Unidirezionalità del trasporto di una sostanza è assicurata dalla polarizzazione morfologica e funzionale delle cellule epiteliali

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1 Unidirezionalità del trasporto di una sostanza è assicurata dalla polarizzazione morfologica e funzionale delle cellule epiteliali Lume tubulare (lato apicale, microvilli) Lume interstiziale/capillare (lato basolaterale) Via transcellulare o transepiteliale Via paracellulare Trasporti attivi primari e secondari (es glucosio assorbimento assieme al Na, accoppiamento indiretto al gradiente ionico del Na forma di enegia) - Na+/K+ ATPasi presente in tutte le cellule dell epitelio tubulare - H+ ATPasi - H+/K+ ATPasi - Ca2+ ATPasi - endocitosi 1

2 Concetto di riassorbimento gradiente-limitato valido per ioni inorganici Concetto di riassorbimento Tm-limitato valido per sostanza organiche Sostanze-soglia (glucosio e aa): si ritrovano nelle urine solo quando l loro concentrazione plasmatica ha superato un determinato valore definito soglia di escrezione. Sono quelle che nei tubuli vengono riassorbite con meccanismo Tmlimitato Sostanza non-soglia (Na+, Cl-, H2O, urea): si trovano nelle urine indipendentemente dalla loro concentrazione plasmatica NB! L ultrafiltrato ha la stessa composizione e concentrazione di soluti presenti nei liquidi extracellulari e salvo molecole di grandi dimensioni anche nel plasma Nei tubuli si riduce il volume dell ultrafiltrato e si regola la composizione delle urine Filtrati 180 l/d eliminati con urine meno dell 1% Nei tubuli vengono riassorbiti sia H2O che soluti La permeabilità a queste sostanze è differente nei differenti segmenti del nefrone Il riassorbimento è basato su sistemi di trasporto sia attivi che passivi 2

3 Domanda? Perché spendere energia per far filtrare 180l/d se poi ne riassorbiamo 99%? Perché non filtrare ed eliminare solo quell 1%? Risposta: Molte sostanze estranee sono filtrate nel tubulo e non riassorbite nel sangue.l elevata filtrazione permette l eliminazione di queste sostanze. Ogni sostanza necessiterebbe di un sistema specifico di trasporto Semplificata la regolazione dell H2O e dei soluti, se necessari per mantenimento dell omeostasi vengono riassorbiti altrimenti eliminati 1 Tubulo prossimale 3

4 A) Trasporto attivo del sodio In ogni rene nel tubulo contorto prossimale vengono riassorbiti quotidianamente 1 kg di sale (NaCl) e 180 l di H2O Carico filtrato = Concentrazione plasmatica x Velocità di filtrazione glomerulare Il 67% di carico filtrato di Na+, Cl e acqua è riassorbito nel tubulo prossimale cotrasporto Na+ H+ La capacità della pompa Na/K è molto più alta del flusso netto di Na. Cosa limita il trasporto di Na? Il feedback soprattutto per via paracellulare. Questo dipende da: 1) Permeabilità delle giunzioni strette e 2) forze fisiche interstiziali E un riassorb gradiente-mediato. L alto tasso di riassorbimento di Na+ nella prima parte del tub. pross. è favorito dalla alta disponibilità di soluti più grande è la [Na] tubulare, maggiore è la velocità riassorbimento. Inoltre, più lento è il flusso tubulare maggiore sarà il riassorbimento di Na dal tubulo prossimale. NHE3 exchanger (sodium/proton exchanger), antiporto trigger B) Riassorbimento di H2O (circa il 67% di quella filtrata) Riassorbimento idrico obbligatorio o isosmotico: la quantità di H 2 O riassorbita non è regolabile indipendentemente dal riassorbimento del Na Riassorbimento passivo per via para- e transcellulare. Il gradiente osmotico è definito dalla diversa concentrazione di soluti nel lume tubulare e nell interstizio 4

5 Oocita Oocita +AQP1 5

6 C) Trasporto del bicarbonato Risultato netto = riassorbimento di HCO3 - H+ + HCO3- H2CO3 H2O + CO2 Ruolo dell anidrasi carbonica D) Trasporto del Cl- (segue il riassorbimento del Na+) 1 metà del tubulo prossimale, riassorbimento passivo di Cl- mediato da due meccanismi: i) piccolo gradiente di concentrazione creato dal trasporto di Na e assorbimento H2O ii) pot elettrico transtubulare con lume negativo (-2 mv) Riassorbimento Na+ Potenziale lume negativo [Na+] Riassorbimento H2O [Cl-] nel lume Riassorbimento passivo Cl- 6

7 E) Riassorbimento del glucosio In cotrasporto con il Na+, trasportatori SGLUT SGLT2 90% riassorbimento gluc da parte dei reni La florizina (DAPAGLIFOZIN, 2015) blocca il riassorbimento di glucosio, agisce per inibizione competitiva nel legame con la molecola trasportatrice (Diabete florizinico glucosuria) Il fenomeno dello splay Soglia renale del glucosio = è la concentrazione di glucosio che determinerebbe la comparsa dello stesso nelle urine. In teoria è di 300 mg/100ml in realtà scende a circa 200 mg/100ml. Questa discrepanza è dovuto al fenomeno dello splay. I fattori che determinano lo splay sono: 1) Eterogeneità dei nefroni. La velocità di riassorbimento non è uguale per tutti i nefroni. La Tm varia e quindi alcuni nefroni possono raggiungere la saturazione prima di altri. Da notare che la Tm renale viene rggiunta quando tutti i nefroni hanno hanno raggiunto la loro Tm.Per questo motivo la soglia renale di glucosio è di 180 mg/100 ml anziché 300 mg/100ml. 7

8 > 1 kg F) Riassorbimento aminoacidi In cotrasporto con ioni Na ed escono dalla membrana basale per diffusione facilitata Le molecole trasportatrici trasportano preferenzialmente la forma isomerica ( levo) Le molecole trasportatrici sono comuni ad aa appartenenti allo stesso gruppo (neutro, basico, dicarbossilico cistinuria, cellule dei tubuli renali non possono secernere il trasportatore della cistina (ma anche di lys, arg e ornitina) questi aa in alta concentrazione nelle urine la cistina poco solubile forma calcoli cristallini (cistinici). Sindrome di Fanconi 8

9 G) Riassorbimento del K+ Il potassio è sia secreto(non nel TCP) che riassorbito Al termine del TCP circa il70% del K+ è riassorbito H) Riassorbimento del Ca2+ e Mg2+ Il riassorbimento è correlato con riassorbimento del Na+ Nel TCP è favorito dal lume positivo dopo riassorbimento di Cl-. Il riassorbimento dl Ca2+ è regolato dall ormone paratiroideo (aumenta il riass.) Il riassorbimento di Ca2+ e Mg2+ è inversamente proporzionale a quello dei fosfati 9

10 I) Riassorbimento dei fosfati (HPO4 e H2PO4) Alla fine del TCP già l 80% è riassorbito in cotrasporto con Na+ (Tm ha un valore molto basso) Il riassorbimento dei fosfati è regolato dall ormone paratiroideo (diminuisce il riass.) L) Riassorbimento dell urea L urea è un esempio di sostanza non soglia riassorbita. Solo il 40% di urea viene riassorbita Urea è riassorbita passivamente seguendo l H2O 10

11 Riassorbimento Na+ [Na+] Riassorbimento H2O [urea] nel lume Riassorbimento passivo urea Urea è il prodotto di una serie di reazioni del metabolismo proteico (nel fegato) ed è la via con la quale viene rimosso l ammonio 11

12 Secrezione Come già accennato è il processo inverso al riassorbimento. Gran parte si verifica nel TCP E un processo che può essere sia attivo che passivo Secrezione E di fondamentale importanza la secrezione di H + e K + Vengono secreti anche alcuni farmaci analgesici (morfina), antibiotici (penicillina) in associazione con probenecid (competitore per trasportatore) diuretici (furosemide) aspirina NA, adrenalina e dopamina Sali biliari Acido urico Ammonio Creatinina Acido Paraammninoippurico (PAI) Diodrasto secrezione attiva Tm limitata 12

13 Es PAI. Questa sostanza viene utilizzata per valutare il FER (flusso ematico renale) PAI PAI PAI 13

14 2 Ansa di Henle - TSD - Tratto sottile discendente (II tratto) - Riassorbimento di H20 (25% di quella filtrata) per via transcellulare attraverso AQP1 - No riassorbimento di Na+ - TAs è il tratto sottile ascendente (III tratto) anch esso impermeabile all H2O come il TAS Secrezione urea Piccolo riassorbimento passivo di NaCl - TAS o Tratto ascendente (IV tratto) o segmento diluente 1)IMPERMEABILE all H2O. La presenza di giunzioni occludenti rende poco impermeabile anche agli ioni e all urea ( via paracellulare) 2) Riassorbimento di Na+ e Cl- mediato da un simporto elettroneutro Na+/2Cl-/K+ che è inibito dai diuretici dell ansa (furosemide e bumetanide). Na+ segue passivamente il Cla) -K+ riciclato tramite un canale inibito dall ATP (KIR/ROMK) e regolato dal ph intra e dal Ca2+. Il ritorno K+ determina lume + (+8 mv) favorisce riass Ca2+ e Mg2+ b) cotrasporto Cl-/K+ Tubulo contorto distale (TCD) Parte prossimale del TCD (segmento diluente) E localizzato interamente nella corticale, parte del complesso juxtaglomerulare Riassorbimento attivo di Na+ (aldosterone dipendente) e passivo di Cl- Riassorbimento di Ca2+ e Mg2+ Impermeabile all H2O 14

15 Parte distale del TDS e DOTTO COLLETTORE CORTICALE Troviamo le cellule principali e le cellule intercalate - Impermeabile all urea - Permeabilità H2O regolata da ADH - Permeabilità Na regolata da aldosterone Cellule principali (importanti per natriemia e kaliemia) Riassorbono H2O e Na+ e secernono K+ ENaC = epithelial sodium channel, inibito dall amiloride (diuretico che risparmia potassio). Aldosterone induce espressione ENaC PNA inibisce espressione ENaC Sindrome Liddle (mutazione ENaC) riassorbimento Na+ Cellule intercalate di tipo A e B Secernono H+ o HCO3-, intervengono in corso di acidosi (tipo A) o di alcalosi (tipo B) L escrezione di H+ è controgradiente ed operata da una H+ ATPasi. Rispetto al TCP qui abbiamo una secrezione netta di H+ e una rigenerazione di HCO3-. Nel TCP NaHCO3- in scambio con H+ 15

16 DOTTO COLLETTORE porzione MIDOLLARE Permeabilità H2O (ADH dipendente) Permeabilità urea Secrezione di H+ controgradiente Il sistema RAAS start 16

17 Controllo ormonale del riassorbimento tubulare Angiotensina II è forse il più potente ormone per la ritenzione di Na+ 1) stimola secrezione aldosterone 2) costringe le arteriole efferenti Na e H2O riassorb 3) stimola direttamente la Na/K ATPasi 17