Renina, componente di un circuito di regolazione della pressione circolatoria e del volume del liquido extracellulare. Secrezione dell ormone Eritropoietina (EPO), componente di un circuito di regolazione dell ematocrito. Secrezione dell ormone 1,25-diidroxivitamina D3, componente di un circuito di regolazione della concentrazione del Ca 2+ extracellulare.

5 Anatomia renale Due nefroni: corticale e juxtamedullare Zona Corticale Lobulo Lobo Zona Midollare Piramide Pelvi Papilla Colonna Uretere Calice il Nefrone è l unità funzionale del rene circa 1 milione lavorano in parallelo disposti radialmente dalla corticale alla midollare producono urina che defluisce dai dotti papillari nei calici, e da qui nella pelvi renale, l uretere ed infine la vescica urinaria Capsula

6 Morfologia del nefrone (semplificata) Componente Tubulare: Capsula di Bowman Tubulo Prossimale Ansa di Henle Tubulo Distale Dotto Collettore Filtrazione Riassorbimento e Secrezione Componente Vascolare: Arteriola Afferente Capillari Glomerulari Arteriola Efferente Capillari Peritubulari Vasa recta Filtrazione Riassorbimento e Secrezione

7 Relazione fra nefroni e stratificazione lobare Ai due estremi della distribuzione abbiamo (vedi figura): Nefroni juxta-midollari (corpuscolo nei pressi della giunzione cortico-midollare, ansa di Henle scende in profondità fino alla papilla) Nefroni corticali superficiali (corpuscolo entro 1 mm dalla capsula renale, ansa di Henle non penetra la midollare interna). In mezzo si situano, con caratteristiche intermedie, i Nefroni medio-corticali. La corticale contiene i corpuscoli renali mentre la midollare ne è priva La midollare interna non contiene tratti ascendenti spessi dell ansa di Henle ma solo tratti sottili 1. Corpuscolo renale (Capsula di Bowman + Glomerulo) Tubulo Prossimale 2. Tubulo contorto prossimale 3. Tratto retto prossimale Ansa di Henle 4. Tratto discendente sottile 5. Tratto ascendente sottile 6. Tratto ascendente spesso 7. Macula densa Tubulo Distale 8. Tubulo contorto distale Dotto Collettore 9. e 10. Tratto corticale 11. Tratto midollare esterno 12. Tratto midollare interno e dotto papillare

8 Vascolarizzazione ai nefroni Arteria renale Arterie interlobari Arterie arcuate Arterie interlobulari Arteriole afferenti Capillari Glomerulari Arteriole Efferenti Capillari Peritubulari e Vasa recta Vene interlobulari Vene arcuate Vene interlobari Vena renale Nota. Pressioni idrostatiche elevate nei capillari glomerulari favoriscono la filtrazione verso lo spazio di Bowman, mentre quelle più basse nei capillari peritubulari e vasa recta (che sono a valle del doppio sistema arteriolare) favoriscono il riassorbimento dall interstizio.

9 Le tre operazioni svolte dal rene Filtrazione Glomerulare, Secrezione Tubulare, Riassorbimento Tubulare Per ogni soluto (ma ciò vale anche per l acqua) l escrezione urinaria è pari alla somma di questi processi.

10 Filtrazione, riassorbimento e secrezione Definizione. La frazione di estrazione (FE) renale di una sostanza è il rapporto fra il flusso di questa sostanza che è escreto nelle urine ed il flusso che giunge ai reni per via ematica. Esempi di tre sostanze X, Y, Z dal basso peso molecolare, che quindi filtrano al glomerulo: Sostanza X: Filtra e viene poi riassorbita in misura incompleta (es. acqua, ioni inorganici, urea). FE <<1. Sostanza Y: Filtra e viene poi completamente riassorbita (es. glucosio, amminoacidi, polipeptidi). FE=0. Sostanza Z: Filtra e viene secreta più o meno completamente (piccole molecole organiche di origine esogena o cataboliti, tossine, farmaci). FE da 0,2 a 1. Non filtrano e non sono secrete la componente cellulare del sangue le proteine plasmatiche medio-grandi e le molecole a loro legate (es. ormoni idrofobici e parte degli ioni calcio) In condizioni fisiologiche quindi queste non compaiono nelle urine (FE=0).

11 il Corpuscolo renale (sezione) Vascolarizzazione Arteriola afferente (ArtAff) Capillari glomerulari: disposti in parallelo Arteriola efferente (ArtEff) Barriera di filtrazione Endotelio capillare (En): fenestrato Membrana basale glomerulare (MBg): porosa Podociti (Po): epitelio interdigitato Mesangio glomerulare (M): cellule di supporto con funzione fagocitica e contrattile Apparato Juxtaglomerulare Cellule granulari (CellGr): producono renina Cellule mesangiali extraglomerulari (Meg) Cellule della macula densa (MD): epitelio specializzato nella misura del flusso luminale Afferenze nervose Dal simpatico: fibre noradrenergiche, innervano le arteriole e l apparato juxtaglomerulare (FibNor)

12 la Barriera di filtrazione: struttura Le sostanze per filtrare devono passare attraverso: 1. Endotelio capillare fenestrato 2. Membrana basale porosa 3. Epitelio specializzato, i podociti, i cui pedicelli sono interdigitati e diaframmati Tutte e tre partecipano alla selettività molecolare della barriera. I podociti garantiscono inoltre l integrità meccanica della barriera che è sottoposta ad una notevole pressione transparietale.

13 la Barriera di filtrazione: struttura Le sostanze per filtrare devono passare attraverso: 1. Endotelio capillare fenestrato 2. Membrana basale porosa 3. Epitelio specializzato, i podociti, i cui pedicelli sono interdigitati e diaframmati Tutte e tre partecipano alla selettività molecolare della barriera. I podociti garantiscono inoltre l integrità meccanica della barriera che è sottoposta ad una notevole pressione transparietale.

14 la Barriera di filtrazione: selettività dimensionale L acqua filtra per circa il 20% circa del Flusso Plasmatico Renale (FPR). Tutte le molecole solute più piccole di 20 Å filtrano liberamente, cioè come l acqua. Tutte le molecole solute più grandi di Å non filtrano.

15 la Barriera di filtrazione: selettività elettrica Esperimenti con polisaccaridi esogeni di diversa dimensione e carica (i destrani), hanno evidenziato che la carica elettrica netta delle molecole grandi influisce notevolmente sulla loro filtrabilità: le cariche negative sono frenate, mentre quelle positive attratte. Questo dipende da cariche negative fisse espresse sulla barriera di filtrazione che frenano il passaggio delle proteine plasmatiche, che a ph fisiologico (7.4) hanno appunto carica negativa. Patologie in cui queste cariche fisse sono compromesse si associano alla comparsa della proteinuria.

16 Fattori che determinano la filtrazione glomerulare Favorevoli P CG Pressione idrostatica nei capillari glomerulari Contrarie P SB Pressione idrostatica nello spazio di Bowman π CG Pressione osmotica (oncotica o colloidale) dovuta alla concentrazione crescente delle sostanze non filtrate, nei capillari glomerulari Pressione netta di filtrazione PNF = P CG P SB π CG (la PNF media lungo i capillari è di circa 17 mmhg)

17 Fattori che determinano la filtrazione glomerulare Il flusso di liquido filtrato da tutti i glomeruli di entrambe i reni, detta Velocità di Filtrazione Glomerulare (VFG), è proporzionale alla pressione netta di filtrazione: VFG = k f PNF = k f (P CG P SB π CG ) dove k f è il coefficiente di filtrazione, che misura la conduttanza idraulica complessiva delle barriere di filtrazione di tutti i nefroni. La VFG è di circa 125 ml/min (180 litri/giorno) e rappresenta in media il 20% del flusso plasmatico renale (FPR). Il rapporto fra VFG ed FPR è detta frazione di filtrazione. Il valore elevato della VFG è dovuto a: elevata pressione idrostatica nei capillari glomerulari (più alta di quella tipica dei capillari di altri tessuti) elevata permeabilità idraulica della barriera di filtrazione glomerulare (enormemente maggiore di quella tipica dei capillari di altri tessuti) elevata superficie di filtrazione La VFG è influenzata sia in condizioni fisiologiche che patologiche da variazioni di ciascuna delle variabili presenti nell equazione di sopra.

18 La Clearance Renale Vogliamo individuare un parametro numerico che indichi l efficienza escretiva dei reni nei confronti di una generica sostanza X presente nel plasma. Potremmo utilizzare la quantità di X escreta nelle urine per unità di tempo Questa però non tiene conto della concentrazione di X nel plasma, quindi utilizziamo: Quantità di X escreta per unità di tempo = [X] urine Flusso Urinario [X] plasma [X] plasma Questo parametro, detto Clearance della sostanza X, è di facile misurazione e si interpreta intuitivamente come: il volume di plasma completamente liberato da X per unità di tempo Questo volume liberato è da vedersi solo come una astrazione utile alla comprensione del significato di clearance: è un volume virtuale. Esso è in realta mescolato con il volume di plasma non liberato da X, quindi la concentrazione plasmatica di X diminuisce nel passaggio attraverso i reni. Esso diventa un volume reale solo per le sostanze filtrate e completamente secrete (vedi es. del PAI più avanti). La clearance di alcune sostanze ci permette di stimare sia la VFG che il FPR: Loro variazioni significative possono essere sintomo di malattie renali.

19 La clearance dell INULINA stima la VFG in laboratorio Polisaccaride esogeno Viene infuso endovena mantenendo costante la sua concentrazione plasmatica E liberamente filtrabile Non è riassorbita, ne secreta Clearance Inulina = = Q escr per unità di t. = Q filtr per unità di t. = [IN] plasma VFG = VFG [IN] plasma [IN] plasma [IN] plasma Il suo valore fisiologico è di 125 ml/min (180 L/giorno)

20 La clearance della CREATININA stima la VFG in clinica Nella pratica clinica si utilizza la clearance della creatinina Benchè meno accurata è più pratica dell inulina: è una molecola endogena presente nel plasma e mantiene una concentrazione plasmatica abbastanza costante E liberamente filtrabile E debolmente secreta nel tubulo prossimale Sovrastima quindi la VFG del 10 20% (l errore introdotto dalla secrezione tubulare può essere grande se la VFG è molto bassa) Metodo più preciso: Si misura il flusso urinario durante le 24h e le concentrazioni plasmatica ed urinaria di creatinina Metodo più rapido: Si misura solo la concentrazione plasmatica di creatinina In ogni dato paziente la sua produzione è costante (dipende dalla massa muscolare complessiva). Quindi la sua concentrazione plasmatica è inversamente proporziale alla VFG. Utile a individuare la comparsa (valore significativamente sopra la norma) o seguire il decorso di una patologia renale in un singolo paziente (variazioni nel tempo)

21 La clearance dell ACIDO PARA-AMMINOIPPURICO (PAI) stima il FPR Piccolo anione organico esogeno Viene infuso endovena mantenendo costante la sua concentrazione plasmatica E liberamente filtrabile A basse concentrazioni è completamente secreto nel tubulo prossimale Clearance PAI = = Q escr per unità di t. = Q ai reni per unità di t. = [PAI] plasma FPR = FPR [PAI] plasma [PAI] plasma [PAI] plasma Il suo valore fisiologico è di 625 ml/min

22 Nel rene isolato VFG ed FPR sono soggette a rapida autoregolazione Nel rene isolato (denervato e perfuso) si osserva una relativa costanza di FPR e VFG in un ampio ambito di pressione arteriosa media (P A fra 80 e 180mmHg). Ci aspettavamo invece che variazioni di P A si ripercuotessero sulla P CG e quindi sulla PNF con effetti amplificati sulla filtrazione (la PNF è piccola rispetto alla P CG ). Deve esistere un sistema di autoregolazione intrarenale che agisce sulle resistenze arteriolari afferenti per mantenere costante la P CG. In vivo si ritiene che l autoregolazione agisca nel breve periodo. Vedremo che in seguito a variazioni di lungo periodo della pressione arteriosa (dovute ad esempio a variazione del volume del LEC) i reni rispondono agendo anche sulla VFG.

23 L autoregolazione deve agire a livello dell arteriola afferente In assenza di autoregolazione un aumento della pressione arteriosa porterebbe ad un aumento di FPR e P CG. Quindi l autoregolazione deve agire in modo da far diminuire entrambe i parametri. Vasocostrizione dell arteriola afferente.

24 Il ruolo della vasocostrizione arteriolare Un calo del volume del LEC porta a vasocostrizione di entrambe le arteriole afferenti ed efferenti tramite: rilascio di noradrenalina dalle terminazioni nervose del simpatico (legame a recettori alfa-adrenergici) azione vasocostrittrice dell angiotensina II >>> Mentre il flusso ematico renale (ed il FPR) diminuisce molto, la PCG varia poco >>> La pressione oncotica nei capillari glomerulari πcg aumenta più velocemente che di norma >>> La pressione netta di filtrazione PNF lungo i capillari glomerulari diminuisce più rapidamente che di norma Quindi: 1. Diminuisce un pò la VFG. 2. Aumenta la pressione oncotica e diminuisce la pressione idrostatica a valle del glomerulo (capillari peritubulari e vasa recta) >>> Aumenta la pressione netta di riassorbimento PNR nei tubuli a valle della capsula di Bowman (vedi slide molto precedente).

25 Meccanismi di autoregolazione: miogenico Comune ad arterie ed arteriole sistemiche, un aumento di pressione interna induce: >>> Distensione meccanica del vaso e dei miociti che lo avvolgono >>> Attivazione di canali ionici sensibili allo stiramento >>> Depolarizzazione del miocita ed ingresso di ioni calcio >>> Attivazione dei meccanismi contrattili

26 Meccanismi di autoregolazione: feedback tubulo-glomerulare Si basa sulla misura del flusso tubulare alla macula densa. Un aumento della pressione arteriosa porta a: >>> Aumento della P CG >>> Aumento della VFG e del carico filtrato di Na + e Cl - >>> Aumento della concentrazione di Na + e Cl - alla macula densa (il tratto ascendente spesso dell ansa di Henle riassorbe Na +, Cl - e K + ma non acqua) >>> Trasporto e accumulo di questi ioni nelle cellule della macula densa, con rigonfiamento osmotico >>>Depolarizzazione e rilascio di trasmettitori paracrini ATP e adenosina >>>Diffusione e legame a recettori purinergici espressi da cellule granulari e del mesangio glomerulare >>> Aumento del tono contrattile dell arteriola afferente (diminuisce la P CG ) e del mesangio (riduzione del coefficiente di filtrazione kf)

27 Meccanismi di autoregolazione: feedback tubulo-glomerulare Si basa sulla misura del flusso tubulare alla macula densa. Un aumento della pressione arteriosa porta a: >>> Aumento della P CG >>> Aumento della VFG e del carico filtrato di Na + e Cl - >>> Aumento della concentrazione di Na + e Cl - alla macula densa (il tratto ascendente spesso dell ansa di Henle riassorbe Na +, Cl - e K + ma non acqua) >>> Trasporto e accumulo di questi ioni nelle cellule della macula densa, con rigonfiamento osmotico (figura) >>>Depolarizzazione e rilascio di trasmettitori paracrini ATP e adenosina >>>Diffusione e legame a recettori purinergici espressi da cellule granulari e del mesangio glomerulare >>> Aumento del tono contrattile dell arteriola afferente (diminuisce la P CG ) e del mesangio (riduzione del coefficiente di filtrazione kf)

28 Importanza ed entità del riassorbimento tubulare Esempio dell acqua e alcune sostanze liberamente filtrabili, per un individuo medio in condizioni di dieta normale. Sostanza Carico filtrato/gg Quantità escreta tipica/gg % Riassorbita Acqua 180 litri 1.8 litri 99.0 Na grammi 3.2 grammi 99.5 Glucosio 180 grammi 0 grammi 100 Urea 56 grammi 28 grammi 50 Il carico filtrato di queste sostanze è molto maggiore del contenuto corporeo!